養(yǎng)心氏片治療冠心病臨床應(yīng)用中國(guó)專家共識(shí)

養(yǎng)心氏片由上海醫(yī)藥集團(tuán)青島國(guó)風(fēng)藥業(yè)股份有限公司研制生產(chǎn)，是具有獨(dú)立知識(shí)產(chǎn)權(quán)的中成藥制劑(國(guó)藥準(zhǔn)字Z37021102)。養(yǎng)心氏片為“養(yǎng)心理論”的中成藥代表制劑，1994年應(yīng)用于臨床，是國(guó)家首批中藥保護(hù)品種，國(guó)家基本醫(yī)療保險(xiǎn)乙類藥物(2019年版)，收錄于《中華人民共和國(guó)藥典》(2015年版)。由世界中醫(yī)藥學(xué)會(huì)聯(lián)合會(huì)心血管病專業(yè)委員會(huì)、介入心臟病專業(yè)委員會(huì)、心臟康復(fù)專業(yè)委員會(huì)以及中華中醫(yī)藥學(xué)會(huì)心血管病分會(huì)、中國(guó)中西醫(yī)結(jié)合學(xué)會(huì)心血管病專業(yè)委員會(huì)、中國(guó)中醫(yī)藥研究促進(jìn)會(huì)心血管專業(yè)委員會(huì)共同發(fā)起，組織國(guó)內(nèi)中醫(yī)、西醫(yī)及中西醫(yī)結(jié)合心血管病專家，遵循“中醫(yī)和中西醫(yī)結(jié)合臨床指南制定”要求，對(duì)養(yǎng)心氏片組方基礎(chǔ)、藥理作用、臨床研究、安全性數(shù)據(jù)，進(jìn)行系統(tǒng)回顧與總結(jié)，討論并起草了《養(yǎng)心氏片治療冠心病臨床應(yīng)用中國(guó)專家共識(shí)》，旨在服務(wù)臨床醫(yī)師，為養(yǎng)心氏片臨床應(yīng)用提供參考。隨著臨床實(shí)踐的深入，新的證據(jù)不斷發(fā)現(xiàn)，本共識(shí)將不斷更新和完善。

1 養(yǎng)心氏片的組方基礎(chǔ)

1.1 養(yǎng)心氏片的中醫(yī)理論基礎(chǔ) “胸痹”是中醫(yī)學(xué)病名，常與心痛并稱，與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)“冠心病心絞痛”癥狀類同。養(yǎng)心氏片是基于“養(yǎng)心理論”治療胸痹心痛的代表中成藥制劑[1]?！梆B(yǎng)心理論”提出治療胸痹心痛“以補(bǔ)為養(yǎng)、以通為養(yǎng)、以安為養(yǎng)”，其學(xué)術(shù)內(nèi)涵為：①補(bǔ)氣生血，益陰溫陽(yáng)，以補(bǔ)為養(yǎng)，治病求本；②祛瘀化濁，行氣止痛，以通為養(yǎng)，標(biāo)本兼顧；③調(diào)補(bǔ)心脾，交通心腎，疏肝解郁，以安為養(yǎng)。

1.2 養(yǎng)心氏片的組方特點(diǎn) 養(yǎng)心氏片源于山東中醫(yī)藥大學(xué)內(nèi)科學(xué)教授、首批全國(guó)名老中醫(yī)周次清的臨床經(jīng)驗(yàn)，由人參、黃芪、丹參、醋延胡索、山楂、黨參、靈芝、葛根、當(dāng)歸、淫羊藿、地黃、黃連、炙甘草13味藥物組成。

方中人參、黃芪為君藥，補(bǔ)益心脾，氣血雙調(diào)，氣助血行，發(fā)揮推動(dòng)血運(yùn)、行滯化瘀、通脈止痛的功效；黨參、靈芝、葛根、當(dāng)歸四藥相配，共為臣藥，增強(qiáng)君藥健脾益氣、生津養(yǎng)血、化瘀通脈、安神定悸的作用，體現(xiàn)養(yǎng)心氏片治療胸痹心痛“以補(bǔ)為養(yǎng)”的組方特色。丹參、山楂和延胡索為臣藥，養(yǎng)血活血，祛瘀化濁，行氣解郁，且增強(qiáng)清心開郁之效，體現(xiàn)了養(yǎng)心氏片治療胸痹心痛、從瘀論治、“以通為養(yǎng)”的組方特色。淫羊藿、地黃、黃連共為佐藥，淫羊藿與地黃調(diào)補(bǔ)陰陽(yáng)，佐助君藥增強(qiáng)養(yǎng)心安神之功；黃連主入心、肝經(jīng)，可以清心火、瀉肝火，起到增強(qiáng)解郁安神之效，黃連與淫羊藿、地黃合用可以起到滋陰降火、交通心腎、定悸安神之功效；且黃連藥性寒涼，尚可佐制方中諸藥溫燥傷陰之弊，體現(xiàn)養(yǎng)心氏片治療胸痹心痛，身心同治、形神并調(diào)、“以安為養(yǎng)”的組方特色。甘草益氣通脈，緩急止痛，調(diào)和諸藥，為方中使藥。

養(yǎng)心氏片諸藥合用，圍繞心主血、心主脈、心藏神的生理功能，補(bǔ)益心氣、心血、心陰、心陽(yáng)，“以補(bǔ)為養(yǎng)”，治病求本；通過(guò)活血化瘀、化濁降脂、行氣止痛，以緩解胸痹心痛，“以通為養(yǎng)”，標(biāo)本兼顧；通過(guò)調(diào)補(bǔ)心脾，交通心腎，疏肝解郁，身心同治，“以安為養(yǎng)”，形神并調(diào)。

1.3 養(yǎng)心氏片的工藝質(zhì)控 《中華人民共和國(guó)藥典》(2015年版)[2]指出養(yǎng)心氏片的制作工藝為：人參、黃連、醋延胡索、山楂與黃芪60 g粉碎成細(xì)粉，其余黨參等8味與剩余黃芪加水煎煮兩次，第1次2 h，第2次1.5 h，濾過(guò)，合并濾液，濾液濃縮至相對(duì)密度為1.06～1.12(92 ℃)，放冷，加一倍量乙醇后沉淀，靜置，濾過(guò)，濾液回收乙醇，濃縮至相對(duì)密度為1.20～1.22(90 ℃)的清膏，與上述藥粉混合，制成顆粒，干燥，壓制成1 000片(小片)，包糖衣或薄膜衣片，或壓制成500片(大片)，包薄膜衣，即得。養(yǎng)心氏片為薄膜衣片或糖衣片，有3種規(guī)格，規(guī)格①為薄膜衣片，每片0.3 g；規(guī)格②為薄膜衣片，每片0.6 g；規(guī)格③為糖衣片(片心重0.3 g)。養(yǎng)心氏片除去包衣后顯棕褐色，味苦，高效液相色譜法測(cè)定每片含黃芪以黃芪甲苷(C41H68O14)計(jì)，規(guī)格①、③不少于50 μg，規(guī)格②不少于100 μg。另有研究采用高效液相色譜法測(cè)定養(yǎng)心氏片規(guī)格②中除黃芪甲苷外9種指標(biāo)性成分[3]，見表1；養(yǎng)心氏片指紋圖譜[4]見圖1，可作為養(yǎng)心氏片質(zhì)量控制與鑒別的參考。

表1 每片養(yǎng)心氏片9種指標(biāo)性成分含量單位：μg

注：所有指標(biāo)采用高效液相色譜法測(cè)定，養(yǎng)心氏片規(guī)格為每片0.6 g。

圖1 養(yǎng)心氏片指紋圖譜

2 養(yǎng)心氏片藥理作用

2.1 改善血流動(dòng)力學(xué)作用 基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)顯示，養(yǎng)心氏片通過(guò)擴(kuò)張動(dòng)脈，降低心率、收縮壓、舒張壓及平均動(dòng)脈壓，增加冠狀動(dòng)脈血流量，降低心肌耗氧量，從而改善Beagle犬的血流動(dòng)力學(xué)[4]。血清學(xué)研究顯示，養(yǎng)心氏片可以解聚紅細(xì)胞，改善紅細(xì)胞柔順性，降低全血黏度高切、低切，改善血液流變學(xué)[5-6]。

2.2 心肌保護(hù)作用

2.2.1 急性心肌缺血中的心肌保護(hù)作用 大鼠冠狀動(dòng)脈左前降支結(jié)扎急性心肌缺血模型顯示，養(yǎng)心氏片能夠降低心肌缺血大鼠血清丙二醛(MDA)含量，升高超氧化物歧化酶(SOD)活力，降低心率，降低心肌耗氧量，促進(jìn)血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)表達(dá)及缺血區(qū)心肌血管生成，改善心肌缺血大鼠血清心肌酶學(xué)及心電圖狀況，減少心肌梗死范圍[7-8]。

2.2.2 慢性心肌缺血中的心肌保護(hù)作用 大鼠氣虛血瘀證慢性心肌缺血模型顯示，養(yǎng)心氏片能夠增加SOD活性，降低MDA含量，提高缺血心肌細(xì)胞抗氧化能力，減少氧自由基對(duì)心肌的氧化損傷，從而減少心肌損傷面積，減輕損傷程度[9]。

2.2.3 缺血再灌注心肌損傷中的心肌保護(hù)作用 缺血再灌注損傷大鼠模型顯示，養(yǎng)心氏片能夠減輕氧化應(yīng)激損傷，減小心肌損傷程度及范圍[10]。乳鼠缺氧/復(fù)氧損傷心肌細(xì)胞模型顯示，養(yǎng)心氏片含藥血清可抑制缺氧/復(fù)氧心肌細(xì)胞炎癥因子腫瘤壞死因子α(TNF-α)、白細(xì)胞介素-1β(IL-1β)分泌，減少乳酸脫氫酶(LDH)合成，保護(hù)心肌細(xì)胞[4]。大鼠缺血再灌注損傷模型代謝組學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，養(yǎng)心氏片通過(guò)調(diào)控氧化應(yīng)激和調(diào)節(jié)能量代謝、脂肪酸代謝和氨基酸代謝等多種代謝途徑，實(shí)現(xiàn)心肌保護(hù)作用[11]。

2.2.4 慢性心力衰竭中的心肌保護(hù)作用 大鼠慢性缺血性心力衰竭模型顯示，養(yǎng)心氏片通過(guò)抑制腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(RAAS)，降低血管緊張素轉(zhuǎn)移酶(ACE)、醛固酮(ACD)水平，增強(qiáng)心功能，提高射血分?jǐn)?shù)(EF)；并抑制氧化應(yīng)激與炎癥反應(yīng)，減輕心肌水腫及炎性浸潤(rùn)[10]。阿霉素誘導(dǎo)慢性心力衰竭大鼠模型顯示，養(yǎng)心氏片可以調(diào)控P-Cx43的表達(dá)，從而減少心肌細(xì)胞凋亡，減輕心肌細(xì)胞纖維化及心室重構(gòu)[12]。

2.3 調(diào)節(jié)代謝、抗動(dòng)脈粥樣硬化

2.3.1 對(duì)血脂、血糖的調(diào)節(jié)作用 基礎(chǔ)研究顯示，養(yǎng)心氏片可以改善高脂血癥金黃地鼠早期血脂紊亂，減輕肝臟脂肪病變，抑制高脂飲食體重快速增長(zhǎng)；降低2型糖尿病合并高脂血癥模型大鼠的血糖，改善糖耐量異常，改善胰島素抵抗，降低血清總膽固醇(TC)、三酰甘油(TG)、低密度脂蛋膽固醇(LDL-C)和血清游離脂肪酸(NEFA)，升高血清高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)[4]。

2.3.2 抗動(dòng)脈粥樣硬化作用 研究顯示，養(yǎng)心氏片調(diào)節(jié)脂代謝，降低內(nèi)皮素(ET)、C反應(yīng)蛋白(CRP)、同型半胱氨酸(Hcy)，提高一氧化氮(NO)，降低超敏C反應(yīng)蛋白(hs-CRP)水平[13-16]，升高血清脂聯(lián)素(APN)水平，抑制血管炎癥反應(yīng)[17]，抑制抗菌性多肽LL-37表達(dá)[18]，抗動(dòng)脈粥樣硬化的形成和發(fā)展。缺氧誘導(dǎo)大鼠血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷模型顯示，養(yǎng)心氏片含藥血清可抑制缺氧內(nèi)皮細(xì)胞生成MDA、血栓素A2(TXA2)、VEGF及ET，提高缺氧內(nèi)皮細(xì)胞SOD的活力，促進(jìn)內(nèi)源性前列環(huán)素(PGI2)、NO和內(nèi)皮型一氧化氮合成酶(eNOS)的合成，發(fā)揮缺氧血管內(nèi)皮細(xì)胞保護(hù)作用[4]；1項(xiàng)以人單核細(xì)胞株THP-1細(xì)胞為基礎(chǔ)的研究顯示，養(yǎng)心氏片干擾NOD1/Rip2信號(hào)通路，抑制活化的巨噬細(xì)胞分泌巨噬細(xì)胞游走抑制因子(MIF)和巨噬細(xì)胞趨化蛋白-1(MCP-1)，抑制巨噬細(xì)胞炎性活化，調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)狀態(tài)；改變巨噬細(xì)胞的表面抗原，促進(jìn)巨噬細(xì)胞的極性轉(zhuǎn)變，抑制巨噬細(xì)胞吞噬脂質(zhì)，干擾泡沫細(xì)胞的形成，抗動(dòng)脈粥樣硬化[19]。

2.4 改善抑郁作用 慢性溫和不可預(yù)知刺激大鼠抑郁模型及小鼠腦缺血再灌注誘導(dǎo)的血管性抑郁模型顯示，養(yǎng)心氏片通過(guò)調(diào)節(jié)下丘腦-垂體-腎上腺軸功能，增加血清和海馬中5羥色胺(5-HT)、去甲腎上腺素(NA)、多巴胺(DA)水平，發(fā)揮抗抑郁的作用[20]。慢性心肌缺血?dú)馓撗龃笫竽Ｐ托袨閷W(xué)研究表明，養(yǎng)心氏片能夠改善生物學(xué)表征評(píng)分，改善精神萎頓、反應(yīng)遲鈍等精神狀態(tài)[4]。血管性抑郁小鼠模型代謝組學(xué)研究提示，養(yǎng)心氏片通過(guò)調(diào)節(jié)氨基酸、三羧酸循環(huán)和磷酸甘油酯代謝改善血管性抑郁；蛋白組學(xué)研究提示，養(yǎng)心氏片通過(guò)影響神經(jīng)沖動(dòng)的傳導(dǎo)、神經(jīng)遞質(zhì)的傳遞以及神經(jīng)可塑性等過(guò)程發(fā)揮抗抑郁作用[21-22]。

3 養(yǎng)心氏片的上市前臨床研究

3.1 養(yǎng)心氏片治療冠心?、蚱谂R床試驗(yàn)[4]青島市第二人民醫(yī)院等8家醫(yī)療機(jī)構(gòu)共納入407例冠心病患者，觀察組312例，予養(yǎng)心氏片(片芯重0.3 g)，4～6片/次，3次/日；對(duì)照組95例，予復(fù)方丹參片，觀察4周。結(jié)果顯示，養(yǎng)心氏片總有效率為98.72%，心電圖改善總有效率為67.31%，與對(duì)照組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)；研究同時(shí)發(fā)現(xiàn)養(yǎng)心氏片有一定的降血糖、降血脂作用；未見不良反應(yīng)。

3.2 養(yǎng)心氏片治療胸痹(冠心病心絞痛)Ⅲ期臨床試驗(yàn)[4]青島醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院(現(xiàn)青島大學(xué)附屬醫(yī)院)等5家醫(yī)療機(jī)構(gòu)觀察胸痹氣虛血瘀證(心絞痛)患者324例，予養(yǎng)心氏片(片芯重0.3 g)，4～6片/次，3次/日，觀察4周。結(jié)果表明，胸痹總有效率為92.28%，心絞痛總有效率為91.67%，心電圖總有效率為70.06%，硝酸甘油(或心痛定)停減率為81.99%；同時(shí)可以降低膽固醇，改善血液黏稠度，對(duì)血糖無(wú)影響。6例患者出現(xiàn)口干不適，不影響繼續(xù)服藥治療及療效，未再發(fā)現(xiàn)其他不良反應(yīng)及毒副作用。

4 養(yǎng)心氏片的上市后臨床研究

4.1 治療冠心病心絞痛研究 有關(guān)養(yǎng)心氏片治療冠心病心絞痛(氣虛血瘀證)多中心、陽(yáng)性藥隨機(jī)、平行對(duì)照臨床研究，3家中心共納入80例患者，結(jié)果顯示養(yǎng)心氏片能夠改善患者中醫(yī)證候，緩解心絞痛，改善血液流變性，抑制炎癥反應(yīng)，無(wú)不良反應(yīng)[4]。3項(xiàng)養(yǎng)心氏片治療冠心病心絞痛的系統(tǒng)評(píng)價(jià)分別納入13項(xiàng)、14項(xiàng)、13項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(RCT)研究，共計(jì)1 281例、1 517例、1 024例患者，顯示在常規(guī)西藥治療基礎(chǔ)上聯(lián)用養(yǎng)心氏片可以進(jìn)一步改善心絞痛癥狀和心電圖療效，結(jié)果具有良好的一致性[23-25]。有RCT研究顯示，單硝酸異山梨酯、通心絡(luò)膠囊、丹參川芎嗪注射液聯(lián)用養(yǎng)心氏片治療冠心病心絞痛療效優(yōu)于單獨(dú)用藥[26-29]；對(duì)于老年冠心病患者，養(yǎng)心氏片與倍他樂克聯(lián)用臨床療效優(yōu)于單用倍他樂克[30]；對(duì)于冠心病心絞痛老年和(或)糖尿病患者，養(yǎng)心氏片安全、有效[31-36]。

4.1.1 穩(wěn)定型心絞痛(SA) 2014年開展的真實(shí)世界研究“養(yǎng)心氏片治療SA(氣虛血瘀證)比較效果研究”，納入了來(lái)自4個(gè)地區(qū)13家醫(yī)療機(jī)構(gòu)的1 008例患者，結(jié)果顯示，養(yǎng)心氏片對(duì)氣虛血瘀證SA患者，可以改善心絞痛癥狀、西雅圖心絞痛量表積分及中醫(yī)證候積分[37]。1項(xiàng)納入420例SA患者的RCT研究顯示，養(yǎng)心氏片總有效率為97.57%，優(yōu)于單純西藥治療[38]；另有多項(xiàng)較小樣本量的RCT研究顯示，在常規(guī)西藥治療基礎(chǔ)上加用養(yǎng)心氏片，可以進(jìn)一步改善患者的心絞痛癥狀[39-47]。有研究顯示，養(yǎng)心氏片可以有效改善女性SA患者的臨床癥狀，并具有良好的耐受性[48]。

4.1.2 不穩(wěn)定型心絞痛(UA) 3項(xiàng)RCT研究顯示，常規(guī)西藥治療基礎(chǔ)上加用養(yǎng)心氏片治療UA，臨床療效和心電圖改善程度優(yōu)于單純西藥治療[16，49-50]。2項(xiàng)RCT研究分別納入120例和140例UA患者，研究發(fā)現(xiàn)，在常規(guī)西藥治療基礎(chǔ)上加用養(yǎng)心氏片，具有更好的臨床療效，且無(wú)嚴(yán)重不良反應(yīng)[51-52]。另一項(xiàng)樣本量為60例的RCT研究顯示，常規(guī)西藥基礎(chǔ)上加用養(yǎng)心氏片聯(lián)合曲美他嗪治療UA的有效率為93.33%，優(yōu)于單純常規(guī)西藥治療[53]。

4.1.3 急性非ST段抬高型心肌梗死 有研究顯示，養(yǎng)心氏片能夠改善急性非ST段抬高型心肌梗死患者血液流變學(xué)，降低血脂，提高心率變異性(HRV)[54]。

4.1.4 經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療(PCI)術(shù)后心絞痛 1項(xiàng)納入100例PCI術(shù)后心絞痛患者的RCT研究顯示，養(yǎng)心氏片能夠改善PCI術(shù)后心絞痛氣虛血瘀證患者的中醫(yī)證候積分，減少心絞痛癥狀，并提高患者的睡眠質(zhì)量[55]。

4.2 治療慢性心力衰竭研究 養(yǎng)心氏片對(duì)于冠心病[56-59]、擴(kuò)張型心肌病[60-61]等引起的慢性心力衰竭氣虛血瘀證患者有效。2項(xiàng)養(yǎng)心氏片治療心力衰竭療效的Meta分析，分別納入11個(gè)和14個(gè)RCT研究，共計(jì)1 217例及1 131例患者，結(jié)果顯示，常規(guī)治療基礎(chǔ)上聯(lián)用養(yǎng)心氏片可以改善心力衰竭癥狀，增加6 min步行距離，提高患者運(yùn)動(dòng)耐量；并可降低患者血清N末端B型鈉尿肽前體(NT-proBNP)、hs-CRP[62-63]。另有研究顯示，在常規(guī)治療基礎(chǔ)上聯(lián)用養(yǎng)心氏片與曲美他嗪，能夠提高慢性心力衰竭患者心功能、改善臨床癥狀，降低1年期住院率及病死率[64]。

4.3 治療心律失常研究

4.3.1 緩慢性心律失常 吉林大學(xué)第二醫(yī)院1項(xiàng)“養(yǎng)心氏片治療緩慢性心律失常臨床研究”納入80例患者，結(jié)果顯示，養(yǎng)心氏片能夠提高24 h總心搏數(shù)及平均心率，改善患者臨床癥狀，提高患者生存質(zhì)量[4]。

4.3.2 室性期前收縮 1項(xiàng)RCT研究比較了養(yǎng)心氏片與美西律治療室性期前收縮的臨床療效與安全性，納入72例患者，結(jié)果顯示，養(yǎng)心氏片與美西律療效無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，但安全性更高[65]。1項(xiàng)RCT研究觀察了養(yǎng)心氏片聯(lián)合美托洛爾片治療室性期前收縮的臨床療效及安全性，納入90例患者，結(jié)果顯示，養(yǎng)心氏片聯(lián)合美托洛爾片治療室性期前收縮療效優(yōu)于兩藥單獨(dú)使用，并具有良好的安全性[66]；另有兩項(xiàng)RCT研究顯示，養(yǎng)心氏片和胺碘酮聯(lián)用治療冠心病室性期前收縮安全、有效，并可改善患者心肌缺血的臨床癥狀[67-68]。

4.3.3 心房纖顫 有研究觀察了養(yǎng)心氏片聯(lián)合胺碘酮治療陣發(fā)性心房纖顫的療效，納入86例患者，結(jié)果顯示，養(yǎng)心氏片與胺碘酮聯(lián)用療效優(yōu)于單純胺碘酮治療[69]。1項(xiàng)研究觀察了養(yǎng)心氏片治療持續(xù)性心房纖顫的療效與安全性，納入64例患者，結(jié)果顯示，養(yǎng)心氏片總有效率為72.5%，安全性良好[70]。另1項(xiàng)RCT研究觀察了養(yǎng)心氏片聯(lián)合131碘治療甲狀腺功能亢進(jìn)并發(fā)心房纖顫的療效，納入367例患者，結(jié)果顯示，聯(lián)合治療療效優(yōu)于單純131碘治療，安全性良好[71]。

4.4 治療動(dòng)脈粥樣硬化研究 1項(xiàng)RCT研究觀察養(yǎng)心氏片對(duì)頸動(dòng)脈粥樣硬化癥的臨床療效，共納入60例患者，研究顯示，在常規(guī)降脂治療基礎(chǔ)上加用養(yǎng)心氏片對(duì)于改善癥狀、頸動(dòng)脈粥樣硬化的程度及斑塊厚度，較單純降脂的療效更佳，無(wú)不良反應(yīng)[72]；另1項(xiàng)研究納入116例患者，觀察養(yǎng)心氏片對(duì)腦動(dòng)脈硬化的療效，結(jié)果顯示，養(yǎng)心氏片能夠改善腦動(dòng)脈硬化患者臨床癥狀[73]。

4.5 治療冠心病伴抑郁、焦慮、失眠研究 1項(xiàng)樣本量90例的RCT研究顯示，對(duì)于SA伴抑郁癥患者，加用養(yǎng)心氏片療效優(yōu)于常規(guī)西藥治療[74]；另1項(xiàng)樣本量86例的RCT研究顯示，對(duì)于SA伴焦慮癥患者，加用養(yǎng)心氏片療效優(yōu)于常規(guī)西藥治療[75]。1項(xiàng)納入82例患者的RCT研究顯示，養(yǎng)心氏片可以改善冠狀動(dòng)脈介入術(shù)后患者焦慮程度，減少不明原因胸痛、胸悶癥狀的發(fā)作次數(shù)[76]。有研究顯示，對(duì)于冠心病合并失眠的患者，養(yǎng)心氏片在改善心肌缺血癥狀同時(shí)，對(duì)失眠也有很好的改善效果[77-78]。

4.6 其他 有文獻(xiàn)報(bào)告，養(yǎng)心氏片對(duì)高血壓病[79-82]、高脂血癥[16，39，49，73，83-85]、2型糖尿病[31，33，36-37]，伴或不伴冠心病均有一定的治療作用；此外，對(duì)病毒性心肌炎、貧血性心臟病、肺源性心臟病等[86-95]非缺血性心臟病也具有一定的治療作用；對(duì)缺血性腦血管病等[96-99]非心源性疾病也有臨床應(yīng)用的報(bào)告。

5 養(yǎng)心氏片的藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)

由中國(guó)中藥協(xié)會(huì)藥物臨床評(píng)價(jià)研究專業(yè)委員會(huì)承擔(dān)的“養(yǎng)心氏片治療穩(wěn)定性冠心病心絞痛藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)研究”[100-101]，采用3R一體化研究方法、真實(shí)世界前瞻性隊(duì)列研究設(shè)計(jì)，9家中心，共納入400例患者，結(jié)果顯示，養(yǎng)心氏片在改善SA患者活動(dòng)能力、減少心絞痛發(fā)作、提高治療滿意度、提高疾病認(rèn)知程度、改善臨床癥狀及生活質(zhì)量方面具有優(yōu)勢(shì)，臨床獲益更大，在成本效益比上具有優(yōu)勢(shì)，單位成本的健康產(chǎn)出更大。

6 養(yǎng)心氏片安全性研究

6.1 急性毒理實(shí)驗(yàn) ①養(yǎng)心氏片急性毒性試驗(yàn)，預(yù)實(shí)驗(yàn)小鼠10只，最大灌胃濃度(0.6 g/mL)和最大灌胃容積(0.4 mL/10 g)灌胃給藥，觀察24 h，未見死亡，無(wú)法測(cè)出半數(shù)致死量(LD50)[4]；②最大給藥量試驗(yàn)，藥物組和對(duì)照組小鼠各20只，養(yǎng)心氏片最大灌胃濃度(0.6 g/mL)和最大灌胃容積(0.4 mL/10 g)給藥，相當(dāng)于成人養(yǎng)心氏片臨床日用量的266倍，空白組灌胃等量蒸餾水，觀察14 d，未見明顯毒性反應(yīng)，未檢測(cè)出LD50值。參照《中藥、天然藥物急性毒性研究技術(shù)指導(dǎo)原則》，小鼠日最大耐受量相當(dāng)于成人臨床日用量的100倍較為安全，日最大給藥量相當(dāng)于成人臨床日用量的266倍，未見明顯急性毒性反應(yīng)。

6.2 長(zhǎng)期毒理實(shí)驗(yàn) 選取大白鼠80只，分為空白對(duì)照組、養(yǎng)心氏高劑量組、中劑量組和低劑量組，每組20只，雌雄各10只。高劑量組給予養(yǎng)心氏混懸液20 mL/kg灌胃(相當(dāng)于6 g/kg，為臨床日服用量68倍)；中劑量組給予養(yǎng)心氏混懸液10 mL/kg灌胃(相當(dāng)于3 g/kg，為臨床日服用量34倍)；低劑量組給予養(yǎng)心氏混懸液5 mL/kg灌胃(相當(dāng)于1.5 g/kg，為臨床日服用量17倍)；空白對(duì)照組給予蒸餾水20 mL/kg灌胃，持續(xù)77 d，各組動(dòng)物的飲食、排泄、行為、毛色、體重增長(zhǎng)等均無(wú)異常發(fā)現(xiàn)，藥物組動(dòng)物生長(zhǎng)情況優(yōu)于空白對(duì)照組，未見明顯長(zhǎng)期毒性反應(yīng)[4]。

6.3 上市后安全性評(píng)價(jià) 中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院中醫(yī)臨床基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究所武紅莉等[102]開展了養(yǎng)心氏片上市后安全性集中監(jiān)測(cè)研究，采用藥物源性、多中心、前瞻性、非對(duì)照的醫(yī)院集中監(jiān)測(cè)試驗(yàn)設(shè)計(jì)，納入9家臨床研究中心3 002例患者。2例患者口干，1例減量后好轉(zhuǎn)，1例可耐受而繼續(xù)服藥；1例患者胃部灼燒，1例患者陣發(fā)性頭痛無(wú)陽(yáng)性體征，均原劑量繼續(xù)使用后癥狀消失；1例心慌患者停藥后痊愈。根據(jù)Naranjo評(píng)分，口干、心慌可能為不良反應(yīng)，不良反應(yīng)發(fā)生率為0.1%。養(yǎng)心氏片的不良反應(yīng)為偶見，臨床應(yīng)用安全性較高。

7 養(yǎng)心氏片的臨床應(yīng)用建議

7.1 在冠心病心絞痛中的應(yīng)用 養(yǎng)心氏片藥品說(shuō)明書中記載的功能主治為：益氣活血，化瘀止痛。用于氣虛血瘀所致的胸痹，癥見心悸氣短、胸悶、心前區(qū)刺痛，冠心病心絞痛見于上述證候者。養(yǎng)心氏片適用于以下中醫(yī)辨證屬氣虛血瘀證者：①冠心病穩(wěn)定型心絞痛；②冠心病不穩(wěn)定型心絞痛；③非ST段抬高型心肌梗死；④PCI術(shù)后心絞痛；⑤冠心病心絞痛伴抑郁、焦慮、失眠[103]。

7.2 在冠心病并發(fā)癥、伴隨疾病及危險(xiǎn)因素中的應(yīng)用 依據(jù)現(xiàn)有的基礎(chǔ)與臨床研究結(jié)果，養(yǎng)心氏片對(duì)以下冠心病危險(xiǎn)因素、伴隨疾病及并發(fā)癥中醫(yī)辨證屬氣虛血瘀證者有效：①心功能Ⅰ～Ⅲ級(jí)的慢性缺血性心力衰竭；②心律失常，冠心病伴緩慢性心律失常(竇性心動(dòng)過(guò)緩、病態(tài)竇房結(jié)綜合征、房室傳導(dǎo)阻滯)、室性期前收縮、陣發(fā)性心房顫動(dòng)、持續(xù)性心房顫動(dòng)；③冠心病伴高脂血癥[104]；④冠心病伴高血壓1～2級(jí)；⑤冠心病伴2型糖尿病；⑥動(dòng)脈粥樣硬化癥[105]。

7.3 在其他疾病中的應(yīng)用 文獻(xiàn)尚有報(bào)告顯示可以用于一些非冠心病、證屬氣虛血瘀，癥見心悸、氣短、胸悶、心前區(qū)刺痛等的患者，包括病毒性心肌炎、貧血性心臟病、肺源性心臟病等非缺血性心臟病，以及缺血性腦血管病等非心源性疾病。此類非說(shuō)明書適應(yīng)證用藥，臨床宜審慎。

8 養(yǎng)心氏片的用法用量與注意事項(xiàng)

8.1 規(guī)格及用法用量 ①薄膜衣片，每片0.3 g，口服，每次4～6片，每日3次；②薄膜衣片，每片0.6 g，口服，每次2～3片，每日3次。

8.2 使用療程 現(xiàn)有的養(yǎng)心氏片臨床應(yīng)用研究，大多數(shù)以4周為1個(gè)療程，以觀察療效。冠心病為慢性長(zhǎng)期伴隨疾病，應(yīng)根據(jù)患者的臨床癥狀和中醫(yī)證候辨證使用養(yǎng)心氏片，不拘于臨床研究的療程，但是應(yīng)根據(jù)臨床情況定期進(jìn)行評(píng)估和判斷。目前尚無(wú)養(yǎng)心氏片長(zhǎng)期使用相關(guān)不良反應(yīng)的報(bào)告。

8.3 注意事項(xiàng)

8.3.1 聯(lián)合用藥 依據(jù)現(xiàn)有文獻(xiàn)報(bào)告，養(yǎng)心氏片的臨床研究絕大多數(shù)為西醫(yī)規(guī)范化治療的基礎(chǔ)上疊加試驗(yàn)，部分聯(lián)合其他中藥，未見聯(lián)合使用增加相關(guān)不良反應(yīng)、毒副作用。

8.3.2 不良反應(yīng) 養(yǎng)心氏片藥品說(shuō)明書中所述的不良反應(yīng)為：極個(gè)別患者出現(xiàn)胃部不適，對(duì)于服藥后胃部不適的患者建議餐后服藥或遵醫(yī)囑。養(yǎng)心氏片Ⅱ期臨床試驗(yàn)無(wú)不良反應(yīng)發(fā)生，Ⅲ期臨床試驗(yàn)納入324例患者，6例患者發(fā)生可能與藥物相關(guān)的口干不適，但不影響繼續(xù)服藥治療及療效。上市后安全性集中監(jiān)測(cè)，納入3 002例患者，與養(yǎng)心氏片可能相關(guān)的不良反應(yīng)包括口干2例、心慌1例，經(jīng)減量或停藥后癥狀消失。有文獻(xiàn)報(bào)道了1例女性冠心病患者，既往無(wú)肝病史，服用養(yǎng)心氏片(每片0.3 g，糖衣片)，4片/次，每日3次，用藥10 d后出現(xiàn)肝區(qū)不適，鞏膜輕度黃染，停藥后15 d癥狀消失[106]。半年后同用法用量再次服用養(yǎng)心氏片，15 d后出現(xiàn)納差、肝區(qū)不適、黃疸、肝功能異常，經(jīng)停藥及保肝治療2周后癥狀消失，肝功能恢復(fù)正常。

8.3.3 禁忌 養(yǎng)心氏片具有活血化瘀作用，孕婦禁用。有肝腎功能不全、出血傾向者慎用或遵醫(yī)囑，嚴(yán)重肝腎功能不全、出血傾向者禁用。養(yǎng)心氏片對(duì)授乳及15歲以下兒童影響尚不清楚，故不推薦哺乳期婦女或15歲以下兒童服用。

9 小 結(jié)

養(yǎng)心氏片臨床應(yīng)用20余年，在防治冠心病心絞痛方面取得了良好的效果。隨著臨床使用與研究的不斷深入，養(yǎng)心氏片的應(yīng)用領(lǐng)域也在不斷拓展，本共識(shí)將依據(jù)未來(lái)更多的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)不斷加以修正。臨床使用養(yǎng)心氏片，應(yīng)仔細(xì)閱讀藥品說(shuō)明書并遵循國(guó)家藥典。

顧問：陳可冀，史大卓，吳永健，毛靜遠(yuǎn)，吳宗貴

執(zhí)筆：劉紅旭，林謙，邢文龍

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[轉(zhuǎn)載自中國(guó)中西醫(yī)結(jié)合雜志，2020，40(1)：5-13]