川烏配伍白芍減毒增效作用研究進(jìn)展

董輝 李太平 孫暉

[摘要] 川烏與白芍是中醫(yī)治療風(fēng)寒濕痹證的傳統(tǒng)藥對。近年來，研究人員對川烏配伍白芍的減毒增效作用開展了大量的研究工作，發(fā)現(xiàn)川烏配伍白芍可降低雙酯型生物堿的含量，抑制雙酯型生物堿的吸收，同時(shí)增強(qiáng)白芍苷的吸收。此外，二者配伍可有效降低川烏對肝臟藥物代謝酶活性的影響，還可對體內(nèi)小分子代謝物表達(dá)水平進(jìn)行調(diào)控。本文從臨床應(yīng)用、化學(xué)成分、藥效學(xué)和毒性評(píng)價(jià)四個(gè)方面對川烏白芍配伍的減毒增效作用進(jìn)行綜述，以期為川烏白芍配伍藥對的臨床用藥安全提供依據(jù)，為相關(guān)藥物的研發(fā)提供參考。

[關(guān)鍵詞] 川烏;白芍;配伍;藥對;減毒增效

[中圖分類號(hào)] R28? ? ? ? ? [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A? ? ? ? ? [文章編號(hào)] 1673-7210（2020）02（a）-0032-04

[Abstract] Aconiti Radix and Paeoniae Radix Alba are traditional couplet medicines for the treatment of wind-cold-dampness arthralgia syndrome. In recent years， researchers have carried out a lot of research work on the the attenuation and synergism of compatibility of Aconiti Radix and Paeoniae Radix Alba. It is found that the compatibility of Aconiti Radix and Paeoniae Radix Alba can reduce the content of diester-alkaloids， inhibit the absorption of diester-alkaloids， and enhance the absorption of paeoniflorin. In addition， the compatibility of the two herbs can effectively reduce the effect of Aconiti Radix on liver drug metabolic enzyme activity， and also regulate the expression level of small molecule metabolites in vivo. This paper reviews the attenuation and synergism of compatibility of Aconiti Radix and Paeoniae Radix Alba from four aspects of clinical application， chemical composition， pharmacodynamics and toxicity evaluation， so as to provide evidence for the clinical safety of the compatibility of Aconiti Radix and Paeoniae Radix Alba and provide a reference for the development of related drugs.

[Key words] Aconiti Radix; Paeoniae Radix Alba; Compatibility; Couplet medicines; Attenuation and synergism

川烏為毛茛科植物烏頭Aconitum carmichaelii Debx.的干燥母根[1]，始載于《神農(nóng)本草經(jīng)》，列為下品，具有祛風(fēng)除濕、溫經(jīng)止痛之功效?，F(xiàn)代藥理研究表明，川烏具有抗炎、鎮(zhèn)痛、免疫調(diào)節(jié)及抗腫瘤等作用[2-6]。中醫(yī)臨床常用于治療風(fēng)濕及類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，且療效顯著。但川烏有大毒，在臨床使用不當(dāng)時(shí)容易產(chǎn)生不同程度的心臟、神經(jīng)及生殖系統(tǒng)等方面的毒性反應(yīng)，嚴(yán)重者甚至危及生命[7-11]。因此，川烏的臨床應(yīng)用受到了極大的制約，也使一些含有川烏的成方制劑的安全性也遭受質(zhì)疑。然而，中醫(yī)自古就有采用方劑配伍的方法對有毒中藥進(jìn)行處理，以達(dá)到減毒增效的目的。川烏與白芍是中醫(yī)治療風(fēng)濕寒痹證的傳統(tǒng)藥對，最早見于漢代張仲景的烏頭湯。方中取川烏辛熱迅猛、力宏速效之性，以搜剔筋骨風(fēng)寒濕邪而溫經(jīng)，取芍藥性寒味酸、陰柔和緩之性，以養(yǎng)血斂陰柔肝而緩急止痛，二者相輔相成，使“宣痹通經(jīng)”之功效大大增強(qiáng)[12]。歷代醫(yī)家在此基礎(chǔ)上對原方進(jìn)行加減，使烏頭湯及其加減方一直沿用至今，經(jīng)久不衰[13]。近年來，對川烏白芍藥對的相關(guān)研究日益增多，本文從川烏白芍配伍的臨床應(yīng)用、化學(xué)成分、藥效及毒性研究方面進(jìn)行綜述。

1 川烏與白芍配伍的臨床應(yīng)用

川烏白芍配伍藥對在中醫(yī)臨床常用于治療風(fēng)寒濕痹證，且療效顯著，如以烏頭湯為代表的經(jīng)典方劑仍被廣泛應(yīng)用于臨床。黎友允等[14]對80例膝關(guān)節(jié)骨性關(guān)節(jié)炎患者分別使用烏頭湯和附桂骨痛顆粒進(jìn)行治療，結(jié)果顯示烏頭湯組患者在疼痛感明顯降低、關(guān)節(jié)功能改善，體內(nèi)一氧化氮（NO）和腫瘤壞死因子α（TNF-α）表達(dá)水平也有明顯回調(diào)，總體顯效率達(dá)70%;田慶[15]通過觀察分別服用加味烏頭湯和甲氨蝶呤的50例類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者的臨床療效發(fā)現(xiàn)，服用加味烏頭湯的患者痊愈率及顯效率明顯優(yōu)于甲氨蝶呤組;徐暉[16]對60例寒痹型膝骨性關(guān)節(jié)炎患者進(jìn)行臨床觀察，在口服烏頭湯加減方的同時(shí)藥渣外敷，結(jié)果顯示，治愈18例，顯效35例，總有效率達(dá)88.3%;邱銪滇等[17]對86例風(fēng)濕痹癥患者分別采用烏頭湯和常規(guī)西藥弗米特進(jìn)行治療，測定類風(fēng)濕因子（RF）、C反應(yīng)蛋白（CRP）、血小板計(jì)數(shù)（PLT）和紅細(xì)胞沉降率（ESR）等指標(biāo)，結(jié)果顯示，烏頭湯總體有效率為93.02%，弗米特總體有效率為74.42%;徐子卿[18]收集風(fēng)寒濕型膝骨關(guān)節(jié)炎（KOA）患者72例，采用烏頭湯加味方進(jìn)行治療，并對治療前后的視覺模擬評(píng)分（VAS）、美國特種外科醫(yī)院（HSS）膝關(guān)節(jié)評(píng)分和療效進(jìn)行評(píng)價(jià)，結(jié)果顯示，烏頭湯加味對患者各項(xiàng)指標(biāo)均有明顯調(diào)節(jié)作用，能夠有效緩解風(fēng)寒濕型KOA癥狀，改善膝關(guān)節(jié)功能，提高患者生活質(zhì)量，且無不良反應(yīng)。由此可見，以川烏白芍為核心藥對的烏頭湯及其加減方的臨床應(yīng)用廣泛，且療效顯著，而且川烏白芍藥對是中醫(yī)臨床治療風(fēng)濕骨病的有效組合。

2 川烏與白芍配伍的化學(xué)成分研究

由于烏頭類生物堿是川烏中的主要毒性成分，因此，川烏與白芍配伍后的化學(xué)成分研究大多集中在烏頭類生物堿，尤其是雙酯型生物堿的含量變化。越皓等[19]利用電噴霧質(zhì)譜（ESI-MS）法對烏頭及烏頭不同配伍藥對中烏頭類生物堿含量進(jìn)行檢測，結(jié)果顯示，川烏與白芍配伍后，烏頭堿、中烏頭堿和次烏頭堿等雙酯型生物堿含量明顯降低，而8-亞油酰-苯甲酰次烏頭原堿、8-油酰-苯甲酰脫氧烏頭原堿和8-亞油酰-苯甲酰中烏頭原堿等脂類生物堿含量升高，說明白芍能使毒性較強(qiáng)的雙酯型生物堿發(fā)生酯交換，生成毒性相對較弱的脂類生物堿，從而降低川烏的毒性。在體外成分分析的基礎(chǔ)上，F(xiàn)an等[20]對川烏白芍配伍前后的藥代動(dòng)力學(xué)變化進(jìn)行了深入探討，發(fā)現(xiàn)芍藥苷可有效降低烏頭堿的峰值濃度（Cmax）、延長其達(dá)峰時(shí)間（Tmax）、縮小AUC（0-t）值，結(jié)果表明，芍藥苷對烏頭堿的藥動(dòng)學(xué)行為有影響。黎曉麗等[21]采用皮膚微透析法對烏頭配伍白芍后生物堿類成分的藥代動(dòng)力學(xué)進(jìn)行研究，結(jié)果顯示，二者配伍可縮短3種單酯型生物堿的達(dá)峰時(shí)間，苯甲酰烏頭堿和苯甲酰次烏頭堿峰值濃度和AUC都增加;同時(shí)，3種雙酯型生物堿AUC均降低，次烏頭堿的達(dá)峰時(shí)間延長、峰值濃度降低。此研究表明，白芍能夠促進(jìn)單酯型生物堿的吸收，抑制部分雙酯型生物堿的吸收。楊華生等[22-23]通過測定烏頭堿、次烏頭堿、苯甲酰烏頭原堿等6種生物堿的透皮速率和滲透系數(shù)發(fā)現(xiàn)，川烏配伍白芍后單酯型生物堿滲透系數(shù)明顯增加，而雙酯型生物堿未見明顯改變;同時(shí)，對大鼠給藥后的心臟、肝臟和脾臟等進(jìn)行檢測，發(fā)現(xiàn)二者配伍后雙酯型生物堿在各臟器組織中含量均呈下降趨勢。由此推測，川烏白芍配伍可影響川烏中主要毒性成分雙酯型生物堿的吸收，從而起到降低川烏毒性的效果。在關(guān)注川烏中毒性成分的同時(shí)，研究人員也將白芍中的芍藥苷作為研究的重點(diǎn)，如在小鼠皮膚微透析實(shí)驗(yàn)中，川烏配伍白芍后，芍藥苷的藥時(shí)曲線下面積[AUC（0-t）]和Cmax明顯升高，Tmax顯著降低，說明二者配伍能夠促進(jìn)芍藥苷的吸收[24]。此外，吳璐等[25]也發(fā)現(xiàn)川烏白芍配伍后芍藥苷的透皮系數(shù)和穩(wěn)態(tài)滲透系數(shù)都增加了近3倍，而時(shí)滯顯著降低，證實(shí)了川烏可促進(jìn)芍藥苷的吸收。已有研究表明芍藥苷是治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的主要藥效成分，因此，川烏配伍白芍促進(jìn)芍藥苷吸收可能是二者配伍增效的原因之一。

3 川烏與白芍配伍的藥效學(xué)研究

川烏與白芍配伍大多用于治療風(fēng)寒濕痹、麻木疼痛等癥。因此，川烏與白芍配伍的藥效學(xué)研究也主要集中在抗炎、鎮(zhèn)痛等方面。有研究人員采用佐劑關(guān)節(jié)炎、足跖腫脹及足部壓痛等多種動(dòng)物模型對川烏白芍藥對配伍前后的足趾腫脹率、炎性因子、類風(fēng)濕因子和單胺遞質(zhì)進(jìn)行測定，發(fā)現(xiàn)川烏白芍配伍后鎮(zhèn)痛、抗炎效果明顯增強(qiáng)[26]。李晉奇等[27]研究發(fā)現(xiàn)川烏總堿配伍白芍總苷或白芍多糖后，能夠有效降低血中P物質(zhì)、免疫球蛋白和促炎性因子（IL-1β、TNF-α、IL-6、IL-2、IL-10）含量，同時(shí)對下丘腦L-ENK和β-END含量有明顯上調(diào)，而且配伍給藥對滑膜細(xì)胞異常亢進(jìn)分泌造成的線粒體腫脹、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)擴(kuò)張、細(xì)胞核不規(guī)則及核染色質(zhì)凝集等現(xiàn)象均有不同程度緩解，此結(jié)果表明，川烏白芍配伍后藥效明顯增強(qiáng)。近年來，研究人員在明確川烏白芍配伍可增強(qiáng)藥效的基礎(chǔ)上，對二者配伍增效的作用機(jī)制進(jìn)行了深入探討。畢云楓等[28]采用液質(zhì)聯(lián)用技術(shù)，結(jié)合多探針底物方法，檢測川烏白芍配伍前后對肝臟代謝酶CYP450活性的影響，研究發(fā)現(xiàn)，川烏配伍白芍對CYP3A、CYP2D、CYP2C和CYP1A2的活性有明顯調(diào)節(jié)作用。楊華生等[29]也發(fā)現(xiàn)川烏、白芍單獨(dú)使用對大鼠皮膚微粒體中的CYP3A4酶、肝微粒體中的CYP3A4、CYP1A2、CYP2E1、CYP2D6酶有明顯抑制作用，而二者配伍后對這些酶的活性有顯著提高。以上研究表明，川烏配伍白芍可改變皮膚和肝臟中的藥酶活性，從而影響川烏、白芍中化學(xué)成分的代謝速度，發(fā)揮“增效減毒”的作用。此外，吳璐等[30]通過逆轉(zhuǎn)錄聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)（RT-PCR）和Western blot方法對川烏配伍白芍后Mdrla mRNA、P-糖蛋白的表達(dá)進(jìn)行測定，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，川烏白芍配伍對Mdrla mRNA、P-糖蛋白的表達(dá)有明顯下調(diào)，推測二者配伍可抑制P-蛋白活性及外排作用，促進(jìn)有效成分在腦組織中的分布，從而使藥效增強(qiáng)。

4 川烏與白芍配伍的毒性研究

川烏的毒性以及其配伍減毒作用一直都是研究的熱點(diǎn)問題。有研究人員通過急性毒性試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，與單獨(dú)灌胃烏頭堿（1.80 mg/kg）比較，同時(shí)給予烏頭堿（1.80 mg/kg）與芍藥苷（240 mg/kg）可將小鼠致死率由50%降至15%，半數(shù)致死量（LD50）也由1.80 mg/kg提升至2.30 mg/kg，說明芍藥苷可有效降低烏頭堿的毒性[31]。鄭琴等[32]對不同比例配伍的烏頭堿與芍藥苷在Caco-2細(xì)胞上的轉(zhuǎn)運(yùn)進(jìn)行考察，結(jié)果顯示，烏頭堿與芍藥苷配伍比例達(dá)到1∶60時(shí)，烏頭堿轉(zhuǎn)運(yùn)量顯著降低，表觀滲透系數(shù)Papp值明顯減小，說明在此配伍比例下芍藥苷能有效抑制烏頭堿的吸收，從而降低烏頭堿對機(jī)體的毒性作用。張舒涵[33]考察了烏頭堿配伍芍藥苷前后對心肌細(xì)胞系H9c2細(xì)胞的毒性作用，研究發(fā)現(xiàn)烏頭堿配伍芍藥苷后可有效抑制H9c2細(xì)胞增殖，對烏頭堿造成的細(xì)胞膜損傷、細(xì)胞器破壞和細(xì)胞空腔等有明顯的改善;同時(shí)，對細(xì)胞內(nèi)超氧化物歧化酶（SOD）表達(dá)水平、心臟縫隙連接通道蛋白Cx43活性及心臟離子通道蛋白SCN5A和RyR2表達(dá)均有不同程度的回調(diào)。此研究表明，芍藥苷能夠有效降低烏頭堿的心臟毒性。隨著代謝組學(xué)技術(shù)的發(fā)展，許多研究人員也將其應(yīng)用于有毒中藥的毒性評(píng)價(jià)。如利用代謝組學(xué)方法對口服給予川烏后大鼠的毒性發(fā)生、發(fā)展全程進(jìn)行了全程監(jiān)測，最終確定了4，6-二羥基喹啉、5-L-谷?；；撬岷?-吲哚-羧酸葡萄糖苷等17個(gè)與川烏毒性相關(guān)的生物標(biāo)志物，并發(fā)現(xiàn)這些毒性生物標(biāo)志物與戊糖和葡萄糖醛酸酯轉(zhuǎn)化、淀粉和蔗糖代謝、氨基糖與核苷糖代謝等代謝通路相關(guān)，推測川烏的毒性與這些代謝通路的擾動(dòng)有關(guān)[34];在此基礎(chǔ)上，再以這17個(gè)毒性生物標(biāo)志物為切入點(diǎn)，對川烏配伍白芍后的減毒作用進(jìn)行了探討，發(fā)現(xiàn)白芍對與川烏毒性相關(guān)的生物標(biāo)志物均有明顯的回調(diào)作用，從代謝組學(xué)層面詮釋了川烏白芍藥對的配伍減毒作用[35]。

綜上所述，國內(nèi)外學(xué)者對川烏白芍藥對配伍前后的化學(xué)成分、藥效、毒性等進(jìn)行了系統(tǒng)研究，從多個(gè)層面對川烏白芍配伍后的減毒增效作用機(jī)制進(jìn)行探討，詮釋了二者配伍后的減毒增效作用，也佐證了中醫(yī)方劑配伍的科學(xué)性，為川烏等有毒中藥的臨床用藥安全提供了依據(jù)。

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（收稿日期：2019-05-22? 本文編輯：張瑜杰）