慢性腎臟病伴不安腿綜合征的研究進(jìn)展

劉晨菲，耿麗娟，鄭新偉，張 賽，劉惠苗，顧 平

(河北醫(yī)科大學(xué)第一醫(yī)院 神經(jīng)內(nèi)科河北省腦老化與認(rèn)知神經(jīng)科學(xué)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，河北 石家莊 050031)

不安腿綜合征(restless legs syndrome,RLS)為臨床常見(jiàn)的與睡眠相關(guān)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)感覺(jué)運(yùn)動(dòng)障礙性疾病，主要表現(xiàn)為肢體難以忍受的不適感，如瘙癢、酸痛、針刺感、灼熱、蟻行感等，多見(jiàn)于下肢，亦可出現(xiàn)在上肢和軀干，夜間安靜時(shí)出現(xiàn)，按摩、活動(dòng)后可好轉(zhuǎn)。RLS可以是原發(fā)性的，也可以繼發(fā)于腎功能衰竭、糖尿病、缺鐵性貧血、周?chē)窠?jīng)病和妊娠等疾病[1]。RLS在慢性腎臟病患者中的發(fā)病率顯著高于普通人群，在治療終末期腎病(end-stagerenal disease,ESRD)而進(jìn)行常規(guī)血液透析的患者中容易出現(xiàn)，可導(dǎo)致患者入睡困難、睡眠中斷，白天困倦疲乏，嚴(yán)重時(shí)可引起抑郁、焦慮情緒，進(jìn)而導(dǎo)致生活質(zhì)量下降，且高血壓、心血管發(fā)病率和病死率均有所增加[2]。進(jìn)一步了解慢性腎臟病患者RLS的發(fā)生及危險(xiǎn)因素對(duì)緩解臨床癥狀及治療疾病具有重要意義。

1 流行病學(xué)

據(jù)報(bào)告顯示[3]，一般人群中RLS的患病率為5%～15%，而RLS在終末期腎病進(jìn)行透析的患者中很常見(jiàn)。由于受種族異質(zhì)性、人口統(tǒng)計(jì)學(xué)差異的影響，各個(gè)國(guó)家透析患者RLS患病率從6.6%～70%不等。歐洲國(guó)家的患病率為18.4%～42%，阿拉伯國(guó)家為20%～50%，日本為12%～23%，印度為6.6%，埃及為56.4%，香港為62%～70%[4]。據(jù)報(bào)道，我國(guó)上海血液透析的ESRD患者RLS患病率為20.44%[5]。Menezes等[6]報(bào)道，與血液透析患者比較，腹膜透析患者的RLS患病率更高(24.7% vs 17.4%)。巴西的一項(xiàng)橫斷面研究發(fā)現(xiàn)[7]，與血液透析或連續(xù)動(dòng)態(tài)腹膜透析患者比較,自動(dòng)腹膜透析患者更容易發(fā)生RLS(P<0.04)(50% vs 23% vs 33%)。但在非透析性腎病患者中RLS并不普遍，西班牙的一項(xiàng)針對(duì)非透析性腎病患者的RLS患病率的研究發(fā)現(xiàn)[8]，其患病率與西班牙普通人群患病率驚人地相似(4.5% vs 4.6%)。RLS在婦女中的發(fā)病率大約是男性?xún)杀?。研究表明[9]，RLS于中老年多發(fā)，隨著年齡的增長(zhǎng)患病率有所增加，且癥狀通常會(huì)變得更加頻繁而持久。

Bhagawati等[10]調(diào)查顯示，慢性腎臟病級(jí)別較高的患者更容易出現(xiàn)RLS癥狀，癥狀的嚴(yán)重程度隨著慢性腎臟病的分期而增加，其中五期慢性腎臟病患者RLS較多。另外，慢性腎臟病不同分期與RLS嚴(yán)重程度的相關(guān)性具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.029)，其中RLS在第五期慢性腎臟病中更為嚴(yán)重。RLS的患病率隨著腎功能的下降而顯著增加。在等待腎移植的患者中，RLS的患病率隨著腎臟疾病的嚴(yán)重程度和接受透析的患者數(shù)而增加[11-12]。

有報(bào)道顯示[13]，約80%的患有RLS的慢性腎臟病患者有周期性肢體運(yùn)動(dòng)(periodic limb movement of sleep,PLMS)，這可能是RLS和PLMS有相似的發(fā)病機(jī)制。Bambini等[14]的研究發(fā)現(xiàn)，在終末期腎病且進(jìn)行透析治療的患者中PLMS比例更高，與睡眠呼吸暫停的嚴(yán)重程度、覺(jué)醒和年齡因素?zé)o關(guān)。此外，Elias等[15]通過(guò)多導(dǎo)睡眠監(jiān)測(cè)證實(shí)大多透析患者的睡眠結(jié)構(gòu)受損，REM期和N3期睡眠時(shí)間減少。Novak等[11]報(bào)道顯示，與原發(fā)性RLS患者比較，透析患者的周期性肢體運(yùn)動(dòng)指數(shù)(periodic limb movement index,PLMI)更高，伴有覺(jué)醒的PLMS增多，RLS癥狀嚴(yán)重程度更高，且在較短的時(shí)間內(nèi)會(huì)增加，睡眠障礙的嚴(yán)重程度也更高。85%～95%的RLS患者存在PLMS，可能影響正常的夜間血流動(dòng)力學(xué)，導(dǎo)致高血壓和心臟結(jié)構(gòu)的改變，增加心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)。

2 發(fā)病機(jī)制

RLS可分為原發(fā)性和繼發(fā)性?xún)纱箢?lèi)。其中繼發(fā)性RLS病因復(fù)雜，與慢性腎衰竭、糖尿病、缺鐵性貧血、周?chē)窠?jīng)病、帕金森病、妊娠等因素密切相關(guān)[16]。RLS在慢性腎臟病患者中高發(fā)，病因復(fù)雜，目前發(fā)現(xiàn)與以下因素相關(guān)。

2.1遺傳易感性 RLS家族史陽(yáng)性者占RLS患者的40%～60%[17]，這可能表明遺傳因素在RLS中起著重要的作用，致病基因可能位于5個(gè)位點(diǎn)(12q,14q,9p,2q,20p)上[17]。一項(xiàng)對(duì)歐洲人群的研究[18]證實(shí)了3個(gè)基因組(2p，6p，15q)與歐洲血統(tǒng)患者的RLS有顯著關(guān)聯(lián)，尤其是BTBD9區(qū)域。慢性腎臟病患者RLS也有遺傳易感性，但其具體遺傳機(jī)制還需更多的研究來(lái)證實(shí)。

2.2多巴胺功能紊亂 越來(lái)越多的研究[13]發(fā)現(xiàn)中腦邊緣系統(tǒng)及黑質(zhì)紋狀體的多巴胺能系統(tǒng)與RLS的發(fā)生相關(guān)。多巴胺能系統(tǒng)異常、多巴胺水平降低、神經(jīng)遞質(zhì)傳導(dǎo)障礙，致中樞神經(jīng)系統(tǒng)抑制沖動(dòng)下降，從而引起RLS。文獻(xiàn)[11]報(bào)道了非麥角類(lèi)多巴胺受體激動(dòng)劑藥物可以改善慢性腎臟病患者RLS的癥狀。非麥角類(lèi)多巴胺受體激動(dòng)劑藥物已成為臨床上RLS的一線治療藥物。

2.3鐵缺乏或代謝異常 Azar等[19]的研究發(fā)現(xiàn)，有RLS的腎移植患者缺鐵的患病率和嚴(yán)重程度顯著高于無(wú)RLS的患者。貧血、鐵缺乏被認(rèn)為是RLS的危險(xiǎn)因素。而鐵缺乏可通過(guò)影響多巴胺能神經(jīng)系統(tǒng)導(dǎo)致RLS。鐵是多巴胺合成的關(guān)鍵酶----酪氨酸羥化酶的輔助因子，也是多巴胺受體的組成成分，在多巴胺的合成和釋放中起重要作用[20]。尿毒癥透析患者中，透析中丟失過(guò)多、腎功能障礙、含鐵食物攝入減少等原因使透析患者體內(nèi)鐵缺乏從而導(dǎo)致貧血，誘發(fā)RLS[10]。

2.4毒素蓄積與神經(jīng)受損 尿毒癥透析患者，隨著透析周期延長(zhǎng)，各種毒素如酚類(lèi)、尿素氮、肌酐等蓄積，內(nèi)分泌代謝紊亂，營(yíng)養(yǎng)缺乏以及維生素B1的代謝異常等會(huì)影響神經(jīng)系統(tǒng)，使中樞及周?chē)窠?jīng)發(fā)生脫髓鞘、軸索變性等一系列改變，從而導(dǎo)致神經(jīng)傳導(dǎo)速度減慢。β2-微球蛋白濃度和免疫反應(yīng)性甲狀旁腺激素(immunoreactive parathyroid hormone,iPTH)水平升高的患者RLS風(fēng)險(xiǎn)增加[21]。Neves等[22]研究發(fā)現(xiàn)，礦物質(zhì)和骨代謝的一些其他標(biāo)記物與鐵代謝之間存在相關(guān)性，RLS患者維生素D缺乏，磷酸鹽含量高，成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子23(fibroblast growth factor-23,FGF-23)高水平>2 000 RU/ml，并且還具有高水平的甲狀旁腺激素(parathyroid hormone,PTH)，可用來(lái)識(shí)別RLS的存在或嚴(yán)重程度。高PTH和高同型半胱氨酸水平會(huì)導(dǎo)致血液透析患者的磷酸鈣產(chǎn)物失衡[23-24]。

2.5其他原因 尿毒癥患者體內(nèi)炎癥和氧化應(yīng)激可影響多巴胺的合成以及鐵的吸收和蓄積。Tsai等[25]研究報(bào)道，患有RLS的血液透析患者血高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)水平較低，而HDL-C是一種強(qiáng)效抗氧化、抗炎和抗血栓形成因子。Higuchi等[26]發(fā)現(xiàn)血液透析的氧化應(yīng)激增加了RLS的發(fā)生率，且氧化應(yīng)激與RLS嚴(yán)重程度相關(guān)。吸煙、咖啡因、酒精攝入、糖尿病和較高的體重指數(shù)被認(rèn)為是健康人群中RLS的危險(xiǎn)因素[27]。另外抗抑郁藥、鎮(zhèn)靜安眠藥、抗精神病藥物也會(huì)誘發(fā)RLS。

3 診斷標(biāo)準(zhǔn)

根據(jù)2014年美國(guó)睡眠醫(yī)學(xué)會(huì)(American Academy of Sleep Medicine,AASM)出版的睡眠障礙國(guó)際分類(lèi)第3版(American Academy of Sleep Medicine.International classifcation of sleep disorders,3rd ed,ICSD-3)[28]和國(guó)際不安腿綜合征研究小組(International Restless Legs Syndrome Study Group,IRLSSG)2014年制訂的診斷標(biāo)準(zhǔn)[29]，診斷需同時(shí)滿(mǎn)足A～C。

A.迫切需要活動(dòng)腿部，通常伴腿部不適感或認(rèn)為是由于腿部不適感所致，同時(shí)符合以下癥狀：①癥狀在安靜休息或不活動(dòng)狀態(tài)下出現(xiàn)或加重，如躺著或坐著；②運(yùn)動(dòng)可使癥狀部分或完全緩解，如行走或伸展腿部，至少活動(dòng)時(shí)癥狀緩解；③癥狀全部或主要發(fā)生在傍晚或夜間，而非白天。

B.上述癥狀不能由其他疾病或行為問(wèn)題解釋(如肌痛、腿抽筋、下肢水腫、靜脈曲張、姿勢(shì)不適、關(guān)節(jié)炎或習(xí)慣性踮腳)。

C.上述癥狀導(dǎo)致憂(yōu)慮、苦惱、睡眠紊亂，或心理、軀體、社會(huì)、職業(yè)、教育、行為及其他重要功能障礙。

補(bǔ)充說(shuō)明：(1)有時(shí)，沒(méi)有腿部不適感也存在活動(dòng)腿的沖動(dòng)。除腿部之外，有時(shí)累及手臂及身體其他部位；(2)對(duì)于兒童，主訴需要考慮到患兒自己的表達(dá)用語(yǔ)；(3)當(dāng)癥狀非常嚴(yán)重時(shí)，活動(dòng)可能不能明顯緩解癥狀，但既往出現(xiàn)過(guò)通過(guò)活動(dòng)可緩解的經(jīng)歷；(4)由于嚴(yán)重程度、治療干預(yù)或治療引起癥狀?lèi)夯?，在傍?夜間惡化可能并不明顯，但既往出現(xiàn)過(guò)傍晚/夜間加重的現(xiàn)象；(5)對(duì)于在某些研究中，如遺傳學(xué)或流行病學(xué)研究，應(yīng)用此診斷標(biāo)準(zhǔn)時(shí)去除C標(biāo)準(zhǔn)更為合適，但需在研究報(bào)告中明確說(shuō)明。

支持診斷：PSG符合多巴胺能藥物治療有效，家族史陽(yáng)性，無(wú)顯著日間嗜睡情況。

4 治療方法

4.1一般治療 (1)去除誘因：RLS癥狀的加重因素包括睡眠剝奪和藥物，如抗抑郁藥、鋰、多巴胺拮抗劑、選擇性抗組胺藥和咖啡因，應(yīng)避免使用此類(lèi)藥物。有研究發(fā)現(xiàn)[1]，服用阿司匹林(P=0.037)和抗凝血藥物(P=0.035)與RLS風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)。像電子游戲和縱橫字謎這樣的智力活動(dòng)可以減輕RLS相關(guān)癥狀。戒煙戒酒、避免飲用咖啡、濃茶等飲料，避免使用對(duì)腎功能損害的藥物。(2)養(yǎng)成良好作息習(xí)慣，白天不宜過(guò)多睡眠，規(guī)律睡覺(jué)和起床，改善睡眠衛(wèi)生，睡前熱水泡腳或熱水浴有助于緩解癥狀。(3)糾正貧血及補(bǔ)鐵，補(bǔ)充維生素及微量元素，補(bǔ)充營(yíng)養(yǎng)，維持內(nèi)環(huán)境平衡，防止水鈉潴留及電解質(zhì)紊亂。(4)調(diào)節(jié)情緒：通過(guò)心理干預(yù)等方式幫助患者擺脫焦慮、抑郁等不良情緒。(5)適度有氧運(yùn)動(dòng)、按摩肢體等運(yùn)動(dòng)鍛煉以及物理療法可緩解RLS的癥狀。據(jù)報(bào)道[17]，有氧運(yùn)動(dòng)在減少血液透析患者的RLS癥狀、改善其功能和睡眠質(zhì)量方面是安全有效的。研究發(fā)現(xiàn)[30]，應(yīng)用橄欖油短期按摩作為補(bǔ)充治療，可有效減輕尿毒癥RLS的嚴(yán)重程度(P=0.003)。近紅外光在下肢和足部穴位的應(yīng)用可減輕血液透析患者RLS癥狀。紅外波導(dǎo)致血管內(nèi)皮釋放一氧化氮，從而改善外周循環(huán)，促進(jìn)和維持血管擴(kuò)張。一氧化氮也是一種神經(jīng)遞質(zhì)，能有效促進(jìn)和維持神經(jīng)傳遞。

4.2透析療法及腎移植 通過(guò)血液透析(hematodialysis,HD)、血液灌流(hemoperfusion,HP)、血液濾過(guò)(hemofiltration,HF)、血液透析濾過(guò)(hemodiafiltration,HDF)、連續(xù)性血液凈化(continuous renal replacement therapy,CRRT)等血液凈化方式以及腎移植可清除體內(nèi)大、中分子毒素，減輕毒素的神經(jīng)毒性作用，有效改善患者臨床癥狀。

與常規(guī)的血液透析比較，高通量血液灌流治療可有效改善血液透析患者RLS的癥狀。這是由于高通量透析膜的孔徑較大，對(duì)大、中分子毒素如β2微球蛋白和iPTH等的清除效果優(yōu)于低通量。鑒于其花費(fèi)小、操作相對(duì)簡(jiǎn)單，改善RLS效果佳，更適于長(zhǎng)期進(jìn)行透析治療的尿毒癥患者。此外，有報(bào)道顯示[31]，血液透析聯(lián)合血液灌流的治療方式可明顯減少患者血中的毒素水平，改善患者RLS癥狀，但由于聯(lián)合治療費(fèi)用昂貴，患者依從性差很難堅(jiān)持治療。但RLS癥狀能否完全逆轉(zhuǎn)，有待進(jìn)一步研究證實(shí)。接受維持性血液透析的終末期腎病患者中有相當(dāng)一部分有嚴(yán)重或非常嚴(yán)重的RLS癥狀，這與透析時(shí)間的延長(zhǎng)密切相關(guān)。Beladi等[9]的研究結(jié)果表明，與無(wú)RLS患者比較，有RLS患者透析時(shí)間明顯延長(zhǎng)(P<0.001)，透析的持續(xù)時(shí)間定義為患者接受持續(xù)透析的周數(shù)。

慢性腎臟病患者RLS的癥狀經(jīng)腎移植可得到明顯緩解，血液透析患者在腎移植成功后RLS癥狀可有實(shí)質(zhì)性改善。經(jīng)腎移植，體內(nèi)的大分子毒素幾乎可被大部清除，RLS癥狀也會(huì)逐漸好轉(zhuǎn)。Novak等[11]報(bào)道，與進(jìn)行血液透析的腎病患者比較，腎移植后患者的RLS患病率較低(4.8% vs 23.5%)。Azar等[19]的一項(xiàng)有關(guān)腎移植的隨訪研究顯示，在30名符合RLS標(biāo)準(zhǔn)的血液透析患者中，有2例因?yàn)榧‰妶D和神經(jīng)傳導(dǎo)速度證實(shí)存在周?chē)窠?jīng)病變被排除研究之外,在28例(93.3%)患者中，13例(43.3%)腎移植后RLS癥狀明顯降低(P<0.0001)。17例在術(shù)后3～32天內(nèi)RLS癥狀消失。但1例術(shù)后3個(gè)月再次出現(xiàn)癥狀。在所有患者中，RLS的癥狀在腎移植后6～38天內(nèi)可消失。

4.3藥物治療

4.3.1一線用藥 IRLSSG指南推薦的一線用藥為多巴胺受體激動(dòng)劑，包括麥角類(lèi)和非麥角類(lèi)兩類(lèi)，由于麥角類(lèi)藥物所致的心、肺等不良反應(yīng)被替代。目前臨床常用的非麥角類(lèi)多巴胺受體激動(dòng)劑藥物有普拉克索、羅匹尼羅、羅替戈汀等。據(jù)報(bào)道[17]，6個(gè)月的運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練與6個(gè)月的低劑量多巴胺受體激動(dòng)劑治療一樣有效，兩組患者的抑郁評(píng)分均可得到顯著改善，但與安慰劑比較，只有多巴胺受體激動(dòng)劑治療能夠顯著改善RLS的睡眠質(zhì)量。盡管目前常用的藥物是普拉克索，但羅匹尼羅是一種D3和D4親和力相對(duì)較大的多巴胺受體激動(dòng)劑，其血漿半衰期以及肝臟代謝時(shí)間較短，因此在臨床腎衰竭患者中應(yīng)用更安全。另一種非麥角多巴胺受體激動(dòng)劑----羅替戈汀，通過(guò)透皮貼劑給藥，它通過(guò)結(jié)合D1、D2和D3受體而起作用，可在24小時(shí)內(nèi)以穩(wěn)定的血漿水平持續(xù)給藥。一項(xiàng)針對(duì)30例需要血液透析的ESRD患者的雙盲安慰劑對(duì)照研究顯示[32]，羅替戈汀改善了PLMS和RLS癥狀。此外，惡心和嘔吐是最常見(jiàn)的不良反應(yīng)[17]。

4.4中醫(yī)治療 中醫(yī)采用活血化瘀、養(yǎng)肝舒筋、養(yǎng)氣養(yǎng)血、溫經(jīng)散寒以及針灸、推拿、火罐等多種方法在治療RLS癥狀方面也取得了不錯(cuò)效果。