上海地區(qū)三甲醫(yī)院頻繁與非頻繁急性加重穩(wěn)定期COPD患者的臨床特征差異及其臨床意義

馮秀敏 葛海燕 戈霞暉 張景熙 白沖 朱惠莉

1海軍軍醫(yī)大學(xué)附屬長(zhǎng)海醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科,上海200433;2復(fù)旦大學(xué)附屬華東醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科,上海200040;3上海市第七人民醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科200000

COPD是呼吸道常見病、多發(fā)病,預(yù)計(jì)2020年將成為全球第三大死因的疾病[1]。2019年 《慢性阻塞性肺疾病急性加重抗感染治療中國(guó)專家共識(shí)》中指出我國(guó)COPD患病率40歲以上為13.7%,60歲以上者超過27%,已經(jīng)造成沉重的社會(huì)和經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。COPD是一種異質(zhì)性疾病,其頻繁急性加重是導(dǎo)致患者住院率和病死率增加的獨(dú)立危險(xiǎn)因素,而導(dǎo)致COPD急性加重的誘因也呈多樣化復(fù)雜化,如香煙煙霧、過敏、感染、合并癥的存在等[2],從而給治療管理帶來極大困難。近年來研究認(rèn)為COPD是全身性炎癥性疾病,可發(fā)生于COPD各個(gè)階段并影響到全身多個(gè)系統(tǒng),是一種與高發(fā)病率的共患病(即合并癥)和不同表型相關(guān)的綜合征,根據(jù)不同表型制訂個(gè)體化治療方案可能有助于更好的控制病情以減少急性加重次數(shù)降低住院率和病死率[3]。全面了解COPD頻繁急性加重患者患病特點(diǎn),可能有助于深入研究不同表型,目前有關(guān)我國(guó)COPD頻繁急性加重患者臨床特征及特殊表型的研究報(bào)道較少,本研究主要收集并比較了上海地區(qū)部分三甲醫(yī)院頻繁急性加重與非頻繁急性加重COPD患者的臨床特征差異并對(duì)其臨床意義進(jìn)行分析,現(xiàn)報(bào)道如下。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象 多中心回顧性收集2018年10月至2019年6月在上海地區(qū)3家三甲醫(yī)院呼吸科就診的年齡＞40歲的穩(wěn)定期COPD患者113例,本研究已通過復(fù)旦大學(xué)附屬華東醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)[批號(hào)2018K127],研究人員向每位受試者詳細(xì)說明研究的全過程及相關(guān)獲益和風(fēng)險(xiǎn),待受試者知情同意并簽署知情同意書后納入本研究。入組患者分別完善一般信息(包括姓名、性別、身高、體質(zhì)量、血壓、吸煙史、有害燃料接觸史、過去12個(gè)月急性加重次數(shù)及程度),測(cè)定患者肺功能、呼出氣一氧化氮(fractional exhaled nitric oxide,FeNO)、血常規(guī)、血清C反應(yīng)蛋白、肝功能、腎功能、空腹血糖、血脂、血清總IgE、IL-6、IL-8、胸部CT,完成圣喬治呼吸問卷評(píng)分(St.George's Respiratory Questionnaire,SGRQ)、慢阻肺評(píng)估測(cè)試(COPD Assessment test,CAT)、改良英國(guó)醫(yī)學(xué)研究委員會(huì)呼吸困難量表(modified Medical Research Council scale,m MRC)、6分 鐘步行距離(6 minutes walking distance,6MWD)及步行前后指脈氧監(jiān)測(cè)、漢密爾頓焦慮量表測(cè)評(píng)(hamilton anxiety rating scale,HAMA),計(jì)算BODE(body mass indes,airflow obstruction,dyspnea,exercise capacity,BODE)指 數(shù)(表1)[4],統(tǒng)計(jì)合并癥(表2),計(jì)算Charlson合并癥指數(shù)(charlson comorbidity index,CCI)(表3)[5]。

表1 BODE指數(shù)計(jì)算表

表2 33種合并癥系統(tǒng)分配表

1.2 納排標(biāo)準(zhǔn) 入選標(biāo)準(zhǔn):年齡＞40歲,診斷符合最新慢性阻塞性肺疾病全球倡議(Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease,GOLD)診斷標(biāo)準(zhǔn),有危險(xiǎn)因素接觸史,即既往或正在吸煙、長(zhǎng)期生物/化學(xué)燃料接觸史,吸入支氣管舒張劑后FEV1/FVC＜70%確診COPD的患者,采集信息時(shí)患者處于穩(wěn)定期。同時(shí)簽署知情同意書者。排除標(biāo)準(zhǔn):不符合GOLD診斷標(biāo)準(zhǔn)的非COPD患者,不愿或無法完成本研究者。

表3 Charlson合并癥指數(shù)計(jì)算

1.3 分組 根據(jù)頻繁急性加重標(biāo)準(zhǔn)(急性加重是指COPD患者在其原來平穩(wěn)的狀態(tài)下,由于感染等因素導(dǎo)致呼吸困難、咳嗽咳痰等癥狀加重從而更改了治療方案,頻繁急性加重是指過去12個(gè)月內(nèi)急性加重≥2次,或≥1次導(dǎo)致住院者;非頻繁急性加重指過去12個(gè)月內(nèi)急性加重≤1次未導(dǎo)致住院者)[6],將其分為頻繁急性加重組及非頻繁急性加重組,主要觀察其肺功能、實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)、合并癥分布特點(diǎn),比較2組間有無差異,分析其特征及臨床意義。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 本研究采用SPSS 21.0統(tǒng)計(jì)軟件,正態(tài)分布計(jì)量資料以表示,2組間比較采用t檢驗(yàn);非正態(tài)分布計(jì)量資料采用中位數(shù)(四分位間距)[M(QR)],2組間比較采用Mann-WhitneyU檢驗(yàn);計(jì)數(shù)資料采用例數(shù)百分比(%),2組間比較采用χ2檢驗(yàn),P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般特征 113例患者中頻繁急性加重組為60例,非頻繁急性加重組為53例,年齡(67.84±8.66)歲,年齡范圍為48～89歲,按GOLD分組中A組16例(14.2%)、B組37例(32.7%)、C組10例(8.8%)、D組50例(44.2%);2組間比較,性別、年齡、病程、吸煙史、生物燃料及化學(xué)燃料接觸史差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,頻繁急性加重組BMI顯著低于非頻繁急性加重組[(22.49±3.32)kg/m2比(24.07±3.58)kg/m2,t=2.431,P=0.017],頻繁急性加重組CAT評(píng)分[(17.30±7.59)分 比(11.38±6.38)分,t=-4.458,P＜0.001]、SGRQ評(píng)分[(37.29±14.82)分 比(23.18±12.57)分,t=-5.288,P＜0.001]、BODE指數(shù)[(3.96±1.97)分 比(3.05±2.25)分,t=-2.061,P＜0.042]、HAMA評(píng)分[14(12)分比9(8)分,Z=-2.183,P=0.029]及GOLD3-4級(jí)患病率(63.6%比43.1%,χ2=4.473,P=0.034)均高于非頻繁急性加重組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義;而2組間6MWD、步行前及步行后指脈氧差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,CCI指數(shù)在2組之間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,見表4。

2.2 肺功能特點(diǎn) 頻繁急性加重組在吸入支氣管擴(kuò)張劑前FEV1實(shí)測(cè)值[(1.14±0.47)L比(1.39±0.64)L,t=2.314,P=0.023]、FEV1%pred[(43.82±16.50)%比(53.13±20.88)%,t=2.534,P=0.013]、FVC%pred[(69.06±17.85)%比(76.65±19.14)%,t=2.110,P=0.037]、FEF25-75(forced expiratory flow in 25%-75%)實(shí)測(cè)值[(0.49±0.29)L比(0.66±0.40)L,t=2.569,P=0.012]、FEF25-75%pred[(16.50±8.69)%比(21.81±12.58)%,t=2.723,P=0.008]、FEF50(forced expiratory flow in 50%)實(shí)測(cè)值[(0.60±0.41)L比(0.84±0.58)L,t=2.374,P=0.020]、FEF50%pred[(15.97±9.72)%比(22.14±13.91)%,t=2.652,P=0.009]、DLCO%pred[(54.35±21.90)%比(65.20±25.67)%,t=2.133,P=0.036]以及吸入支氣管擴(kuò)張劑后FEV1/FVC[(49.38±12.16)%比(55.57±11.71)%,t=2.508,P=0.014]、FEV1實(shí)測(cè)值[(1.32±0.52)L比(1.57±0.65)L,t=2.059,P=0.042]、FEV1%pred[(50.12±17.18)%比(60.22±20.57)%,t=2.591,P=0.011]、FEF25-75實(shí)測(cè)值[(0.59±0.37)L比(0.75±0.42)L,t=2.026,P=0.046]、FEF50%pred[(19.99±12.12)%比(26.23±14.81)%,t=2.242,P=0.027]均顯著低于非頻繁急性加重組,而FVC改善量[(0.24±0.26)L比(0.14±0.17)L,t=-2.176,P=0.032]、FVC改善率[(10.84±11.57)%比(5.87±7.56)%,t=-2.444,P=0.016]高于非頻繁急性加重組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,FeNO在2組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,見表5。

2.3 血清學(xué)指標(biāo) 頻繁急性加重組HGB顯著低于非頻繁急性加重組[142(21)g/L比148(18)g/L,Z=-2.159,P=0.031],差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義;頻繁急性加重組血清總IgE明顯高于非頻繁急性加重組[166(339)U/ml比71(141)U/ml,Z=-2.041,P=0.041],差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義;其余指標(biāo)在2組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,見表6。

表4 2組患者一般臨床特征比較表

2.4 合并癥分布 113例患者的33種合并癥中共收集到26種合并癥,總合并癥發(fā)生率為87.6%,按疾病分類中合并癥比例超過10%的患者依次為高血壓(40.7%)、支氣管哮喘(26.5%)、過敏性鼻炎(25.7%)、代謝綜合征(22.1%)、腦卒中(21.2%)、過敏性皮炎(18.6%)、肺癌(14.2%)、心律失常(13.3%)及支氣管擴(kuò)張癥(10.6%),26種合并癥在2組間比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義;按系統(tǒng)分類中心血管系統(tǒng)疾病、過敏性疾病、代謝性疾病排名前三,分別為52.2%、48.7%、24.8%,其中腫瘤性疾病在頻繁急性加重組低于非頻繁急性加重組(11.7%比30.2%,χ2=5.955,P=0.015),差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(圖1)。

圖1 2組間8個(gè)系統(tǒng)合并癥分類比較

3 討論

COPD頻繁急性加重最主要的宿主因素為炎癥刺激、肺功能受損及合并癥的作用[7]。有研究表明COPD急性加重患者的住院病死率約為10%,發(fā)生急性加重后的4年病死可高達(dá)45%[8],每年發(fā)生過急性加重的患者其衛(wèi)生保健花費(fèi)是沒有發(fā)生急性加重患者的9～10倍[9]。因此,明確頻繁急性加重患者個(gè)體化特征并制訂最佳治療決策以降低急性加重風(fēng)險(xiǎn)勢(shì)在必行。本研究回顧性分析了上海地區(qū)部分三甲醫(yī)院門診收治的穩(wěn)定期COPD患者臨床特征,比較了頻繁急性加重組與非頻繁急性加重組差異。本研究發(fā)現(xiàn)頻繁急性加重組患者表現(xiàn)出營(yíng)養(yǎng)不良、呼吸道癥狀重、生活質(zhì)量差、焦慮評(píng)分高、肺功能更差,血清學(xué)指標(biāo)中血紅蛋白低、血清總IgE高,而腫瘤發(fā)生率偏低。這與近年來國(guó)內(nèi)外的一些研究結(jié)果基本一致。

表5 2組患者肺功能比較表

Arora等[10]研究認(rèn)為BMI是患者營(yíng)養(yǎng)不良的簡(jiǎn)單而重要的具有可重復(fù)性的評(píng)價(jià)指標(biāo),在COPD營(yíng)養(yǎng)評(píng)估方面起主要作用,該研究分別評(píng)估了血清前蛋白、瘦素、BMI等指標(biāo),結(jié)果發(fā)現(xiàn)BMI與COPD的嚴(yán)重度及病死率呈顯著負(fù)相關(guān),即重度COPD(GOLD3-4級(jí))患者營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)更差、生活質(zhì)量更差,本研究顯示頻繁急性加重組患者BMI顯著低于非頻繁急性加重組,GOLD3-4級(jí)患者主要分布在頻繁急性加重組,說明頻繁急性加重的患者營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)更差,臨床醫(yī)師可采用BMI評(píng)估頻繁急性加重COPD患者的營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)。

ECLIPSE研究[11]指出頻繁急性加重COPD患者中GOLD3-4級(jí)患病率58.6%,且在GOLD3-4級(jí)患者中表現(xiàn)出了更差的生活質(zhì)量、更低的FEV1等特點(diǎn),是值得關(guān)注的頻繁急性加重表型。本研究在生活質(zhì)量及肺功能評(píng)估方面具有與之一致的結(jié)果,頻繁急性加重組CAT評(píng)分、SGRQ評(píng)分、BODE指數(shù)顯著高于非頻繁急性加重組,即頻繁急性加重組COPD患者呼吸道癥狀重、生活質(zhì)量差、肺功能更差,頻繁急性加重組GOLD3-4級(jí)患者高達(dá)60%以上,主要表現(xiàn)在氣流受限及彌散功能受損較非頻繁急性加重組更顯著。Lange等[12]研究表明50%COPD患者肺功能下降迅速,以頻繁急性加重患者更為顯著,吸煙是其主要的危險(xiǎn)因素[13];COPD患者一氧化碳彌散功能受損導(dǎo)致6MWD縮短、氧飽和度下降及運(yùn)動(dòng)耐力差[14],因此改善肺功能可能有助于減少急性加重次數(shù),戒煙又有助于改善肺功能。

表6 2組患者血清學(xué)指標(biāo)比較結(jié)果[M(QR)]

多項(xiàng)研究表明過敏原依賴的血清IgE的升高是導(dǎo)致COPD病情進(jìn)展的重要血清學(xué)標(biāo)記物之一[15-16],以Ig E升高為表型的COPD患者主要表現(xiàn)為頻繁的喘息、夜間咳嗽及憋醒,在部分COPD患者的慢性氣道炎癥中發(fā)揮著重要的病理生理作用,其與哮喘患者具有共同免疫特征[17-18],本研究中頻繁急性加重組血清總IgE水平顯著高于非頻繁急性加重組,提示IgE可能是導(dǎo)致COPD頻繁急性加重的影響因素之一,另外COPD合并過敏性疾病占所有COPD患者的48.7%,綜合分析認(rèn)為針對(duì)抑制Ig E升高的藥物研發(fā)有助于更好的控制COPD。國(guó)內(nèi)外多項(xiàng)研究[19-21]均表明COPD合并貧血的發(fā)病率為7%～38%,認(rèn)為與COPD特有的全身性炎癥反應(yīng)增高有關(guān),而貧血的發(fā)生又增加了患者的住院率及病死率,本研究發(fā)現(xiàn)HGB在頻繁急性加重組顯著低于非頻繁急性加重組,雖未達(dá)貧血標(biāo)準(zhǔn),但提示頻繁急性加重組患者HGB更易下降進(jìn)而發(fā)生貧血,未來可針對(duì)不同COPD人群貧血特征進(jìn)行深入研究。

本研究共收集到26種合并癥,總體合并癥發(fā)生率高達(dá)87%,以心血管疾病(52.2%)、過敏性疾病(48.7%)及代謝性疾病(24.8%)合并癥高發(fā),說明COPD合并癥發(fā)生率高,呈多樣化,且以頻繁急性加重組為主,多項(xiàng)研究表明與沒有COPD的患者相比較,患有COPD者合并慢性疾病的頻率更高,且有合并癥者均有不同程度的氣流受限[22-24],導(dǎo)致上述合并癥高發(fā)的主要機(jī)制為缺氧、氧化應(yīng)激和全身性炎癥的持續(xù)存在[25],而不同合并癥也具有其相應(yīng)表型,如合并心血管疾病者表現(xiàn)為IL-6升高,合并代謝性疾病者TNF-R1和TNF-R2顯著升高[26]等;研究認(rèn)為焦慮抑郁是COPD患者心理疾病的表現(xiàn)之一,而合并心血管疾病的患者焦慮抑郁比例增加,影響COPD患者的預(yù)后,焦慮抑郁是COPD患者死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[27-28],本研究發(fā)現(xiàn)頻繁急性加重患者較非頻繁急性加重患者更容易焦慮(頻繁急性加重組HAMA評(píng)分顯著高于非頻繁急性加重組),提示COPD患者精神疾病的管理也不可忽視。另外本研究肺癌(14.2%)較其他腫瘤發(fā)生率高,總體惡性腫瘤發(fā)生率頻繁急性加重組明顯低于非頻繁急性加重組(P＜0.05),而Mouronte-Roibás等[29]研究表明COPD合并肺癌患者大多為輕度(GOLD1-2級(jí))患者,而輕度COPD患者主要分布在非頻繁急性加重組,Vasiljevic等[30]研究認(rèn)為COPD患肺癌風(fēng)險(xiǎn)比無COPD的吸煙者高2.5倍,COPD合并肺癌的發(fā)生率占同年所有COPD患者的11%以上,COPD也是肺癌發(fā)病的獨(dú)立危險(xiǎn)因子,它們具有共同的危險(xiǎn)因素即吸煙,我們的研究結(jié)果與之基本一致。以上研究均表明一些主要的合并癥與COPD發(fā)病關(guān)系密切,應(yīng)重視合并癥的控制。

本研究局限性為所研究的患者為穩(wěn)定期COPD,對(duì)于肺炎等急性合并癥的研究缺乏數(shù)據(jù),對(duì)于其他高發(fā)合并癥如阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征、肌肉萎縮等也未納入本研究中,合并癥的收集主要采用問卷調(diào)查的形式,結(jié)果存在一定偏差。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突