替格瑞洛在NSTEMI病人PCI術(shù)后的應(yīng)用效果及對(duì)氧化應(yīng)激相關(guān)因子和內(nèi)皮功能的影響

流行病學(xué)研究證實(shí)，非ST段抬高型急性心肌梗死(non-ST elevation acute myocardial infarction，NSTEMI)的發(fā)病率可達(dá)284/萬(wàn)人～933/萬(wàn)人[1]。臨床上NSTEMI的發(fā)生能夠?qū)е虏∪藧盒孕难芙Y(jié)局事件的發(fā)生，提高病人的致殘率和死亡率[2]。經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療(percutaneous coronary intervention，PCI)是臨床上輔助治療NSTEMI的重要方式，其能夠通過(guò)恢復(fù)冠狀動(dòng)脈的血流灌注，減輕心肌細(xì)胞組織的缺血性損傷程度，進(jìn)而改善NSTEMI病人的臨床預(yù)后，降低NSTEMI病人的病死率[3]。但長(zhǎng)期的臨床隨訪觀察研究發(fā)現(xiàn)，PCI治療NSTEMI后，仍然存在明顯的心肌細(xì)胞損傷和再灌注損傷性表現(xiàn)?；A(chǔ)方面的研究認(rèn)為，血小板功能的活化或者凝血功能的紊亂，是促進(jìn)PCI治療過(guò)程中相關(guān)不良臨床結(jié)局發(fā)生的主要因素[4]。替格瑞洛能夠顯著抑制血小板的功能，拮抗血小板膜上的P2Y12受體，降低血小板的活化程度，減輕過(guò)度血小板富集導(dǎo)致的心肌細(xì)胞的微循環(huán)障礙[5-6]。為了指導(dǎo)臨床上NSTEMI的治療，降低PCI治療過(guò)程中的心肌細(xì)胞損傷程度，本研究選取我院2016年3月—2017年10月成功實(shí)施PCI治療的106例NSTEMI病人，探討替格瑞洛輔助PCI治療NSTEMI的臨床效果，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取我院2016年3月—2017年10月成功實(shí)施PCI治療的106例NSTEMI病人，采用隨機(jī)數(shù)字表法分為觀察組與對(duì)照組，各53例。觀察組，年齡48～75(59.6±8.6)歲；男33例，女20例；PCI手術(shù)靶血管：左前降支28例，左回旋支13例，右冠狀動(dòng)脈12例；合并疾病：糖尿病15例，高血脂24例，高血壓37例；吸煙22例；體質(zhì)指數(shù)(BMI)為(23.9±3.0)kg/m2。對(duì)照組，年齡45～75(58.3±9.4)歲；男35例，女18例；PCI手術(shù)靶血管：左前降支27例，左回旋支16例，右冠狀動(dòng)脈10例；合并疾?。禾悄虿?9例，高血脂20例，高血壓35例；吸煙25例；BMI為(23.7±2.6)kg/m2。兩組年齡、性別、BMI、靶血管分布等一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。納入標(biāo)準(zhǔn)：①非ST段抬高型急性心肌梗死的診斷標(biāo)準(zhǔn)參考《中國(guó)急性心肌梗死診斷和治療指南》中的標(biāo)準(zhǔn)；②在我院實(shí)施PCI手術(shù)治療，手術(shù)成功；③年齡19～75歲；④本研究獲得病人的知情同意及醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。排除標(biāo)準(zhǔn)：①惡性腫瘤病人；②紐約心臟病協(xié)會(huì)(NYHA)分級(jí)>Ⅱ級(jí)；③伴有感染性疾?。虎芗谞钕俟δ芗膊?；⑤近6個(gè)月內(nèi)具有腦血管病史；⑥風(fēng)濕性心臟病、心肌病、心瓣膜疾病、先天性心臟病等；⑦合并風(fēng)濕、結(jié)締組織、免疫系統(tǒng)疾病。

1.2 方法 對(duì)照組給予氯吡格雷[賽諾菲(杭州)制藥有限公司生產(chǎn)，國(guó)藥準(zhǔn)字：H20120035]75 mg，每日1次，口服。觀察組給予替格瑞洛(珠海保稅區(qū)麗珠合成制藥有限公司生產(chǎn)，批號(hào)：1403001)，90 mg，口服，每日2次。兩組病人均同時(shí)給予血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑、β受體阻滯劑、他汀類藥物或者非二氫吡啶類鈣離子拮抗劑等治療。入院后立即完善18導(dǎo)聯(lián)心電圖檢測(cè)，并進(jìn)行血常規(guī)、凝血常規(guī)及尿常規(guī)、生化檢查，擇期行冠狀動(dòng)脈造影和PCI介入治療。

1.3 觀察指標(biāo) 采集入院后靜脈血，1 000 r/min離心5 min，離心半徑10 cm，離心后收集上清液，采用化學(xué)發(fā)光法檢測(cè)血清超氧化物歧化酶(SOD)、丙二醛(MDA)、內(nèi)皮細(xì)胞特異性分子-1(ESM-1)水平，加入檢測(cè)試劑，檢測(cè)儀器為美國(guó)Bio-Bad全自動(dòng)酶標(biāo)儀，配套試劑盒購(gòu)自羅氏檢測(cè)公司；收集上清液后采用全自動(dòng)生化法檢測(cè)內(nèi)皮素1(ET-1)、一氧化氮(NO)、血漿假性血友病因子(vWF)，加入ET-1、NO、vWF檢測(cè)試劑盒，配套試劑盒購(gòu)自南京碧云天生物檢測(cè)公司，微型離心機(jī)HITETIC購(gòu)自上海精密儀器有限公司。采用心肌梗死溶栓試驗(yàn)(TIMI)血流分級(jí)對(duì)病人心肌再灌注情況進(jìn)行評(píng)價(jià)，TIMI 0級(jí)：血管完全閉塞，閉塞處遠(yuǎn)端血管無(wú)前向血流充盈；TIMI 1級(jí)：可觀察到少量對(duì)比劑通過(guò)血管閉塞部位，遠(yuǎn)端血管少部分顯影，血管充盈不全；TIMI 2級(jí)：部分對(duì)比劑能夠完全充盈冠狀動(dòng)脈遠(yuǎn)端，但對(duì)比劑前向充盈及排空速度較正常冠狀動(dòng)脈緩慢；TIMI 3級(jí)：冠狀動(dòng)脈完全再灌注，3個(gè)心動(dòng)周期內(nèi)對(duì)比劑完全充盈或排空。

2 結(jié) 果

2.1 兩組PCI術(shù)后TIMI血流分級(jí)比較 PCI術(shù)后，觀察組TIMI Ⅲ級(jí)43例(81.13%)，對(duì)照組TIMI Ⅲ級(jí)39例(73.58%)，兩組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。詳見(jiàn)表1。

表1 兩組PCI術(shù)后TIMI血流分級(jí)比較 單位：例(%)

注：兩組TIMI分級(jí)比較，χ2=0.862，P=0.353。

2.2 兩組SOD、MDA、ESM-1、ET-1、NO、vWF水平比較 治療前，兩組SOD、MDA、ESM-1、ET-1、NO、vWF水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后，觀察組SOD、NO水平高于對(duì)照組(P<0.05)，MDA、ESM-1、ET-1、vWF水平低于對(duì)照組(P<0.05)；治療后，兩組SOD、NO水平較治療前均顯著升高(P<0.05)，MDA、ESM-1、ET-1、vWF水平較治療前均顯著降低(P<0.05)。詳見(jiàn)表2。

組別例數(shù) SOD(U/L) 治療前 治療后 MDA(μmol/L) 治療前 治療后 ESM-1(μg/L) 治療前 治療后觀察組5398.80±9.20122.80±9.20①4.16±0.683.20±0.55①1.25±0.140.98±0.18①對(duì)照組53100.50±10.60116.70±8.80①4.23±0.753.62±0.61①1.23±0.161.07±0.15①t值-0.882 3.488 -0.503 -3.723 0.685 -2.796 P 0.380 0.001 0.616 0.000 0.495 0.006 組別 ET-1(ng/L) 治療前 治療后 NO(μmol/L) 治療前 治療后 vWF(%) 治療前 治療后觀察組109.60±13.4084.70±7.90①55.80±7.9075.80±12.40①198.40±34.20117.30±24.20①對(duì)照組112.00±15.1096.20±8.80①57.10±8.3068.50±11.00①195.20±37.60135.60±26.70①t值-0.865 -7.080 -0.826 3.206 0.458 -3.697 P 0.389 0.000 0.411 0.002 0.648 0.000

與本組治療前比較，①P<0.05。

2.3 兩組不良心血管事件發(fā)生率比較 PCI術(shù)后3個(gè)月，觀察組4例病人發(fā)生不良心血管事件，對(duì)照組12例病人發(fā)生不良心血管事件，觀察組不良心血管事件發(fā)生率低于對(duì)照組(P<0.05)。詳見(jiàn)表3。

表3 兩組不良心血管事件發(fā)生率比較

注：兩組總不良事件發(fā)生率比較，χ2=4.711，P=0.030。

3 討 論

長(zhǎng)期的收縮壓的波動(dòng)或者高血脂癥，均能夠促進(jìn)NSTEMI的發(fā)生，特別是在合并有冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性病變的人群中，NSTEMI的發(fā)生率可進(jìn)一步的上升。臨床上NSTEMI的發(fā)生，不僅能夠?qū)е滦呐K破裂、心力衰竭等的發(fā)生，同時(shí)還能夠增加惡性心律失常的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，并增加NSTEMI病人的死亡率和致殘率[7]。PCI能夠通過(guò)恢復(fù)冠狀動(dòng)脈血流，降低心肌細(xì)胞的缺血時(shí)間，恢復(fù)心臟的血氧供應(yīng)。但有研究顯示，PCI治療后仍然有3.5%左右的病人發(fā)生了心肌細(xì)胞損傷，同時(shí)4.7%的病人發(fā)生了再灌注性損傷[8]。分析其原因，PCI治療過(guò)程中球囊、導(dǎo)管等對(duì)于血管內(nèi)皮的損傷，能夠反饋性誘導(dǎo)血小板的功能活化，提高凝血因子的激活程度。而凝血功能的異?；蛘哐“宓漠惓；罨?，能夠通過(guò)促進(jìn)微血栓的形成，進(jìn)而增加PCI治療過(guò)程中的心肌細(xì)胞損傷，導(dǎo)致NSTEMI病人的不良臨床結(jié)局的發(fā)生。因此，尋找相關(guān)治療藥物，對(duì)于改善PCI后NSTEMI的臨床結(jié)局具有重要意義。

替格瑞洛是新型的抗血小板藥物，其無(wú)須肝臟激活，體內(nèi)的吸收程度較高、吸收速度較快，其本身或者代謝產(chǎn)物均具有抗血小板的藥理性作用。替格瑞洛能夠顯著抑制血小板的富集，降低血小板聚集率，同時(shí)還能夠調(diào)控體內(nèi)腺苷的代謝，維持腺苷的生理性作用，提高其對(duì)于心血管系統(tǒng)的保護(hù)性作用[9]。有研究觀察了替格瑞洛輔助PCI治療的臨床效果，顯示替格瑞洛輔助治療后腦卒中、心源性休克等發(fā)生率顯著下降[10]，但對(duì)于治療后SOD、MDA、ESM-1、ET-1、NO、vWF水平變化的研究不足。

TIMI血流分級(jí)是評(píng)估病人心臟血流灌注程度的指標(biāo)，兩組治療后TIMI血流分級(jí)比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示替格瑞洛聯(lián)合治療并不能夠進(jìn)一步改善病人的心臟血流灌注情況。SOD、NO是氧化應(yīng)激性指標(biāo)，SOD、NO的上升能夠提高還原型復(fù)合物的濃度，抑制氧化自由基對(duì)于心肌細(xì)胞的損傷，MDA的上升能夠促進(jìn)氧化物對(duì)于心肌組織的損傷，治療后兩組相關(guān)氧化應(yīng)激性指標(biāo)均明顯改善，其中SOD、NO明顯上升，而MDA明顯下降，替格瑞洛治療后病人的氧化應(yīng)激性指標(biāo)改善更明顯，提示替格瑞洛對(duì)于NSTEMI病人體內(nèi)氧化應(yīng)激體系的穩(wěn)定作用。認(rèn)為主要與以下幾方面有關(guān)[11-13]：①替格瑞洛能夠提高其對(duì)于血小板的抑制程度，降低血小板的富集導(dǎo)致的血管內(nèi)皮損傷，避免了血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷導(dǎo)致的氧化應(yīng)激系統(tǒng)的激活；②替格瑞洛能夠通過(guò)穩(wěn)定體內(nèi)的腺苷水平，提高冠狀動(dòng)脈的舒張程度，從而進(jìn)一步提高心臟的血流灌注穩(wěn)定性，減輕缺血誘導(dǎo)的MDA的釋放。敬銳等[14]研究認(rèn)為，替格瑞洛輔助PCI治療后，NSTEMI病人SOD指標(biāo)可平均上升30%以上，特別是在入院后替格瑞洛干預(yù)時(shí)機(jī)較早或者心肌組織缺血時(shí)機(jī)較短的病人中，替格瑞洛治療后SOD上升更明顯。ESM-1、ET-1是反映血管內(nèi)皮應(yīng)激性損傷的指標(biāo)，而vWF能夠評(píng)估血小板的活化風(fēng)險(xiǎn)，替格瑞洛輔助治療后，ESM-1、ET-1、vWF均明顯下降，提示替格瑞洛對(duì)于病人血管內(nèi)皮有保護(hù)性作用，這主要由于替格瑞洛能夠增強(qiáng)腺苷的生理活性，提高其對(duì)于氧化自由基的清除作用，減輕了血脂對(duì)于血管內(nèi)皮細(xì)胞的浸潤(rùn)和損傷，從而保護(hù)了血管內(nèi)皮[15]。替格瑞洛輔助治療后，病人的不良心血管事件的發(fā)生率均明顯下降，提示替格瑞洛輔助治療的臨床安全性較好，同時(shí)也進(jìn)一步提示了替格瑞洛對(duì)于改善NSTEMI病人臨床結(jié)局的重要意義。

綜上所述，替格瑞洛能夠有效輔助PCI治療NSTEMI，其能夠穩(wěn)定病人體內(nèi)的氧化應(yīng)激性水平，保護(hù)血管內(nèi)皮，降低不良心血管事件的發(fā)生率。