超聲造影與增強(qiáng)CT對腎臟腫瘤診斷價值的Meta分析

馬惠斌 拜合提亞·阿扎提 李前進(jìn) 張立東

腎癌是泌尿系最常見的腫瘤之一，其發(fā)病率約占成年男性惡性腫瘤的5%，成年女性惡性腫瘤的3%［1］。血尿、腰痛及腹部腫塊是診斷腎癌的三聯(lián)癥，但臨床出現(xiàn)上述癥狀的腎癌患者僅占5%～10%，且診斷時往往已是晚期，預(yù)后較差。隨著醫(yī)學(xué)影像技術(shù)的發(fā)展，無癥狀腎癌的檢出率大大提高。最新的2014年歐洲腎細(xì)胞癌指南顯示，增強(qiáng)CT和MRI是腎細(xì)胞癌診斷的首選影像學(xué)方式［2］。但由于增強(qiáng)CT 有成本較高、輻射暴露及相關(guān)禁忌癥等缺點(diǎn)，故目前仍需一種對腎癌有效，且使用方便的影像學(xué)診斷方式予以補(bǔ)充。縱觀超聲造影因其安全而又無放射性，已廣泛應(yīng)用于臨床，尤其在肝臟、乳房及腎臟等疾病診斷中［3-6］。超聲造影對腎癌的診斷性能已不斷被評估證實，一項歐洲單中心研究［7］表明，超聲造影在腎臟腫瘤診斷中有著較高的敏感性（99.1%）和良好的特異性（80.5%）。本研究旨在應(yīng)用Meta分析探討超聲造影對腎臟腫瘤的診斷價值。

資料與方法

一、文獻(xiàn)檢索及資料提取

計算機(jī)系統(tǒng)檢索中國知網(wǎng)、萬方、維普、PubMed、EMbase、Cochrane 圖書館等數(shù)據(jù)庫，收集有關(guān)超聲造影和增強(qiáng)CT 對腎臟腫瘤診斷的相關(guān)文獻(xiàn)，檢索時間為建庫至2018 年12 月31 日。采用主題詞結(jié)合自由詞、手工檢索結(jié)合網(wǎng)絡(luò)檢索的檢索方式，主題詞或自由詞包括：腎臟腫瘤、腎臟病變、增強(qiáng)CT、超聲造影、Kidney Neoplasm、Kidney Cancers、renal tumor、contrast-enhanced ultrasound、contrastenhanced ultrasonography、contrastenhanced CT、contrastenhancedcomputed tomography。

二、文獻(xiàn)納入及排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：①同時采用增強(qiáng)CT和超聲造影對腎臟腫瘤良惡性進(jìn)行鑒別診斷；②均以術(shù)后病理檢查或影像學(xué)隨訪為金標(biāo)準(zhǔn)；③可直接或間接獲得診斷試驗的原始數(shù)據(jù)，如真陽性數(shù)、假陽性數(shù)、真陰性數(shù)及假陰性數(shù)，且文獻(xiàn)文種僅限于英文或中文；④每篇文獻(xiàn)的樣本量均≥30例。排除標(biāo)準(zhǔn)：①受檢者僅采用增強(qiáng)CT或超聲造影其中一種檢查方法；②文摘、綜述類文獻(xiàn)及會議論文；②病例未經(jīng)“金標(biāo)準(zhǔn)”確診；③資料、數(shù)據(jù)不全或數(shù)據(jù)重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)；④診斷準(zhǔn)確性研究質(zhì)量評估（QUADAS）評分低于10；⑤僅有囊性腎臟病變的。

三、文獻(xiàn)篩選及數(shù)據(jù)提取

兩名研究者根據(jù)文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn)及排除標(biāo)準(zhǔn)，從每個符合條件的研究中獨(dú)立提取相關(guān)數(shù)據(jù)并整理，包括作者、國家、出版年份、出版物語種、研究類型、金標(biāo)準(zhǔn)，以及真陽性、真陰性、假陽性、假陰性等診斷結(jié)果等。

四、納入文獻(xiàn)的質(zhì)量評價

每項研究均通過診斷準(zhǔn)確性研究QUADAS［8］工具進(jìn)行評估，包含14個由“是”（滿足標(biāo)準(zhǔn)），“否”（不滿足標(biāo)準(zhǔn)）和“不清楚”（部分滿意標(biāo)準(zhǔn)）確定的項目。項目滿足“是”時，記為“1分”，當(dāng)項目為“否”或“不清楚”時，不得分?？偡郑?0分，視為文獻(xiàn)質(zhì)量高，符合納入標(biāo)準(zhǔn)，反之排除。兩名研究員獨(dú)立進(jìn)行數(shù)據(jù)提取和質(zhì)量評估，如意見分歧時，與第三位研究員共同協(xié)商決定。

五、統(tǒng)計學(xué)處理

應(yīng)用Meta-Disc 1.4 統(tǒng)計軟件，計算敏感性對數(shù)與（1-特異性）對數(shù)的Spearman 相關(guān)系數(shù)，評價由閾值效應(yīng)引起的異質(zhì)性。若曲線圖呈典型的“肩臂樣”分布則提示存在閾值效應(yīng)，通過擬合匯總受試者工作特征（SROC）曲線、計算曲線下面積來判斷其診斷效能；若不存在閾值效應(yīng)，則進(jìn)一步判斷是否存在非閾值效應(yīng)所致的異質(zhì)性，并采用固定效應(yīng)模型或隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行數(shù)據(jù)合并分析。應(yīng)用Stata 14.0 統(tǒng)計軟件計算各研究的合并敏感性、特異性、陽性似然比、陰性似然比、陽性預(yù)測值及陰性預(yù)測值及其95%可信區(qū)間（CI）。繪制匯總SROC 曲線，計算曲線下面積。用Q 檢驗、I2值評估研究的異質(zhì)性。I2值＜50%，表明存在中等異質(zhì)性，則進(jìn)行元回歸分析以探索異質(zhì)性的其他潛在來源。繪制漏斗圖評價文獻(xiàn)發(fā)表偏倚性。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

結(jié) 果

一、文獻(xiàn)檢索結(jié)果及質(zhì)量評價

初步檢索文獻(xiàn)147篇，根據(jù)納入標(biāo)準(zhǔn)與排除標(biāo)準(zhǔn)，最終納入10 篇［9-18］，中文7 篇，英文3 篇，共有病灶1290個，其中良性病灶274個，惡性病灶1016個。10篇文獻(xiàn)中QUADAS 評分11 分5 篇，12 分4 篇，13 分1 篇，文獻(xiàn)質(zhì)量均較高。入選文獻(xiàn)的基本特征及質(zhì)量評價評分見表1。

二、Meta分析結(jié)果

1.閾值效應(yīng)：超聲造影與增強(qiáng)CT診斷腎臟腫瘤良惡性的敏感性對數(shù)與（1-特異性）對數(shù)的Spearman 相關(guān)系數(shù)分別為-0.023和0.317（均P＞0.05），提示不存在閾值效應(yīng)。

2.診斷結(jié)果：超聲造影與增強(qiáng)CT診斷腎臟腫瘤良惡性的合并敏感性、特異性、陽性似然比、陰性似然比和診斷比值比結(jié)果見表2，二者僅診斷比值比比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。超聲造影與增強(qiáng)CT對≤4 cm的腎臟腫瘤合并敏感性、特異性、診斷比值比分別為0.95（95%CI：0.92～0.97）和0.87（95%CI：0.82～0.92），0.76（95%CI：0.65～0.86）和0.75（95%CI：0.65～0.86），63（95%CI：34～116）和21（95%CI：10～46），SROC 曲線下面積分別為0.95（95%CI：0.93～0.97）和0.90（95%CI：0.87～0.92），二者僅敏感性比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。見圖1～4。

3.異質(zhì)性檢驗：超聲造影在診斷腎臟腫瘤特異性方面有輕微異質(zhì)性（Q值、P值、I2值分別為17.73、0.04、49.23），敏感性方面無明顯異質(zhì)性（Q值、P值、I2值分別為4.15、0.90、0.00）。增強(qiáng)CT 在診斷良惡性腎臟敏感性和特異性方面均有中等異質(zhì)性（Q 值、P 值、I2值分別為26.95、0.00、66.60 和19.25、0.02、53.25）。見圖5，6。使用文獻(xiàn)逐篇排除法，排除劉進(jìn)等［9］研究后，增強(qiáng)CT對腎臟腫瘤診斷的敏感性從0.90（95%CI：0.85～0.93）增高為0.91（95%CI：0.88～0.93），特異性從0.72（95%CI：0.63～0.80）降低為0.67（95%CI：0.60～0.74），敏感性及特異性的異質(zhì)性均明顯降低（I2=43.92、14.72，P=0.07、0.31）。其他文獻(xiàn)逐一排除后，超聲造影及增強(qiáng)CT 的敏感性和特異性均未見明顯改變，表明結(jié)果仍較穩(wěn)健。為進(jìn)一步探討異質(zhì)性的潛在來源，將所納入文獻(xiàn)的樣本量（＞100 例和＜100 例）、語種（中文和英文）、研究方法（前瞻性和回顧性）、腫瘤大?。ǎ? cm 和≤4 cm）作為自變量，進(jìn)行亞組分析及Meta 回歸，結(jié)果發(fā)現(xiàn)樣本量、語種、研究方法、腫瘤大小均為超聲造影和增強(qiáng)CT敏感性的異質(zhì)性來源，樣本量和文獻(xiàn)語種為超聲造影特異性的異質(zhì)性來源。見表3，4和圖7，8。

表1 入選文獻(xiàn)的基本特征及質(zhì)量評價

表2 兩種檢查方法診斷指標(biāo)匯總結(jié)果

圖1 超聲造影診斷腎臟腫瘤的SROC圖

圖2 增強(qiáng)CT 診斷腎臟腫瘤的SROC圖

圖3 超聲造影診斷≤4 cm 腎臟腫瘤的SROC圖

圖4 增強(qiáng)CT 診斷≤4 cm 腎臟腫瘤的SROC圖

圖5 超聲造影診斷腎臟腫瘤森林圖

表3 增強(qiáng)CT診斷效能異質(zhì)性來源的亞組分析

4.發(fā)表偏倚性：Deeks漏斗圖顯示散點(diǎn)分布于回歸線兩側(cè)，大致對稱，提示不存在明顯的發(fā)表偏倚（P=0.92、0.66）。見圖9，10。

表4 超聲造影診斷效能異質(zhì)性來源的亞組分析

討 論

超聲造影利用造影劑產(chǎn)生的高強(qiáng)度非線性諧波信號來增加正常組織與病變之間的對比度，實時動態(tài)成像觀察腫瘤的血管灌注，較增強(qiáng)CT能更好地區(qū)分囊性與實性腫瘤［19-20］。研究［21］表明，超聲造影可用于診斷和區(qū)分不確定病變、小腎細(xì)胞癌、復(fù)雜囊腫及局灶性炎癥病變。超聲造影對腎臟腫瘤良惡性的鑒別診斷已被臨床反復(fù)研究，但目前仍存有爭議。Zhou 等［22］發(fā)現(xiàn)，超聲造影對腎臟囊性病變具有與MRI 同等的診斷價值。Lan 等［23］研究表明，超聲造影、增強(qiáng)CT 與MRI 之間對腎臟腫瘤的診斷準(zhǔn)確性是具有可比性的。故為了明確超聲造影與增強(qiáng)CT 對腎腫腫瘤的診斷價值，進(jìn)行了本次Meta 分析，本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，超聲造影在腎臟腫瘤診斷中，具有與增強(qiáng)CT相當(dāng)?shù)母呙舾行院椭械忍禺愋?，同時，超聲造影的診斷比值比顯著高于增強(qiáng)CT（59 vs.27，P＜0.05）。表明，超聲造影對腎臟腫瘤的診斷效能高于增強(qiáng)CT。

圖7 超聲造影亞組分析meta回歸

圖8 增強(qiáng)CT 亞組分析meta回歸

圖9 超聲造影診斷腎臟腫瘤的Deeks漏斗圖

圖10 增強(qiáng)CT 診斷腎臟腫瘤的Deeks漏斗圖

本研究觀察到增強(qiáng)CT 對腎臟腫瘤診斷的特異性存在中等異質(zhì)性，進(jìn)行逐篇排除法在排除劉進(jìn)等［9］研究后，敏感性及特異性的異質(zhì)性均明顯降低（I2=43.92、14.72，P=0.07、0.31）。分析劉進(jìn)等［9］研究發(fā)現(xiàn)，其樣本量僅36例，特異性為100%，可能存在樣本造成的代表性誤差。本研究又通過亞組分析探討異質(zhì)性的潛在來源，發(fā)現(xiàn)樣本量、語言、研究設(shè)計均為超聲造影和增強(qiáng)CT敏感性的異質(zhì)性來源，但當(dāng)上述因素作為協(xié)變量時，增強(qiáng)CT和超聲造影對腎癌依舊具有高敏感性。

在本研究中，超聲造影對腎臟小腫瘤診斷的合并敏感性明顯高于增強(qiáng)CT（0.95 vs.0.87），而超聲造影的特異性與增強(qiáng)CT 相當(dāng)（0.76 vs.0.75）。在對腎臟小腫瘤的診斷中，增強(qiáng)CT 很難確定病變的真正增強(qiáng)，并會出現(xiàn)部分容積效應(yīng)和假增強(qiáng)［24］，同時，增強(qiáng)CT 僅能在固定時間點(diǎn)評估腎臟腫塊的一部分，可能無法捕獲強(qiáng)化峰值時間和可疑腎臟病變的血管造影特征；而超聲造影實時、動態(tài)和連續(xù)的方式評估腎臟病變中的血液灌注，對腫瘤微血管的檢測和診斷，超聲造影較增強(qiáng)CT更敏感和更準(zhǔn)確［25］。所以在無法耐受CT造影劑或MRI 的患者中，超聲造影可發(fā)揮重要作用。但是增強(qiáng)CT的三維重建技術(shù)能更詳細(xì)地呈現(xiàn)腫瘤的內(nèi)部結(jié)構(gòu)、基本特征及周圍組織的解剖關(guān)系［26］，可以使臨床超聲醫(yī)師更好地判斷腫瘤分期和進(jìn)展情況。超聲造影則僅能單側(cè)檢測，并受醫(yī)師個人主觀和胃腸道氣體的影響。故Klezl等［17］提出，在無嚴(yán)重風(fēng)險或副作用的情況下，應(yīng)首選超聲造影作為區(qū)分腎臟病變的影像學(xué)方法，而增強(qiáng)CT應(yīng)保留應(yīng)用于分期。

本研究仍存在一定的局限性，首先，本研究納入的文獻(xiàn)數(shù)量有限，且回顧性研究占比較大（7/10），故可能會造成選擇偏倚；其次，本研究納入文獻(xiàn)的樣本人群，國內(nèi)樣本量占比較高，僅有1 篇來自德國，可能存在地區(qū)偏倚；同時，本研究文獻(xiàn)納入語種僅限中英文，且無法獲得未發(fā)表文獻(xiàn)，可能存在語種偏倚及發(fā)表偏倚；最后，李萍等［11］和KlezlP 等［17］研究的金標(biāo)準(zhǔn)包括術(shù)后病理活檢及隨訪觀察，可能會因采樣遺漏而出現(xiàn)診斷錯誤，從而影響本研究的最后結(jié)果。

總之，超聲造影在腎臟腫瘤鑒別診斷中，具有與增強(qiáng)CT相當(dāng)?shù)母呙舾行院椭械忍禺愋?，但診斷比值比顯著高于增強(qiáng)CT，表明超聲造影的診斷效能高于增強(qiáng)CT。尤其對直徑≤4 cm 腎臟腫瘤，超聲造影診斷敏感性優(yōu)勢更加明顯。