2-氯-3-氰基-6-甲基吡啶的氯代工藝改進(jìn)

王曉紅 ，安隆隆

(青島科技大學(xué) 化學(xué)學(xué)院 ，山東 青島 266042)

2-氯-3-氰基-6-甲基吡啶，英文名稱：2-Chloro-3-cyano-6-methylpyridine，CAS No.：28900-10-9，分子式為C7H5Cl N2，相對(duì)分子量為152.58，熔點(diǎn)：114～116℃[1]，是制備2-氯-6-甲基煙酸的關(guān)鍵中間體，極具市場(chǎng)潛力。

2-氯-3-氰基-6-甲基吡啶作為一種吡啶類中間體，在醫(yī)藥農(nóng)藥領(lǐng)域得到廣泛應(yīng)用，如在2009年朱海亮[2]等人開發(fā)的喹啉酰胺類衍生物，能夠抑制癌細(xì)胞的增殖。其中2-氯-3-氰基-6-甲基吡啶作為關(guān)鍵中間體使用，因此推測(cè)2-氯-3-氰基-6-甲基吡啶市場(chǎng)潛力巨大。

1 合成方法

2-氯-3-氰基-6-甲基吡啶的制備方法，最直接的路線就是以2-羥基-6-甲基-3-氰基吡啶為原料[3-4]，經(jīng)三氯氧磷氯代得到目標(biāo)物(如 Scheme 1)。

為控制反應(yīng)放熱，一般采用滴加三氯氧磷的方法[4]。通過(guò)實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，該路線中使用二異丙基乙胺為縛酸劑，甲苯溶液中，于60～70℃反應(yīng)滴加三氯氧磷，GC跟蹤檢測(cè)到22%的二聚體雜質(zhì)。根據(jù)相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道情況[5]，推測(cè)原料1的氯代反應(yīng)過(guò)程中，存在二級(jí)反應(yīng)，推測(cè)反應(yīng)機(jī)理如Scheme 2。

為控制二聚體的生成，一般文獻(xiàn)采用調(diào)整反應(yīng)溫度、三氯氧磷用量和加料方式等方法，雖對(duì)二聚體有所抑制，但未能完全控制。為此，我們提出加入催化量的四正丁基氯化銨的新方法，對(duì)二聚體的生成取得良好的抑制效果。

2 實(shí)驗(yàn)原理及需求

我們以2-羥基-6-甲基-3-氰基吡啶為原料，重點(diǎn)研究氯代工藝，以期獲得最理想工藝條件。

2.1 原料與儀器

2-羥基-6-甲基-3-氰基吡啶、三氯氧磷、四正丁基氯化銨等均為工業(yè)級(jí)。

恒溫加熱磁力攪拌器(GS-2，鞏義市儀器有限責(zé)任公司)；

恒溫水浴鍋(B-220，上海予華亞榮生化儀器廠)；

旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀(RE52CS，上海予華亞榮生化儀器廠)；

磁力攪拌器(85-2，鞏義市英峪予華儀器廠)；

循環(huán)水式真空泵(SHZ-D3，鞏義市予華儀器有限責(zé)任公司)；

BRUKER AVANCE500MHz核磁共振儀(德國(guó)-瑞士布魯克光譜儀器公司)。

2.2 2-氯-3-氰基-6-甲基吡啶的合成

2.2.1 操作步驟

取2-羥基-6-甲基-3-氰基吡啶33.5g(0.25mol)、二異丙基乙胺35.5g(0.275mol)四正丁基氯化銨，7.0g(0.025mol)和100mL甲苯，磁力攪拌下，控內(nèi)溫<30℃，緩慢滴加26mL(0.275mol)三氯氧磷，滴加過(guò)程稍有沖溫，約10min滴畢，而后緩慢升溫至60～70℃，GC跟蹤反應(yīng)檢測(cè)，大約3h結(jié)束(GC檢測(cè)未發(fā)現(xiàn)二聚體雜質(zhì))。反應(yīng)結(jié)束后，降溫至室溫，將反應(yīng)液傾倒入500g冰水中，淬滅反應(yīng)，碳酸氫鈉水溶液調(diào)pH值=7～8，分層，有機(jī)相水洗至中性，無(wú)水硫酸鈉干燥，減壓脫溶劑，所得粗品采用乙腈和正庚烷重結(jié)晶得到精品，真空干燥(300～400Pa，50℃)4小時(shí)，得到精品32.4g，GC純度99.31%，收率84.94%。熔點(diǎn)：112-115℃(文獻(xiàn)值[2]:114～116℃)。1H NMR (400 MHz,CDCl3) δ7.89 (d,J=7.9 Hz,1H),7.24 (d,J=7.9 Hz,1H),2.63 (s,3H)。13C NMR (100 MHz,CDCl3)δ 163.99,151.93,142.37,121.96,114.96,107.61,24.77。

3 結(jié)果與討論

本文通過(guò)文獻(xiàn)報(bào)道主要介紹了以2-羥基-6-甲基-3-氰基吡啶為原料制備2-氯-3-氰基-6-甲基吡啶的方法，同時(shí)對(duì)三氯氧磷氯代反應(yīng)過(guò)程中副產(chǎn)的二聚體雜質(zhì)進(jìn)行了機(jī)理分析。

為充分抑制二聚體的生成，我們提出了添加催化量四正丁基氯化銨作為催化劑，通過(guò)GC檢測(cè)跟蹤，未發(fā)現(xiàn)二聚體雜質(zhì)，由此說(shuō)明四正丁基氯化銨可以很好的抑制了二聚體的生成，極大地簡(jiǎn)化了后處理過(guò)程，提高了合成效率，降低了成本，對(duì)實(shí)現(xiàn)工業(yè)化生產(chǎn)具有一定的指導(dǎo)意義。