黃芪及當(dāng)歸改善化療后骨髓抑制的分子機(jī)制研究進(jìn)展

丁歡 吳承杰 潘婭嵐 徐桂華 楊敏 史旭芹 王慶

[摘要] 骨髓抑制是化療后的常見毒副作用，主要與損傷造血干細(xì)胞與造血微環(huán)境有關(guān)。黃芪、當(dāng)歸具有補(bǔ)益氣血、扶正補(bǔ)虛的功效，臨床常用于改善骨髓抑制。藥理研究發(fā)現(xiàn)，二者有效成分可通過促進(jìn)造血細(xì)胞增殖、分化而改善化療后的骨髓抑制，具體機(jī)制與多條通路有關(guān)，但尚未被闡明，影響進(jìn)一步的臨床應(yīng)用與推廣。本文針對(duì)黃芪及當(dāng)歸改善骨髓微環(huán)境相關(guān)分子機(jī)制做出歸納總結(jié)，以期為補(bǔ)氣血中藥改善骨髓抑制的分子機(jī)制研究拓展思路，為推廣黃芪及當(dāng)歸改善骨髓抑制的臨床應(yīng)用奠定基礎(chǔ)。

[關(guān)鍵詞] 黃芪;當(dāng)歸;造血干細(xì)胞;骨髓抑制;造血微環(huán)境

[中圖分類號(hào)] R273? ? ? ? ? [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A? ? ? ? ? [文章編號(hào)] 1673-7210（2020）02（b）-0023-04

Advances in molecular mechanism of milkvetch root and Chinese angelica to improve myelosuppression after chemotherapy

DING Huan1? ?WU Chengjie2? ?PAN Yalan1? ?XU Guihua1? ?YANG Min1? ?SHI Xuqin3? ?WANG Qing1

1.College of Nursing， Nanjing University of Chinese Medicine， Jiangsu Province， Nanjing? ?210023， China; 2.the First School of Clinical Medicine， Nanjing University of Chinese Medicine， Jiangsu Province， Nanjing? ?210023， China; 3.College of Pharmacy， Nanjing University of Chinese Medicine， Jiangsu Province， Nanjing? ?210023， China

[Abstract] Myelosuppression is a common toxic and side effect after chemotherapy， mainly related to injury of hematopoietic stem cells and hemopoietic microenvironment. Milkvetch root and Chinese angelica have the functions of benefiting qi and blood， strengthening and supplementing deficiency， and are often used to improve myelosuppression. Pharmacological studies have found that the effective components of the two drugs can improve the myelosuppression after chemotherapy by promoting the proliferation and differentiation of hemopoietic stem cells. The specific mechanism is related to multiple pathways， but it has not been clarified yet， affecting further clinical application and promotion. This paper summarizes the molecular mechanism of milkvetch root and Chinese angelica to improve the microenvironment of bone marrow， so as to expand the research idea of the molecular mechanism of traditional Chinese medicine benefiting qi and blood to improve myelosuppression， and lays a foundation for the promotion of milkvetch root and Chinese angelica to improve the clinical application of myelosuppression.

[Key words] Milkvetch root; Chinese angelica; Hemopoietic stem cells; Myelosuppression; Hemopoietic microenvironment

全球癌癥患者總數(shù)自2003年以來出現(xiàn)激增，成為全世界面臨的重大健康問題[1]，近十年來中國(guó)癌癥高發(fā)，每年由于癌癥導(dǎo)致死亡的患者占全部死因?qū)е滤劳龅?/4，可見其位居死亡之首[2]。據(jù)統(tǒng)計(jì)，約有80%的癌癥患者在放化療過程中會(huì)出現(xiàn)骨髓抑制[3]，表現(xiàn)為貧血、出血、免疫力降低等不良反應(yīng)。目前西醫(yī)主要使用藥物治療，存在療效欠佳、價(jià)格昂貴或維持效果短暫且易反復(fù)等問題[4]。骨髓抑制屬中醫(yī)“虛勞”或“血虛”范疇，表現(xiàn)為氣血虧虛。補(bǔ)氣生血的代表方當(dāng)歸補(bǔ)血湯中，重用黃芪與當(dāng)歸配伍，使“陽生陰長(zhǎng)，氣旺血生”，可填精益髓，故廣泛應(yīng)用于緩解骨髓抑制[5]。骨髓抑制主要與損傷造血干細(xì)胞（hemopoietic stem cells，HSCs）及其微環(huán)境中骨髓基質(zhì)干細(xì)胞（bone marrow stem cells， BMSCs）有關(guān)[6]。有研究顯示[7-8]，黃芪、當(dāng)歸的有效成分可通過促進(jìn)HSCs和BMSCs增殖、分化，進(jìn)而改善骨髓抑制，但具體的分子機(jī)制涉及多條信號(hào)通路，現(xiàn)尚未被完全闡明。筆者就二者改善骨髓抑制的相關(guān)分子機(jī)制進(jìn)行歸納總結(jié)，以期為相關(guān)臨床應(yīng)用的推廣及其機(jī)制的深入研究奠定基礎(chǔ)。

1 骨髓抑制的相關(guān)信號(hào)通路

1.1 Notch信號(hào)通路

在HSCs中Notch信號(hào)通路高度活化，成骨細(xì)胞表達(dá)的Notch配體jagged1活化HSCs上Notch受體效應(yīng)分子Notch1，增加HSCs數(shù)量[9]。同時(shí)，Notch信號(hào)通路下游主要靶分子也在HSCs高表達(dá)[10]。有研究發(fā)現(xiàn)，針刺、艾灸可上調(diào)化療后骨髓抑制小鼠細(xì)胞中Notch信號(hào)通路中的numb蛋白，抑制過度活化的Notch信號(hào)，改善骨髓造血、對(duì)抗骨髓抑制[11]。此外，Notch信號(hào)途徑還可加快骨髓髓系前體細(xì)胞周期進(jìn)程，正向調(diào)控放療后骨髓譜系造血重建[12]。

1.2 Wnt/β-catenin信號(hào)通路

通過激活經(jīng)典Wnt3a/β-catenin信號(hào)通路，可使HSCs擁有更廣泛的分化及增值潛能，同時(shí)提高HSCs的極性和年輕態(tài)。另外，Luis等[13]研究發(fā)現(xiàn)，Wnt信號(hào)通路對(duì)HSCs自我更新有強(qiáng)度差異效應(yīng)，即2～4倍激活β-catenin信號(hào)通路，使HSCs自我更新能力提高，而超過4倍激活則會(huì)導(dǎo)致HSCs分化障礙，影響其重建造血系統(tǒng)能力，說明過度活化Wnt/β-catenin信號(hào)通路反而會(huì)嚴(yán)重?fù)p傷HSCs的自我更新，因此HSCs增加需要周期性及節(jié)律性地恰當(dāng)活化通路。

1.3 PI3K/AKT/mTOR信號(hào)通路

異常激活或使PI3K/AKT/mTOR信號(hào)通路失活，都將會(huì)破壞HSCs自我更新與定向分化的平衡。該通路的異常激活[14]，會(huì)使HSCs過度分化而減少自我更新，造成HSCs耗竭，伴發(fā)惡性血液系統(tǒng)疾病;而該通路的異常失活[15]，使HSCs更多處于靜息狀態(tài)，難以進(jìn)入細(xì)胞周期，失去造血分化的能力，阻礙B細(xì)胞分化。

1.4 轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β（TGF-β）/Smad信號(hào)通路

TGF-β能有效抑制HSCs體外生長(zhǎng)，是HSCs休眠的主要調(diào)節(jié)因子。TGF-β能通過降低周期蛋白依賴激酶4（DK4）、增強(qiáng)細(xì)胞周期蛋白依靠性激酶抑制劑P21蛋白表達(dá)和調(diào)整P27蛋白分布，HSCs阻斷于G1期，同時(shí)通過上調(diào)跨膜糖蛋白CD34表達(dá)，抑制HSCs的分化[16]。Smad蛋白與激活TGF-β信號(hào)通路聯(lián)系密切，Smad蛋白磷酸化可以上調(diào)細(xì)胞周期素依賴性激酶抑制劑，從而抑制HSCs的生長(zhǎng)[17]。因此當(dāng)造血系統(tǒng)失衡時(shí)，過度活化TGF-β/Smad信號(hào)通路即可抑制HSCs的活性，抑制其生長(zhǎng)繁殖，影響其分化。

1.5 細(xì)胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶（extracellular regulated protein kinase，ERK）信號(hào)通路

ERK是有絲分裂原激活蛋白激酶MAPK超家族的經(jīng)典激酶，其在一系列反應(yīng)刺激中被激活，并持續(xù)活化最終促進(jìn)細(xì)胞增殖和惡性轉(zhuǎn)化。若ERK的下調(diào)則可促進(jìn)細(xì)胞生長(zhǎng)和生長(zhǎng)刺激基因轉(zhuǎn)錄的抑制，抑制ERK信號(hào)通路可顯著抑制APLNR+側(cè)板中胚層細(xì)胞產(chǎn)生，從而抑制CD43+造血干/祖細(xì)胞生成，最終促進(jìn)人胚胎干細(xì)胞造血分化進(jìn)程[18]。

1.6 FOXO轉(zhuǎn)錄因子信號(hào)通路

FOXO可調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)活性氧（ROS）的水平，F(xiàn)OXO喪失活性而ROS水平升高，促進(jìn)HSCs循環(huán)和細(xì)胞凋亡增加。ROS可激活多條信號(hào)通路，翻譯修飾FOXO3a，調(diào)節(jié)FOXO3轉(zhuǎn)錄激活及其功能，上調(diào)抗氧化酶系基因表達(dá)，清除ROS，降低氧化應(yīng)激損傷[19]。另外，F(xiàn)OXO3能調(diào)節(jié)毛細(xì)血管擴(kuò)張性共濟(jì)失調(diào)突變基因和抗氧化酶系的表達(dá)，調(diào)控HSCs中ROS水平，維持HSCs功能[20]。此外，研究發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)OXO3還參與HSCs中線粒體功能的控制[21]。

2 黃芪、當(dāng)歸改善骨髓抑制的機(jī)制研究

2.1 黃芪及其主要成分

黃芪，始載于《神農(nóng)本草經(jīng)》，具有補(bǔ)氣固表、消腫脫毒等功效，尤為補(bǔ)氣良藥。研究證實(shí)[22]，黃芪可增強(qiáng)機(jī)體免疫、抗腫瘤、保護(hù)骨髓等。黃芪注射液提取自黃芪，主要物質(zhì)基礎(chǔ)為皂苷類、黃酮類和多糖類?；熐白⑸潼S芪能有效預(yù)防患者的白細(xì)胞、紅細(xì)胞及血小板減少，保護(hù)骨髓，減少化療藥物對(duì)骨髓有核損傷及骨髓抑制[23]。同時(shí)，黃芪注射液可以雙向調(diào)節(jié)免疫力，對(duì)機(jī)體損傷有防護(hù)作用，可促進(jìn)抗體生成，修復(fù)受損細(xì)胞[24]。此外，黃芪注射液通過誘導(dǎo)T細(xì)胞分化，促進(jìn)cAMP水平升高，在幫助機(jī)體調(diào)節(jié)免疫力的同時(shí)還可促進(jìn)機(jī)體能量代謝和消化吸收，其具有健脾利濕、扶正固本、益氣養(yǎng)元等功效，能從多方面改善骨髓抑制的癥狀[25]。

黃芪多糖（Astragalus polysaccharide，APS）是從中藥黃芪中分離提取的主要有效補(bǔ)氣成分。其在抗氧化、調(diào)節(jié)免疫、抗腫瘤、促進(jìn)造血等方面均有顯著作用[26]。李秀等[27]證實(shí)，APS能增強(qiáng)細(xì)胞因子白細(xì)胞介素-3（IL-3）、促紅細(xì)胞生成素（EPO）因子分泌，促進(jìn)非受體型酪氨酸蛋白激酶（JAK20）、信號(hào)傳導(dǎo)及轉(zhuǎn)錄激活蛋白5（STAT5）mRNA的表達(dá)，通過激活JAK2-STAT5信號(hào)通路，促進(jìn)紅系細(xì)胞增殖分化成熟，提高骨髓細(xì)胞增殖率。此外，黃芪的重要單體成分黃芪甲苷還參與高糖條件下Dll4/Notch-VEGF信號(hào)通路的調(diào)控，保護(hù)造血細(xì)胞活性，減少凋亡;黃芪皂苷介導(dǎo)PI3K/AKt/mTOR信號(hào)通路，同時(shí)作用于通路中和HSCs造血重建有關(guān)的FOXO基因和B細(xì)胞發(fā)育有關(guān)的PTEN基因。崔運(yùn)浩等[28]研究也表明，黃芪甲苷、毛蕊異黃酮能上調(diào)EPO、TGF-β、白細(xì)胞介素-4（IL-4）的蛋白含量及CDK4蛋白的含量，提高G1/S-特異性周期蛋白-D1（CyclinD1）mRNA的表達(dá)，并下調(diào)白細(xì)胞介素-6（IL-6）的蛋白含量及細(xì)胞周期抑制因子FOXO mRNA的表達(dá)，進(jìn)而促進(jìn)化療性骨髓抑制小鼠骨髓干細(xì)胞的增殖;二者還可通過提高pJAK2、pSTAT5的蛋白含量，下調(diào)細(xì)胞因子信號(hào)抑制物（SOCS3）mRNA的表達(dá)，促進(jìn)骨髓造血功能的修復(fù)[29]。

2.2 當(dāng)歸及其配伍和主要成分

當(dāng)歸是“補(bǔ)血活血”要藥，針對(duì)骨髓抑制患者“脾腎虛損、毒瘀互結(jié)、陰陽兩傷”的主要病機(jī)[30]，選用《內(nèi)外傷辨惑論》的經(jīng)典名方——當(dāng)歸補(bǔ)血湯，得以“扶正固本、祛瘀生新、陰陽得生”。肖遙[31]給予40例直腸腫瘤術(shù)后患者以當(dāng)歸補(bǔ)血湯治療，6周后發(fā)現(xiàn)治療組出現(xiàn)Ⅲ～Ⅳ級(jí)骨髓抑制例數(shù)少于對(duì)照組，且免疫力、體力、癥狀改善明顯，說明當(dāng)歸補(bǔ)血湯對(duì)防治腫瘤化療后骨髓抑制有作用。

當(dāng)歸多糖（Angelica sinensis polysaccharide，ASP）是當(dāng)歸重要藥效成分之一。其在抗輻射損傷、促進(jìn)造血、免疫調(diào)節(jié)及抗腫瘤等方面均有作用[32]。這可能與ASP上調(diào)造血微環(huán)境中的BMSCs分泌造血生長(zhǎng)因子，促進(jìn)造血細(xì)胞生成、動(dòng)員HSCs、抑制白細(xì)胞增殖，同時(shí)誘導(dǎo)其往紅系、粒系等分化，提高輻射損傷后外周血象并促進(jìn)造血功能恢復(fù)有關(guān)[33]。此外，當(dāng)歸的活性成分阿魏酸，可促進(jìn)白細(xì)胞和骨髓造血組織面積的恢復(fù)，并增加血小板數(shù)、EPO、血清粒-巨噬細(xì)胞集落刺激因子、促紅細(xì)胞生成素等的含量，從而改善骨髓抑制，且黃芪及當(dāng)歸的活性成分配伍對(duì)促進(jìn)造血可發(fā)揮增效作用[34]。Ma等[35]研究表明，阿魏酸可增強(qiáng)HSCs的活性，加速血細(xì)胞的恢復(fù)，其可能與增加粒細(xì)胞集落刺激因子及EPO的水平有關(guān)。

3 討論

目前中醫(yī)理論尚未有對(duì)骨髓抑制的具體病名，多歸為“虛勞”或“血虛”范疇，臨床表現(xiàn)為少氣懶言、頭暈?zāi)垦５取Ｖ嗅t(yī)認(rèn)為“腎藏精，精者，血之所成也”“骨髓堅(jiān)固，則氣血皆從”，而化療藥作為邪毒侵損臟腑，引起腎不固精，脾失健運(yùn)無以化精，髓無以充，精血無以互化，全身失養(yǎng)，則現(xiàn)骨髓抑制之象[36]，當(dāng)“扶正補(bǔ)虛、益氣養(yǎng)血”。武鳳震[37]采用數(shù)據(jù)挖掘技術(shù)分析了化療后骨髓抑制方劑621首，結(jié)果顯示頻數(shù)最多的藥物依次為黃芪、白術(shù)、當(dāng)歸、茯苓、黨參等補(bǔ)虛藥，其代表方為當(dāng)歸補(bǔ)血湯、四物湯、八珍湯等，此外，臨床常用的中成藥包括芪術(shù)口服液、雙黃升白顆粒、黃芪扶正顆粒等，均以黃芪為君藥或主藥，可培補(bǔ)正氣以提高機(jī)體免疫力。藥理實(shí)驗(yàn)已廣泛證實(shí)，APS等多種有效成分均具有免疫活性和抗腫瘤等作用。當(dāng)歸補(bǔ)血湯為黃芪與當(dāng)歸配伍的補(bǔ)氣生血經(jīng)典名方[38]，也是應(yīng)用于骨髓抑制的基礎(chǔ)方，促氣血相生且療效確切。當(dāng)歸的有效成分ASP、阿魏酸等在改善骨髓抑制方面的作用機(jī)制也逐漸被揭示。

綜述現(xiàn)有相關(guān)文獻(xiàn)，黃芪與當(dāng)歸改善骨髓抑制的作用機(jī)制可能為：①上調(diào)Notch信號(hào)通路，激活Notch受體及其配體表達(dá)，促進(jìn)淋巴細(xì)胞發(fā)育，緩和骨髓氧化應(yīng)激損傷，維持骨髓組織穩(wěn)態(tài)，促進(jìn)機(jī)體造血功能恢復(fù);②抑制Wnt/β-catenin信號(hào)通路過度激活，促進(jìn)癌細(xì)胞凋亡的同時(shí)改善造血微環(huán)境，拮抗HSCs衰老;③激活PI3K，使下游蛋白AKt進(jìn)一步將信號(hào)傳至核內(nèi)，通過PI3K/AKt/mTOR信號(hào)通路，引起血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）、抑癌基因PTEN等靶基因的表達(dá)，產(chǎn)生促血管生成、促血細(xì)胞發(fā)育等效應(yīng);④通過調(diào)控FOXO轉(zhuǎn)錄因子信號(hào)通路，下調(diào)FOXO的表達(dá)，促進(jìn)干細(xì)胞增殖。然而，相關(guān)藥理機(jī)制研究較分散，單一通路的研究較多，中藥具體作用的多靶點(diǎn)和途徑尚未能完全揭示。

4 總結(jié)與展望

中藥是中華的文化瑰寶，在造血方面理論與實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)豐富，黃芪與當(dāng)歸從古沿用至今，并取得了良好成效，且價(jià)格低廉，在改善骨髓抑制方面擁有極大的潛力及優(yōu)勢(shì)。為了更好地推廣祖國(guó)醫(yī)學(xué)，二者作用于造血微環(huán)境的機(jī)制值得深入研究。目前認(rèn)為中醫(yī)藥的療效機(jī)制往往是多組分、多靶點(diǎn)、全方位的綜合作用。通過本文綜述，黃芪與當(dāng)歸改善造血的機(jī)制可能與調(diào)控細(xì)胞因子、改善造血微環(huán)境、影響細(xì)胞周期、增強(qiáng)免疫等環(huán)節(jié)有關(guān)，然而具體如何調(diào)節(jié)相關(guān)信號(hào)傳導(dǎo)途徑，綜合影響靶基因表達(dá)從而改善骨髓抑制，對(duì)其深入的研究仍有所欠缺，因此仍需在藥理機(jī)制、通路轉(zhuǎn)導(dǎo)、基因?qū)用嫔献錾钊胙芯?，以期為臨床提供更加科學(xué)和完善的證據(jù)。

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（收稿日期：2019-11-08? 本文編輯：顧家毓）