HRT聯(lián)合仿生物電治療在薄型子宮內(nèi)膜患者中應(yīng)用療效觀察

李九鳳，鐘蕊，黃麗嬋，喬伶俐

（韶關(guān)市婦幼保健院生殖中心，廣東 韶關(guān)）

0 引言

自從1978年第一例試管嬰兒誕生以來，體外受精和胚胎移植（in vitro fertilization and embryo transfer，IVF-ET）技術(shù)發(fā)展迅速，新鮮周期獲得的可移植胚胎數(shù)目明顯增加，移植胚胎數(shù)目明顯減少[1]，40-60%的患者在新鮮周期移植后有多余的胚胎凍存，另還有少數(shù)患者因卵巢過度刺激風(fēng)險(xiǎn)或內(nèi)膜異常等原因需冷凍保存胚胎[2]，需擇期行凍融胚胎移植（frozen-thawed embryo transfer，F(xiàn)ET）。成功妊娠的獲得需要有發(fā)育潛能的優(yōu)質(zhì)胚胎、容受性的子宮內(nèi)膜以及兩者間的同步化和相互作用。最常用于評(píng)估子宮內(nèi)膜容受性的指標(biāo)是子宮內(nèi)膜厚度，通常認(rèn)為子宮內(nèi)膜厚度≥8mm時(shí)可獲得較高的妊娠率。在輔助生殖技術(shù)（assisted reproductive technology，ART）周期中，薄型子宮內(nèi)膜的發(fā)生率約為2.4%，但關(guān)于薄型子宮內(nèi)膜的定義沒有統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)[3]。有文獻(xiàn)報(bào)道，新鮮IVF移植周期子宮內(nèi)膜厚度＜8mm和凍融胚胎移植（FET）周期子宮內(nèi)膜厚度＜7mm時(shí)，臨床妊娠率和活產(chǎn)率隨著子宮內(nèi)膜厚度降低而下降[4]。

盆底仿生物電治療[5]是指放置于會(huì)陰部的電極通過不同頻率的電流，刺激子宮血管平滑肌收縮和松弛，能夠增加盆底、陰道、子宮內(nèi)膜和子宮肌肉的血液循環(huán)，增加組織營(yíng)養(yǎng)，改善子宮內(nèi)膜的容受性。本文旨在研究盆底仿生物電治療在薄型子宮內(nèi)膜患者FET周期中的臨床療效。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象

2017年1月至2017年12月在韶關(guān)市婦幼保健院生殖中心選擇激素替代方案（HRT）行FET的薄型子宮內(nèi)膜患者54例。所有入組患者既往至少有一次新鮮IVF移植周期胚胎移植日子宮內(nèi)膜厚度＜8mm或凍融胚胎移植（FET）周期胚胎移植日子宮內(nèi)膜厚度＜7mm。

1.1.1 納入標(biāo)準(zhǔn)

（1）年齡20-40歲；（2）既往IVF周期新鮮胚胎移植日子宮內(nèi)膜厚度＜8mm或激素替代FET周期胚胎移植日子宮內(nèi)膜厚度＜7mm。

1.1.2 排除標(biāo)準(zhǔn)

（1）子宮解剖異常（先天性子宮畸形）和子宮腔器質(zhì)性病變；（2）宮腔鏡檢查證實(shí)宮腔粘連；（3）有宮內(nèi)節(jié)育器；（4）最近3個(gè)月內(nèi)使用長(zhǎng)效甾體激素避孕藥或長(zhǎng)期使用非甾體抗炎藥；（5）吸煙和酗酒；（6）慢性疾??；（7）盆底肌電療法的禁忌癥，如陰道脫垂、會(huì)陰區(qū)皮膚缺損、直腸或陰道流血、盆底完全失去神經(jīng)支配（無反應(yīng)）、癡呆、安裝心臟起搏器、不穩(wěn)定或嚴(yán)重的心律失常、生殖道急性感染、不穩(wěn)定的癲癇、痔瘡發(fā)作等。

1.2 治療方法

1.2.1 內(nèi)膜準(zhǔn)備

對(duì)照組患者均采用激素替代方案準(zhǔn)備內(nèi)膜，月經(jīng)見紅3-5天開始使用口服補(bǔ)佳樂（戊酸雌二醇片，拜耳，德國(guó)）2-6mg/d，用藥第7或8天開始陰道B超監(jiān)測(cè)子宮內(nèi)膜厚度，根據(jù)內(nèi)膜厚度調(diào)整雌二醇的劑量，若子宮內(nèi)膜厚度≥8mm，開始肌注黃體酮（60mg/d）轉(zhuǎn)化內(nèi)膜，擇期行胚胎移植。研究組患者在對(duì)照組激素替代方案準(zhǔn)備內(nèi)膜的基礎(chǔ)上接受盆底仿生物電治療，當(dāng)子宮內(nèi)膜厚度達(dá)到6mm后接受盆底仿生物電治療，直至黃體酮轉(zhuǎn)化后2天。

1.2.2 盆底仿生物電治療

（1）使用儀器和參數(shù)設(shè)置：均采用杉山PHENIX USB 8/PHENIX USB 4仿生物電治療系統(tǒng)。在治療日間歇給予持續(xù)20-30分鐘的陰道電刺激，選擇的參數(shù)包括雙極間歇電流，頻率為40Hz，脈沖為250us，根據(jù)個(gè)體適應(yīng)性調(diào)節(jié)電流強(qiáng)度，使患者產(chǎn)生自主收縮，記錄治療情況。（2）具體操作步驟：暴露外陰，雙側(cè)大腿分開30-45°，指導(dǎo)患者雙腿處于放松狀態(tài)。雙膝下墊高度為5-8cm軟枕一個(gè)，在軟枕與治療陰道機(jī)電探頭之間放置治療盒，對(duì)探頭起固定作用。每位患者配備個(gè)人專用的陰道機(jī)電探頭，在探頭的表面均勻涂抹潤(rùn)滑導(dǎo)電膏，輕柔的將探頭置入患者陰道內(nèi)，深約6-8cm，用治療盒固定探頭避免其被擠出陰道外。啟動(dòng)程序開始仿生物電治療，治療過程中觀察患者有無不良反應(yīng)，如探頭脫出陰道，或電機(jī)引起疼痛，應(yīng)馬上停止治療。指導(dǎo)患者在治療后自行進(jìn)行盆底肌鍛煉（憋尿動(dòng)作或提肛運(yùn)動(dòng)），進(jìn)行II類肌運(yùn)動(dòng)，直至排卵日。鍛煉時(shí)注意避免腹肌和大腿肌等鄰近肌肉與盆底肌同時(shí)收縮。每次物理治療師確認(rèn)研究對(duì)象接受了仿生物電治療并在《仿生物電治療登記表》上簽名。

1.3 超聲測(cè)量子宮內(nèi)膜厚度

所有超聲檢測(cè)均由經(jīng)驗(yàn)豐富的醫(yī)師在子宮縱切面內(nèi)膜最厚處測(cè)量?jī)?nèi)膜與肌層交界處的距離，即內(nèi)膜厚度。

1.4 胚胎移植及妊娠確立

黃體酮轉(zhuǎn)化第4日選擇移植1-2個(gè)優(yōu)質(zhì)胚胎，優(yōu)質(zhì)胚胎為D3細(xì)胞數(shù)為7-9個(gè)的I、II級(jí)胚胎，移植后予肌注黃體酮60mg/d行黃體支持。胚胎移植后14天抽血查HCG確定是否生化妊娠，移植4周后行陰道B超檢查見胚芽及心管搏動(dòng)者診斷為臨床妊娠，并同時(shí)確定孕囊數(shù)。

2 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件包SPSS 19.0進(jìn)行數(shù)據(jù)的統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，計(jì)量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料采用率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

3 結(jié)果

3.1 兩組患者一般臨床資料的比較

對(duì)照組和研究組患者的一般臨床資料的比較，兩組患者在年齡、BMI、基礎(chǔ)卵巢狀態(tài)和不孕年限等指標(biāo)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

表1 兩組患者一般臨床資料的比較

3.2 兩組盆底仿生物電治療前后子宮內(nèi)膜情況比較

在治療組接受盆底仿生物電治療前，兩組治療前的子宮內(nèi)膜厚度差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），接受盆底仿生物電治療后，兩組胚胎移植日子宮內(nèi)膜均有增厚（7.77±0.53mm VS 7.14±0.79mm），治療組移植日子宮內(nèi)膜的增幅更大（2.03±0.65mm VS 1.58±0.84mm），差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。

表2 兩組盆底仿生物電治療前后子宮內(nèi)膜情況比較

2.3 兩組妊娠結(jié)局比較

治療組和對(duì)照組的臨床妊娠結(jié)局相比較，有較高的胚胎種植率、臨床妊娠率和較低的流產(chǎn)率，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。隨訪新生兒結(jié)局顯示，對(duì)照組新生兒有較低的出生體重，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

表3 兩組妊娠結(jié)局比較

4 討論

目前關(guān)于薄型子宮內(nèi)膜的定義不明確，國(guó)內(nèi)外研究表明子宮內(nèi)膜過薄會(huì)降低IVF成功率。國(guó)內(nèi)一篇meta分析表明[6]，子宮內(nèi)膜厚度＜7mm時(shí)，有較低的臨床妊娠率和繼續(xù)妊娠率。2018年一篇回顧性隊(duì)列研究納入了24363例新鮮周期和20114例冷凍復(fù)蘇周期移植，研究結(jié)果表明在子宮內(nèi)膜厚度＜8mm的新鮮周期和子宮內(nèi)膜厚度＜7mm的冷凍復(fù)蘇周期中，臨床妊娠率和活產(chǎn)率隨著子宮內(nèi)膜厚度的降低而下降[4]。子宮內(nèi)膜不僅影響ART治療中的臨床妊娠率和活產(chǎn)率，而且有文獻(xiàn)報(bào)道當(dāng)子宮內(nèi)膜厚度＜8mm時(shí)有較低的平均出生體重和孕齡[7]。目前薄型子宮內(nèi)膜的主要治療方式是通過調(diào)節(jié)體內(nèi)雌孕激素水平、改善子宮內(nèi)膜及內(nèi)膜下血流、促進(jìn)腺體及血管增生，從而改善子宮內(nèi)膜厚度和子宮內(nèi)膜的容受性[8,9]。目前臨床常用的方法有盆底仿生物電治療是一種安全、簡(jiǎn)易的理療方式，適合在基層醫(yī)院推廣使用，通過低頻電流作用于子宮平滑肌或盆底肌肉，促進(jìn)肌肉收縮和血液循環(huán)，改善組織營(yíng)養(yǎng)，促進(jìn)子宮內(nèi)膜盡快恢復(fù)。盆底仿生物電治療主要廣泛應(yīng)用于尿失禁[10,11]、盆腔臟器脫垂[12]、性功能障礙[13,14]、慢性盆腔痛[15]等領(lǐng)域。蘇園園等[16]的研究表明盆底仿生物電治療可以減輕術(shù)后疼痛、減少陰道出血、加強(qiáng)宮內(nèi)組織殘留物的排出，促進(jìn)子宮內(nèi)膜的修復(fù)及月經(jīng)恢復(fù)，聯(lián)合避孕藥治療效果更佳。近年來，盆底仿生物電治療開始應(yīng)用于薄型子宮內(nèi)膜的患者，以期改善子宮內(nèi)膜的容受性。張宇迪等[17]將盆底仿生物電治療應(yīng)用于人工流產(chǎn)和自然流產(chǎn)后子宮內(nèi)膜薄和宮腔粘連術(shù)后的患者，研究結(jié)果顯示經(jīng)過3個(gè)月經(jīng)周期的治療后，和單純雌孕激素治療相比，盆底仿生物電治療聯(lián)合雌孕激素治療可以改善子宮內(nèi)膜的厚度及子宮內(nèi)膜血運(yùn)情況，月經(jīng)量明顯增多和顏色變紅。而對(duì)于門診藥物促排卵過程中子宮內(nèi)膜厚度＜8mm的患者，盆底仿生物電治療聯(lián)合雌激素治療可以降低子宮內(nèi)膜下動(dòng)脈血流阻力，增加子宮內(nèi)膜厚度及A型內(nèi)膜的轉(zhuǎn)化，可能改善妊娠結(jié)局[18]。盆底仿生物電治療通過持續(xù)釋放的低頻電流刺激子宮部位，使子宮肌肉交替收縮和舒張，從而增強(qiáng)子宮內(nèi)膜下血液流動(dòng)，降低血流阻抗。

2011年一篇前瞻性觀察性研究探究盆底仿生物電治療對(duì)FET周期中薄型子宮內(nèi)膜的作用，納入對(duì)象為至少既往兩次ART周期中出現(xiàn)最佳子宮內(nèi)膜厚度＜7mm，結(jié)果顯示治療組中60%（12/20）的患者黃體轉(zhuǎn)化日子宮內(nèi)膜厚度≥8mm，治療組和對(duì)照組患者黃體轉(zhuǎn)化日的子宮內(nèi)膜厚度分別為7.93±1.42mm和6.78±0.47mm，治療組有較高的臨床妊娠率（42% VS 35%）。表明神經(jīng)肌肉電刺激治療可能對(duì)薄型子宮內(nèi)膜患者是有效的[19]，但該研究的樣本量較少（41例）。薛惠英等[5]的研究也證實(shí)盆底仿生物電治療可以提高薄型子宮內(nèi)膜患者胚胎移植日的子宮內(nèi)膜厚度，而且接受盆底仿生物電治療后內(nèi)膜及內(nèi)膜下血流動(dòng)力學(xué)參數(shù)均顯著高于對(duì)照組（PI：1.34 VS 1.15；RI：0.66 VS 0.62；S/D：2.62 VS 2.55）。表明盆底仿生物電治療通過增加薄型子宮內(nèi)膜的血流灌注，改善子宮內(nèi)膜的容受性，增加胚胎著床率。而且要獲得理想的子宮內(nèi)膜增厚值，盆底仿生物電治療最佳干預(yù)治療次數(shù)是5次。樊琳等[20]的研究納入596位既往ART周期中出現(xiàn)子宮內(nèi)膜厚度＜8mm的患者，采用HRT方案聯(lián)合盆底仿生物電治療可以明顯改善子宮內(nèi)膜厚度，獲得較高的臨床妊娠率和流產(chǎn)率。最新一篇meta分析的結(jié)果也表明盆底仿生物電刺激治療可以改善子宮內(nèi)膜的厚度，提高薄型子宮內(nèi)膜患者的妊娠率，但該meta分析納入的研究數(shù)量和質(zhì)量所限，上述結(jié)論尚需高質(zhì)量的RCT研究。

本研究和既往研究的結(jié)論基本一致，對(duì)于行FET周期的薄型子宮內(nèi)膜患者而言，激素替代方案聯(lián)合盆底仿生物電治療可以促進(jìn)子宮內(nèi)膜增長(zhǎng)，可能改善ART周期的妊娠結(jié)局，但本研究樣本量小，需要更高質(zhì)量的RCT研究證實(shí)。盆底仿生物電治療有望使子宮內(nèi)膜生長(zhǎng)不良患者獲益，但其促進(jìn)子宮內(nèi)膜生長(zhǎng)和改善子宮內(nèi)膜容受性的機(jī)制研究有待深入探究。