早發(fā)精神分裂癥的神經影像學研究進展

陳真竹 楊紅

[摘要] 近年來以早發(fā)精神分裂癥為研究樣本，探討精神分裂癥發(fā)病的病理機制是目前的研究熱點。神經影像學因其無創(chuàng)、直觀等優(yōu)點已成為早發(fā)精神分裂癥研究的重要技術。本文概述了早發(fā)精神分裂癥的結構性神經影像和功能性神經影像學的相關研究進展，通過多種腦影像學數據分析方法發(fā)現了早發(fā)精神分裂癥患者腦部某些區(qū)域的改變，探討與該疾病可能的關聯。

[關鍵詞] 早發(fā)精神分裂癥;青少年型精神分裂癥;兒童型精神分裂癥;神經影像學;結構影像;功能影像

[中圖分類號] R749.3? ? ? ? ? [文獻標識碼] A? ? ? ? ? [文章編號] 1673-7210（2020）02（c）-0033-04

[Abstract] In recent years， early-onset schizophrenia as a research sample， to explore the pathogenesis of schizophrenia is the current research focus. Neuroimaging has become an important technique in the study of early-onset schizophrenia due to its noninvasive and intuitive advantages. This paper summarizes the research progress of structural neuroimaging and functional neuroimaging of early-onset schizophrenia， and found the changes of some brain regions in patients with early-onset schizophrenia through various methods of brain imaging data analysis， to explore the possible association with the disease.

[Key words] Early-onset schizophrenia; Adolescent-onset schizophrenia; Childhood-onset schizophrenia; Neuroimaging; Structural image; Functional image

精神分裂癥是一組涉及感知覺、思維、情感和行為等多方面障礙以及精神活動不協調的重性精神病，至今病因未明，多表現為癥狀各異的綜合征。作為病因探討過程中的一種重要假說，神經發(fā)育假說推測精神分裂癥患者在大腦發(fā)育進程中可能出現神經元發(fā)育異常，從而導致腦功能紊亂[1]。早發(fā)精神分裂癥（early-onset schizophrenia，EOS）指發(fā)病年齡<18歲的精神分裂癥，該亞型發(fā)病罕見且嚴重，又可分為兒童型精神分裂癥（childhood-onset schizophrenia，COS，發(fā)病年齡<13歲）和青少年型精神分裂癥（adolescent-onset schizophrenia，AOS，發(fā)病年齡13～<18歲）。相比成年后發(fā)病的精神分裂癥，EOS受到環(huán)境因素的影響較小，與遺傳因素更相關。因此以EOS患者作為研究樣本，有助于從神經發(fā)育角度發(fā)現精神分裂癥發(fā)病的神經病理機制。

神經影像學可以對精神分裂癥患者從腦結構成像和腦功能成像兩個方面進行研究，腦結構成像主要有：X線計算機斷層成像（computed tomography，CT）和結構磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）;腦功能成像主要包括：功能磁共振成像（functional MRI，fMRI）與磁共振彌散張量成像（diffusion tensor imaging，DTI）[2]。

1 EOS結構影像學研究

對成人精神分裂癥患者的結構影像學研究發(fā)現其存在皮質萎縮、腦室擴大、腦溝增寬等腦結構異常表現[3]，且早發(fā)（<18歲）患者的腦結構異常較成人（≥18歲）患者更顯著[4]。

1.1 EOS的CT研究

CT是較早發(fā)展起來的影像技術，也是最早被運用于精神分裂癥患者腦部成像研究的影像方法。有學者對大量的EOS患者進行腦區(qū)CT掃描后發(fā)現，患者腦結構異常以腦體積和灰質體積（gray matter，GM）減小、腦室擴大、腦溝增寬、大枕大池、蛛網膜囊腫為主[4-5]，腦室改變主要有側腦室顳角和第三腦室擴大[6]。腦體積減少區(qū)域發(fā)現的主要有前額葉GM、海馬、小腦和正中矢狀丘腦，但胼胝體的正中矢狀面積是增加的，可能是對GM體積減小的一種代償[7]?？v向腦CT研究顯示，AOS患者全腦體積及GM體積呈逐漸減小趨勢，同時腦室容積和腦室與全腦的體積比呈逐漸增大趨勢[8]。程祖勝等[9]發(fā)現EOS患者的CT圖像上存在松果體病理性鈣化。松果體是人體“生物鐘”調控中心，具有調整晝夜節(jié)律，影響和干預人類睡眠與覺醒、情緒、智力等。因此推測松果體鈣化可能是導致EOS的原因之一。

1.2 EOS的結構磁共振研究

與CT影像技術比較，MRI具有無電離輻射、良好的軟組織分辨率、多平面顯影、更準確的結構變化定位等優(yōu)點，有助于EOS進一步研究。

與成人的腦結構MRI研究結果相似，EOS和COS患者相較于健康人群存在顳葉[10]、頂葉[11]、額葉[12]皮層的GM體積減少。這些腦區(qū)與認知減退、行為紊亂、幻覺妄想等功能障礙相關。其他常見報道的EOS和COS患者的腦結構改變包括全腦體積減小[13]，側腦室體積增大[14-15]，小腦[16]和丘腦[17]GM減小、左側前扣帶回[18]及腦島灰質體積明顯減小[19]。少見的報道有海馬體積顯著縮小[20]，海馬腦區(qū)與人類記憶相關?？蝾~皮層是調節(jié)情緒及社會行為的重要腦區(qū)，該腦區(qū)損傷引起的癥狀與精神分裂癥患者癥狀存在相似性。張海三等[21]運用結構磁共振研究發(fā)現，EOS組中雙側大腦半球Ⅲ型眶額皮層外側溝區(qū)模式的構成比高于正常組，可能是精神分裂癥發(fā)病的形態(tài)學標準。一項5年縱向研究[22]顯示EOS患者的腦體積縮小順序為“頂葉至額葉”，最早出現這種情況的是頂葉皮層，隨后在青春期發(fā)展到顳葉和額葉GM，隨著時間的推移，減小的其他腦區(qū)包括小腦、海馬、丘腦和胼胝體，且側腦室進行性增大。COS、EOS和成人精神分裂癥之間的神經生物學存在連續(xù)性[23]。

對于不同的腦區(qū)異常，推測可能原因為：①精神分裂癥為患者腦結構廣泛區(qū)域異常綜合的結果;②各研究的研究設計、研究對象的確定、腦體積測量技術和數據分析方法存在差異。同時，有部分研究發(fā)現AOS患者腦結構并未發(fā)現異常，說明至今無法準確判定EOS患者大腦結構存在異常。

2 EOS功能影像學研究

2.1 功能磁共振研究

fMRI技術為當前運用于精神分裂癥的熱門研究手段，具有無創(chuàng)和良好的時空間分辨率等優(yōu)點，根據其血氧水平依賴（blood oxygen level dependent，BOLD）信號的特點，可劃分為靜息態(tài)fMRI和任務態(tài)fMRI。研究顯示，人在靜息態(tài)下腦的耗氧量占人體總耗氧量的70%～80%，而任務態(tài)人腦相較于靜息態(tài)只增加5%～10%，因此靜息態(tài)fMRI的研究意義要大于任務態(tài)fMRI。靜息態(tài)fMRI的主要研究方法包括低頻振幅研究（amplitude of low-frequency fluctuations，ALFF）、局部一致性研究（regional homogeneity，ReHo）和功能連接法研究（functional connectivity，FC）。

2.1.1 低頻振幅研究? ALFF于2007年由Zang等[24]首次提出，主要通過數據分析研究腦部功能磁共振低頻段（0.01～0.08 Hz）信號，該方法的原理是用不同腦區(qū)每個體素低頻振幅的大小來衡量每個體素血氧濃度依賴性的強弱，進而反映靜息狀態(tài)下各個腦區(qū)神經元自發(fā)活動強度。在對成人精神分裂癥的研究中發(fā)現ALFF值有顯著改變，說明腦功能活動存在異常[25]。Zheng等[26]發(fā)現，AOS的雙側眶額皮質ALFF顯著增加，而腹前葉ALFF顯著降低，且雙側眶額皮質ALFF顯著增加與陽性與陰性癥狀量表中的陰性癥狀評分呈顯著負相關。熊燕兵[27]研究發(fā)現與對照組比較，EOS患者組存在多腦區(qū)ALFF值增高，包括左側額上回、左側枕葉、左側海馬旁回、左側距狀溝、左側楔前葉和左側扣帶回;ALFF值降低的腦區(qū)包括右側顳上回和右側小腦后葉。分析這些腦區(qū)主要涉及腦默認網絡結構及額葉-丘腦-小腦環(huán)路，這些腦區(qū)異?？勺鳛榉治鼍穹至寻Y發(fā)病的可能原因。

2.1.2 局部一致性研究? ReHo方法是處理靜息狀態(tài)fMRI數據的另一種分析方法，其理論基礎是：處于特定條件下功能腦區(qū)的體素具有較高的時間一致性。ReHo通過評價在同一時間序列中BOLD信號波動的相似性程度，來反映各腦區(qū)神經元活動在同時間上的一致性程度。ReHo異常推測可能原因為局部神經元同步性活動的產生機制與調控機制出現異常。Wang等[28]發(fā)現，AOS患者雙側上內側前額葉皮層ReHo值明顯升高，左側顳上回、右側前中央小葉、右側頂葉和左側副中心小葉ReHo值明顯降低。崔曉紅等[29]對EOS全腦靜息態(tài)功能磁共振掃描發(fā)現EOS患者ReHo明顯增高的腦區(qū)包括右側額中回和右側額上回。當前相關研究仍然較少，研究結果存在不一致性。

2.1.3 功能連接法研究? 國內外對EOS患者的fMRI的功能連接（FC）法分析發(fā)現，這些患者的腦部功能連接異常有表現為局部腦區(qū)的，也有表現為全腦的，腦部功能連接有升高的，也有下降的。Wang等[30]進行的研究結果顯示：EOS患者存在顯著改變的功能連接密度，涉及的腦區(qū)主要為默認模式網絡和皮質下區(qū)域，與視聽信息處理，感覺運動系統(tǒng)和社會認知關系密切。Tang等[31]研究報道，EOS患者的內側額回和默認模式網絡的其他區(qū)域之間的功能連接增加，這些異常可能是異常內省導向的心理活動的來源。在靜息狀態(tài)下，Zhou等[32]研究發(fā)現AOS患者存在著廣泛的與扣帶回之間異常功能連接的腦區(qū)，包括與扣帶回功能連接減低及增強。國內研究中程龍[33]發(fā)現EOS患者存在較多聯合腦區(qū)FC增高，這些聯合腦區(qū)涉及感覺運動網絡（包括言語和聽覺區(qū)域），即這些腦網絡存在神經活性增加，視覺皮層存在神經活性紊亂。

對EOS患者的動態(tài)功能連接模式的研究發(fā)現，不同狀態(tài)下的連接模式是不同的，也就是說EOS患者的大腦信號異常是動態(tài)波動的，并不是恒定不變的[34]。這一發(fā)現能夠解釋現有橫向研究結果的不一致性。因此對于今后腦功能連接的研究，有必要著手于探究精神分裂癥患者大腦信號的動態(tài)性變化，這一研究方向可能將是深入研究精神分裂癥的生理學病理機制的更佳途徑。

2.2 彌散張量研究

DTI技術是目前唯一非侵入性，通過觀察和跟蹤白質纖維束并反映其解剖連通性方向，來評價各腦區(qū)白質纖維束的走形方向和纖維束結構的完整性的技術。測量指標各向異性（fractional anisotropy，FA）值的大小直接反映各向異性強弱，進而反映纖維束結構排列規(guī)律緊密情況，即髓鞘完整性、纖維致密性及平行性，最終得以了解腦白質纖維束微結構的完整性。運用DTI技術對AOS患者進行的研究顯示，存在早期大腦腦白質完整性異常，發(fā)現的這些異常白質腦區(qū)可能與患兒的注意力、記憶、動機、高級執(zhí)行功能缺陷等相關。大量的研究[35-37]顯示EOS患者的一系列不同大腦區(qū)域的FA值低于正常對照組，包括額葉白質、頂葉白質、顳葉白質、枕葉白質、胼胝體、扣帶回、上縱束、下縱束、額枕束、皮質脊髓束、前丘腦的輻射、視輻線、穹隆、后海馬和小腦。

結果比較一致的方面是，EOS患者相對于健康人群存在多部位腦區(qū)FA減低。然而，不同研究顯示FA值減低腦區(qū)存在不一致性，可能與納入EOS患者的復雜性、異質性、研究方法的多樣性及疾病本身的動態(tài)性有關。

3 小結

神經影像學已是研究EOS的熱門方法，現階段已有對EOS的大量神經影像學研究，但各研究控制因素等的不同帶來結果不盡一致。相對一致的發(fā)現是結構腦影像中進行性皮層灰質體積減少、側腦室體積增大、邊緣系統(tǒng)及小腦等體積減少。腦功能影像發(fā)現異常的腦區(qū)較多，存在廣泛的功能連接異常，分析可能與默認模式網絡和皮質下區(qū)域以及其他腦網絡連接異常有關。白質完整性亦存在多腦區(qū)FA值減低。顯然，神經影像學依然是未來研究EOS的一個很好的方向。在神經影像技術的進一步發(fā)展及對EOS病理更深的研究基礎上，增加研究樣本量，解決不一致性的理論依據，進一步研究如何運用神經影像學技術對EOS進行預測、診斷及療效評價。

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（收稿日期：2019-10-07? 本文編輯：顧家毓）