GnRHα聯(lián)合激素替代子宮內(nèi)膜準(zhǔn)備方案在多囊卵巢綜合征患者凍融胚胎移植周期的臨床應(yīng)用

況玉蘭，陳彩蓉，邱佩嫦，喬靜

（廣州醫(yī)科大學(xué)第六附屬醫(yī)院，清遠(yuǎn)市人民醫(yī)院生殖中心，廣東 廣州）

0 引言

自1983年首次報(bào)道凍融胚胎移植（frozen-thawed embryo transfer，F(xiàn)ET）實(shí) 現(xiàn)了臨床 妊娠[1]，F(xiàn)ET 成為體外受精（in vitro fertilization，IVF）治療不孕癥的重要手段。FET使IVF/ICSI所得胚胎得到存儲(chǔ)和轉(zhuǎn)移，可降低經(jīng)濟(jì)成本并可有效預(yù)防卵巢過(guò)度刺激綜合征（ovarian hyperstimulation syndrome，OHSS）。對(duì)于多囊卵巢綜合征患者，由于高反應(yīng)容易出現(xiàn)OHSS[2]，采用FET成為一種PCOS患者常規(guī)治療方式。因此，在進(jìn)行FET前，應(yīng)對(duì)子宮內(nèi)膜進(jìn)行充分準(zhǔn)備。

PCOS是一種常見(jiàn)的內(nèi)分泌失調(diào)疾病，以月經(jīng)不調(diào)為特征，并伴有不孕癥，高雄激素血癥，卵巢增大，促性腺激素異常，肥胖和胰島素抵抗等并發(fā)癥[3-5]。PCOS患者的子宮內(nèi)膜應(yīng)于FET之前同時(shí)準(zhǔn)備胚胎與子宮內(nèi)膜。目前準(zhǔn)備子宮內(nèi)膜方案有人工周期、降調(diào)節(jié)+人工周期和促排卵周期等。采用降調(diào)節(jié)方案可有效改善PCOS患者內(nèi)源性雄激素及LH等激素的分泌，之后采用雌激素促進(jìn)內(nèi)膜的生長(zhǎng)，進(jìn)而改變其順應(yīng)性。目前已有大量研究報(bào)道采用降調(diào)節(jié)人工周期可有效改善子宮內(nèi)膜異位癥患者FET的臨床結(jié)局[6-8]。但降調(diào)節(jié)后再行人工周期是否能進(jìn)一步改善PCOS患者的臨床結(jié)局仍需要大量循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的支持。

因此，本研究回顧了我中心多囊卵巢綜合征行人工周期及降調(diào)節(jié)+人工周期的患者，比較患者實(shí)驗(yàn)室數(shù)據(jù)及臨床結(jié)局，探討降調(diào)節(jié)+人工周期是否較單純?nèi)斯ぶ芷谀苓M(jìn)一步改善患者臨床結(jié)局，為PCOS患者行FET內(nèi)膜準(zhǔn)備提供更優(yōu)的治療方案。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象

回顧性分析2014年8月至2018年9月清遠(yuǎn)市人民醫(yī)院生殖中心行FET的183例PCOS患者的病例資料。

納入標(biāo)準(zhǔn)：①患者均為PCOS，診斷標(biāo)準(zhǔn)參照2003年5月歐洲人類生殖和胚胎學(xué)會(huì)（ESHRE）及美國(guó)生殖醫(yī)學(xué)會(huì)（ASRM）提出的PCOS診斷標(biāo)準(zhǔn)[9]；②接受IVF/ICSI的原因主要包括盆腔輸卵管因素、男性因素等。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①單側(cè)或雙側(cè)卵巢占位性病變；②輸卵管積水；③男女雙方任意一方染色體異常；④子宮內(nèi)膜異位癥；⑤子宮畸形、子宮肌瘤、子宮內(nèi)膜息肉等器質(zhì)性病變患者；⑥甲狀腺功能亢進(jìn)、糖尿病、高泌乳素血癥等內(nèi)分泌疾病。

1.2 內(nèi)膜準(zhǔn)備方案和分組

將納入的183個(gè)周期根據(jù)內(nèi)膜準(zhǔn)備方案分為單純?nèi)斯ぶ芷诮M（84例）及降調(diào)節(jié)+人工周期組（99例）。

1.2.1 單純?nèi)斯ぶ芷趦?nèi)膜準(zhǔn)備

月經(jīng)第2-3天始予口服戊酸雌二醇（補(bǔ)佳樂(lè)，德國(guó)拜耳醫(yī)藥保健有限公司）6-8 mg/d，期間根據(jù)內(nèi)膜發(fā)育情況調(diào)整用藥，內(nèi)膜厚度≥7 mm后，開(kāi)始肌內(nèi)注射黃體酮予黃體支持，第4天行卵裂期胚胎移植或第6天行囊胚移植。

1.2.2 降調(diào)節(jié)+人工周期內(nèi)膜準(zhǔn)備

月經(jīng)第2-3天注射長(zhǎng)效曲普瑞林（達(dá)菲林，法國(guó)益普生生物制藥公司）3.75 mg，28d后開(kāi)始檢測(cè)血性激素直至達(dá)到降調(diào)節(jié)標(biāo)準(zhǔn)，卵泡刺激素（FSH）＜5 mIU/mL，黃體生成激素（LH）＜5 mIU/mL，血清雌二醇（E2）＜50 pg/mL，B超提示雙側(cè)卵巢卵泡最大直徑＜10 mm，內(nèi)膜厚度＜5 mm，開(kāi)始口服補(bǔ)佳樂(lè)/芬嗎通，后續(xù)治療同激素替代周期方案。

1.2.3 胚胎移植及黃體支持

所有胚胎均采用玻璃化冷凍，復(fù)蘇后16 h觀察，選擇復(fù)蘇后7-9細(xì)胞I級(jí)/II級(jí)優(yōu)質(zhì)卵裂期胚胎或評(píng)分在4BB以上的優(yōu)質(zhì)囊胚移植，移植后予黃體酮60 mg肌內(nèi)注射或雪諾同90 mg陰道用藥加強(qiáng)黃體支持。

1.3 妊娠結(jié)局判斷

移植后14 d血清β-hCG＞50 mIU/mL定義為生化妊娠，移植33d后超聲見(jiàn)孕囊及心管搏動(dòng)定義為臨床妊娠，臨床妊娠率=臨床妊娠周期數(shù)/所有移植周期數(shù)×100%。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 20.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。定量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，兩組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)。定性資料用率表示，組間比較采用卡方檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者一般情況及移植日內(nèi)膜厚度、E2及P值

兩組患者一般情況如女方年齡、男方年齡、體重指數(shù)（BMI）、基礎(chǔ)FSH、LH、E2、T值均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異P＞0.05。移植日兩組患者E2及P值均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。采用降調(diào)節(jié)后行人工周期，患者移植日子宮內(nèi)膜厚度（10.87±1.97）mm較采用單純?nèi)斯ぶ芷谧訉m內(nèi)膜厚度（9.90±1.88）mm厚，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。采用降調(diào)節(jié)后行人工周期，患者移植日LH（0.98±0.11）IU/L較單純?nèi)斯ぶ芷诿黠@下降（0.98±0.11）IU/L。

表1 患者一般情況

表2 移植日子宮內(nèi)膜厚度、E2及P值

2.2 兩組患者臨床結(jié)局比較

降調(diào)節(jié)組較單純?nèi)斯ぶ芷诮M在種植率、臨床妊娠率均有所升高，但無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05），降調(diào)節(jié)組流產(chǎn)率較單純?nèi)斯ぶ芷诮M有所降低，亦無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。采用降調(diào)節(jié)后行人工周期，患者活產(chǎn)率（46.43%）較采用單純?nèi)斯ぶ芷诨町a(chǎn)率（56.57%）高，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。

表3 兩組患者臨床結(jié)局比較

3 討論

PCOS是一種生殖功能障礙與代謝異常并存的內(nèi)分泌紊亂綜合征，以高雄激素血癥、胰島素抵抗和稀發(fā)排卵為主要特征，是育齡期婦女最常見(jiàn)的內(nèi)分泌疾病。由于高雄激素、高LH等激素的影響而導(dǎo)致月經(jīng)不規(guī)則、稀發(fā)排卵、子宮內(nèi)膜發(fā)育與胚胎不同步[10-12]，如何改善PCOS患者子宮內(nèi)膜容受性是實(shí)行其FET成功與否的關(guān)鍵因素。

關(guān)于PCOS患者子宮內(nèi)膜容受性降低的機(jī)制通常有以下三個(gè)方面：（1）高雄激素水平可競(jìng)爭(zhēng)性與內(nèi)膜上雌激素受體結(jié)合，干擾雌激素介導(dǎo)內(nèi)膜的增生和分泌。（2）高LH水平使內(nèi)膜提前轉(zhuǎn)化，導(dǎo)致內(nèi)膜發(fā)育與胚胎著床不同步。（3）胰島素抵抗導(dǎo)致子宮內(nèi)膜糖攝取及利用障礙，使子宮內(nèi)膜發(fā)生退化[13-15]。單純使用雌激素可以促進(jìn)內(nèi)膜的生長(zhǎng)，操作簡(jiǎn)便，臨床上已有大量報(bào)道證明單純?nèi)斯ぶ芷诳娠@著改善PCOS患者的臨床妊娠率。而降調(diào)節(jié)后可顯著降低患者高雄激素及LH水平，關(guān)于其是否能夠進(jìn)一步改善子宮內(nèi)膜的容受性，改善PCOS患者的臨床結(jié)局仍需要大量循證醫(yī)學(xué)的支持。

本研究結(jié)果中采用降調(diào)節(jié)后LH下降充分，證實(shí)降調(diào)節(jié)充分。后行人工周期方案子宮內(nèi)膜較單純?nèi)斯ぶ芷诤穸扔羞M(jìn)一步增加，具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。對(duì)于PCOS患者采用降調(diào)節(jié)方案，其子宮內(nèi)膜厚度是否有增加尚存在爭(zhēng)議[16,17]。本研究中采用降調(diào)節(jié)方案后行人工周期患者子宮內(nèi)膜厚度有略微增加，為胚胎著床提供有力環(huán)境。在降調(diào)節(jié)后，其雄激素生成減少，可改善雄激素對(duì)雌激素受體的競(jìng)爭(zhēng)性抑制作用。在部分研究中，人工周期是否聯(lián)合降調(diào)節(jié)方案，子宮內(nèi)膜厚度無(wú)差異。這可能是由于樣本量不充足且具有一定的選擇偏倚，導(dǎo)致在統(tǒng)計(jì)上沒(méi)有發(fā)現(xiàn)其變化。關(guān)于此種方案是否能改善患者的臨床妊娠率、流產(chǎn)率及活產(chǎn)率也尚存在爭(zhēng)議[16,18]。本研究數(shù)據(jù)顯示，降調(diào)節(jié)后行人工周期并未改善患者的流產(chǎn)率及臨床妊娠率，而在一定程度上提高了活產(chǎn)率。采用降調(diào)節(jié)行人工周期較單純?nèi)斯ぶ芷谑欠衲軌蜻M(jìn)一步降低PCOS患者的流產(chǎn)率及提高臨床妊娠率仍需要更多的證據(jù)支持。

綜上，本研究表明，針對(duì)PCOS患者，采用單純?nèi)斯ぶ芷诩敖嫡{(diào)節(jié)后行人工周期均可在一定程度上改善子宮內(nèi)膜的容受性。降調(diào)節(jié)方案聯(lián)合單純?nèi)斯ぶ芷诳蛇M(jìn)一改善PCOS患者的活產(chǎn)率，但在流產(chǎn)率及臨床妊娠率方面無(wú)明顯改善作用。