舒肝益腎方聯(lián)合內(nèi)分泌治療激素依賴型乳腺癌患者的臨床效果

王曉玲 鄭藝 李江濤

摘要 目的：探究舒肝益腎方聯(lián)合內(nèi)分泌對激素依賴型乳腺癌療效，以期豐富治療方法，提高療效。方法：選取2014年1月至2018年12月秦皇島市中醫(yī)醫(yī)院收治的激素依賴型乳腺癌患者94例作為研究對象，按照就診順序編號隨機(jī)分為對照組和觀察組，每組47例。對照組常規(guī)內(nèi)分泌治療，觀察組在對照組基礎(chǔ)上加用舒肝益腎方治療，同時治療4周。觀察2組治療前、治療后腫瘤標(biāo)志物、免疫功能、肝功能、凝血功能、生命質(zhì)量、中醫(yī)證候積分變化并比較。結(jié)果：治療后2組癌抗原153（CA153）、糖鏈型抗原125（CA125）較治療前顯著下降，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05），治療后觀察組以上指標(biāo)顯著低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。治療后觀察組CD3+、CD4+、CD4+/CD8+、自然殺傷細(xì)胞（NK）、IgA、IgG、IgM較治療前顯著升高，CD8+則顯著下降，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05），對照組治療前、治療后比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），治療后觀察組CD8+顯著低于對照組，余均顯著高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。治療后對照組總膽固醇（TC）、谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶（GCT）、纖維蛋白原（FIB）、部分凝血酶時間（APTT）較治療前顯著上升，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05），觀察組治療后和治療前比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），治療后觀察組以上指標(biāo)顯著低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。治療后2組軀體功能、角色功能、情緒功能、認(rèn)知功能、社會功能、整體生命質(zhì)量較治療前顯著升高，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05），治療后觀察組以上指標(biāo)顯著高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。治療后2組情志抑郁、不寐、心煩易怒、腰膝酸軟、肢體受限較治療前顯著下降，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05），治療后觀察組以上指標(biāo)顯著低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。結(jié)論：舒肝益腎方聯(lián)合內(nèi)分泌能提高激素依賴型乳腺癌免疫功能，抑制腫瘤進(jìn)展，從而改善臨床癥狀，提高生命質(zhì)量。

關(guān)鍵詞 舒肝益腎方;內(nèi)分泌;激素依賴型乳腺癌;腫瘤標(biāo)志物;免疫功能;肝功能;生命質(zhì)量;中醫(yī)證候積分

Abstract Objective：To explore the therapeutic effects of Shugan Yishen Decoction combined with endocrine on hormone-dependent breast cancer， in order to enrich the treatment methods and improve the curative effect.Methods：A total of 94 patients with hormone-dependent breast cancer hospitalized in Qinhuangdao Chinese Medicine Hospital from January 2014 to December 2018 were randomly divided into a control group（47 cases）and an observation group（47 cases）.The control group received routine endocrine therapy， while the observation group received Shugan Yishen Decoction on the basis of the control group for 4 weeks.The changes of tumor markers， immune function， liver function， blood coagulation function， quality of life and TCM syndrome scores before and after treatment were observed and compared between the 2 groups.Results：1）After treatment， CA125 and CA153 in the 2 groups were significantly decreased than those before treatment（P<0.05）， and the above indexes in the observation group were significantly lower than those in the control group（P<0.05）.2）After treatment， CD3+， CD4+， CD4+/CD8+， NK， IgA， IgG and IgM in the observation group increased significantly， while CD8+ decreased significantly（P<0.05）.There was no significant difference between the control group before and after treatment（P>0.05）.After treatment， CD8+ in the observation group was significantly lower than that in the control group， and the rest was significantly higher than that in the control group（P<0.05）.3）After treatment， total cholesterol（TC）， glutamyl transpeptidase（GCT）， fibrinogen（FIB）， and partial thrombin time（APTT）in the control group were significantly increased than those before treatment（P<0.05）.There was no significant difference between the observation group after treatment and before treatment（P>0.05）， and the above indexes in the observation group after treatment were significantly lower than those in the control group（P<0.05）.4）After treatment， the physical function， role function， emotional function， cognitive function， social function and overall quality of life in the 2 groups were significantly increased than those before treatment（P<0.05）， and the above indexes in the observation group were significantly higher than those in the control group（P<0.05）.5）After treatment， depression， insomnia， irritability， weakness of waist and knee， limb limitation in both groups decreased significantly compared with before treatment（P<0.05）.After treatment， the above indicators in the observation group were significantly lower than those in the control group（P<0.05）.Conclusion：Shugan Yishen Decoction combined with endocrine can improve the immune function of hormone-dependent breast cancer， inhibit the progress of tumors， thereby improving clinical symptoms and quality of life.

Keywords Shugan Yishen Decoction; Endocrine; Hormone-dependent breast cancer; Tumor markers; Immune function; Liver function; Quality of life; TCM syndrome integral

中圖分類號：R289.5;R730.3文獻(xiàn)標(biāo)識碼：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2020.03.025

乳腺癌是指發(fā)生在乳腺腺上皮組織惡性腫瘤，全世界每年新發(fā)120萬乳腺癌，近年來發(fā)病率有所升高，我國經(jīng)濟(jì)發(fā)達(dá)地區(qū)乳腺癌發(fā)病率為70/10萬[1]。隨著人們體檢意識加強(qiáng)和西醫(yī)治療手段提高，乳腺癌術(shù)后生存期延長。報道稱，乳腺癌患者中，雌激素受體（ER）和孕激素受體（PR）陽性率為30%～40%[2]，而這2種受體在乳腺組織發(fā)生惡性時可保持或消失。如其還保留在腫瘤組織上，其生長會影響機(jī)體內(nèi)分泌調(diào)節(jié)，對激素治療敏感性增加，而這稱為激素依賴型乳腺癌。在治療上需長期抗激素藥物治療。而內(nèi)分泌治療會存在各種不良反應(yīng)，機(jī)體免疫功能低下，腫瘤會轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)。中醫(yī)將此病歸屬為“乳巖”范疇，認(rèn)為該病因先天稟賦不足、飲食不節(jié)、外感或情志內(nèi)傷等引起，其中肝脾腎功能失調(diào)是發(fā)病根本原因，因女子乳頭屬足厥陰肝經(jīng)，若肝氣郁結(jié)，疏泄失司，氣機(jī)不暢，則氣滯血瘀，有形之邪積聚乳絡(luò)，日久發(fā)為乳巖，且多數(shù)患者會伴隨氣郁、血瘀、熱毒蘊結(jié)、痰濁等，為本虛標(biāo)實證[3]。中醫(yī)在治療激素依賴型乳腺癌上運用辨證論治和整體觀念，結(jié)合整體局部、內(nèi)外治等方法，在西醫(yī)治療基礎(chǔ)上結(jié)合中醫(yī)治療，在減毒增效、防止復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移上有獨到優(yōu)勢性。本研究采用舒肝益腎方聯(lián)合內(nèi)分泌治療激素依賴型乳腺癌取得很好效果。現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2014年1月至2018年12月秦皇島市中醫(yī)醫(yī)院收治的激素依賴型乳腺癌患者94例作為研究對象，按照就診順序編號隨機(jī)分為對照組和觀察組，每組47例。2組患者年齡、性別、病程、癥狀積分、疼痛視覺模擬評分（VAS評分）、臨床分期、功能狀況卡氏評分（KPS評分）比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。見表1。本方案經(jīng)醫(yī)院倫理委員會審核批準(zhǔn)實施[倫理審批號：2014（倫）審第4號]。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn) 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)參考《中國抗癌協(xié)會乳腺癌診治指南與規(guī)范》標(biāo)準(zhǔn)，即乳腺內(nèi)出現(xiàn)痛性包塊，增大較快，局部皮膚凹陷征，乳頭抬高，內(nèi)陷，晚期破潰伴惡臭，腫塊質(zhì)地較硬，不光滑，皮膚之間粘連，腋窩淋巴結(jié)增大，鎖骨下淋巴結(jié)增大，且免疫組織化學(xué)中ER、PR均為陽性。中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)參考《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》進(jìn)行，辨證為“乳巖”，證型為肝郁腎虛型。主癥為乳房腫塊脹痛，情志抑郁，腰膝酸軟，頭暈?zāi)垦＃伟Y為兩脅作痛，食欲不振，二便不調(diào)，舌淡，苔薄白，脈沉弱[4-5]。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn)

1）符合以上診斷標(biāo)準(zhǔn)者;2）年齡30～80歲;3）經(jīng)病理組織學(xué)明確，且免疫組織化學(xué)提示為激素依賴型，即ER。PR至少一項陽性;4）患者簽署知情同意書;5）預(yù)期生存時間>6個月，符合新輔助化療標(biāo)準(zhǔn)，化療后可行手術(shù)治療。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn)

1）ER、PR表達(dá)陰性或不明確者;2）合并嚴(yán)重肝腎功能損害者;3）合并血液系統(tǒng)等嚴(yán)重原發(fā)疾病者;4）對治療藥物過敏者;5）精神病、妊娠或哺乳期婦女;6）正在參加其他干預(yù)措施臨床試驗者。

1.5 剔除與脫落標(biāo)準(zhǔn)

1）試驗過程中和納入標(biāo)準(zhǔn)不符者;2）其他不能預(yù)料原因而中斷治療者;3）發(fā)生嚴(yán)重不良事件或出現(xiàn)特殊生理變化者。

1.6 治療方法

根據(jù)患者是否絕經(jīng)采用不同方法。絕經(jīng)標(biāo)準(zhǔn)為雙側(cè)卵巢切除術(shù)后;年齡大于60歲;年齡小于60歲，且未服用卵巢功能抑制劑下停經(jīng)大于1年，同時雌二醇等符合絕經(jīng)范圍。絕經(jīng)前予選擇性激素受體調(diào)節(jié)劑如枸櫞酸他莫昔芬片10 mg，2次/d，口服。絕經(jīng)后口服芳香化酶抑制劑如阿那曲唑片1 mg，1次/d。觀察組在以上基礎(chǔ)上加用舒肝益腎方治療，藥物組成有柴胡、郁金、山萸肉各15 g，制半夏、太子參、白術(shù)、茯苓、麥冬、枸杞、白芍各12 g，薏苡仁30 g，陳皮10 g。每日水煎煮，取汁400 mL，分早晚2次服完，每日1劑，連續(xù)治療4周。另外隨證加減，如大便干結(jié)加瓜蔞15 g;便溏加木香、蒼術(shù)各10 g;食欲不振加炒麥芽、雞內(nèi)金各10 g;脫發(fā)加何首烏、墨旱蓮各10 g;入睡困難加酸棗仁、夜交藤各10 g;口渴加天花粉、葛根各10 g;自汗、盜汗加五味子、煅牡蠣各20 g;乳房作脹加延胡索、八月札各10 g;骨轉(zhuǎn)移加補(bǔ)骨脂、蛇床子、骨碎補(bǔ)各10 g;肢體活動受限加伸筋草、桑枝、水蛭各10 g。

1.7 觀察指標(biāo)

觀察2組治療前、治療后腫瘤標(biāo)志物、免疫功能、肝功能、凝血功能、生命質(zhì)量、中醫(yī)證候積分變化并比較。

腫瘤標(biāo)志物指標(biāo)比較：觀察2組治療前、治療后腫瘤標(biāo)志物糖類抗原153（CA153）、糖類抗原125（CA125）變化并比較?？崭钩槿§o脈血5 mL，3 000 r/min離心15 min后取上層清液，分別在治療前、治療后采用雅培I2000全自動化發(fā)光免疫分析儀檢測[6]。

免疫學(xué)指標(biāo)評價：觀察2組治療前、治療后免疫學(xué)變化并比較?？崭钩槿§o脈血5 mL，3 000 r/min離心15 min后取上層清液，分別在治療前、治療后采用流式細(xì)胞儀檢測CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+、自然殺傷細(xì)胞（NK），采用散射比濁法檢測免疫球蛋白IgA、IgG、IgM[7]。

生化指標(biāo)評價：觀察2組治療前、治療后總膽固醇（TC）、谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶（GCT）、纖維蛋白原（FIB）、部分凝血酶時間（APTT）變化并比較?？崭钩槿§o脈血5 mL，3 000 r/min離心15 min后取上層清液。采用全自動生化分析儀檢測TC、GCT，采用Coatron1800型全自動血凝儀檢測APTT、FIB。

生命質(zhì)量指標(biāo)比較：觀察2組治療前、治療后生命質(zhì)量變化并比較。采用歐洲癌癥研究機(jī)構(gòu)和治療協(xié)會制定的腫瘤生命質(zhì)量調(diào)查問卷。指標(biāo)包括軀體功能、角色功能、情緒功能、認(rèn)知功能、社會功能、整體生命質(zhì)量。將各領(lǐng)域得分采用極差化方法進(jìn)行線性變換，轉(zhuǎn)化為0～100分標(biāo)準(zhǔn)化分值，得分越高則功能越好[8]。

中醫(yī)證候積分比較：觀察2組治療前、治療后中醫(yī)證候積分變化并比較。指標(biāo)包括情志抑郁、不寐、心煩易怒、腰膝酸軟、肢體受限。

1.8 療效判定標(biāo)準(zhǔn) 根據(jù)癥狀輕重不同分為4級，分別計為0～3分，（0級）癥狀為無癥狀，（1級）癥狀為輕度，（2級）癥狀為中度，（3級）癥狀為重度。由經(jīng)過培訓(xùn)的中醫(yī)師對患者治療前后的上述癥狀進(jìn)行測評賦分，計算每個癥狀的得分，分?jǐn)?shù)越高則癥狀越重[9]。

1.9 統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS 22.0統(tǒng)計軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，本研究所有數(shù)據(jù)均符合正態(tài)分布，用t檢驗。以P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 2組患者腫瘤標(biāo)志物指標(biāo)比較 治療后2組CA125、CA153較治療前顯著下降，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05），治療后觀察組以上指標(biāo)顯著低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。見表2。

2.2 2組患者免疫學(xué)指標(biāo)比較 治療后觀察組CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+、NK、IgA、IgG、IgM較治療前顯著升高，CD8+則顯著下降，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05），對照組治療前后比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），治療后觀察組CD8+顯著低于對照組，余均顯著高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。見表3。

2.3 2組患者生化指標(biāo)比較 治療后對照組TC、GCT、FIB、APTT較治療前顯著上升，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05），觀察組治療后和治療前比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），治療后觀察組以上指標(biāo)顯著低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。見表4。

2.4 2組患者生命質(zhì)量指標(biāo)比較 治療后2組軀體功能、角色功能、情緒功能、認(rèn)知功能、社會功能、整體生命質(zhì)量較治療前均顯著升高，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05），治療后觀察組以上指標(biāo)均顯著高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。見表5。

2.5 2組患者中醫(yī)證候積分比較 治療后2組情志抑郁、不寐、心煩易怒、腰膝酸軟、肢體受限較治療前均顯著下降，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05），治療后觀察組以上指標(biāo)顯著低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。見表6。

3 討論

內(nèi)分泌治療是激素依賴性乳腺癌常規(guī)治療方法，選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑能和雌二醇發(fā)生競爭受體，阻斷核內(nèi)ER基因轉(zhuǎn)錄，從而改善癥狀。而芳香化酶抑制劑則是通過抑制雄激素向雌激素轉(zhuǎn)化過程中所必需的芳香化酶，基因高選擇性，是絕經(jīng)后乳腺癌最常見治療方案[10]。但其內(nèi)分泌治療不良反應(yīng)大，如乏力嗜睡、精神錯亂、肝腎功能損害、骨質(zhì)疏松、出血等，限制其廣泛運用。

中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，激素依賴性乳腺癌發(fā)病根本原因是正氣不足，正氣不足，經(jīng)虛血結(jié)，七情內(nèi)傷，肝氣郁結(jié)，脾失健運，沖任不調(diào)則經(jīng)絡(luò)阻塞，氣滯血瘀，痰瘀互結(jié)等，日久發(fā)為巖[11]。其發(fā)病和肝郁、脾虛、腎虛有關(guān)。肝郁中因不知調(diào)養(yǎng)，怒忿所遂，郁悶所遏，肝氣郁結(jié)則氣機(jī)不暢，氣滯血瘀，有形之邪積聚于乳絡(luò)，日久發(fā)為乳巖。又乳房屬胃，脾胃納運相助，升降相因，若嗜肥甘厚味，脾胃運化失司，水液運行不暢，聚濕生痰，阻滯經(jīng)絡(luò)氣血，則日久為乳巖。腎主司生殖和發(fā)育，若化療、金創(chuàng)刀傷后耗氣傷津，出現(xiàn)腎陰虛，病程日久則陰損及陽，陰陽俱虛，根據(jù)五行規(guī)律，肝脾腎三臟互相影響，故在治療上要舒肝補(bǔ)腎健脾[12]。因腎陰虧虛則腰膝酸軟，肢體活動受限;腎陰虧損，水不濟(jì)火，則不能上養(yǎng)心陰[13]，心火偏亢，則失眠多夢，肝腎同源，腎水不涵木，則驚悸，煩躁易怒，腎陽虛損，溫煦失職，則乏力等。

本方以柴胡、郁金、山萸肉為君藥，以太子參、白術(shù)、茯苓、麥冬、枸杞、白芍、薏苡仁為臣藥，以陳皮、半夏為佐使藥。柴胡、郁金均有行氣疏肝解郁功效，山萸肉甘平，歸脾腎經(jīng)，具有滋陰填精益髓功效，是補(bǔ)益之劑。白術(shù)、茯苓為配伍藥對，具有利水滲濕功效，防止腎虛水停，協(xié)助山萸肉健脾益腎。太子參益氣健脾，白芍養(yǎng)血柔肝斂陰;薏苡仁益氣健脾去濕、舒筋除痹、清熱排膿;枸杞、麥冬能滋陰疏肝、補(bǔ)腎養(yǎng)陰[14]。陳皮、半夏能行氣健脾、燥濕利水。故全方能疏肝理氣、補(bǔ)腎填精、健脾益氣，具有補(bǔ)中寓通、補(bǔ)而不滯、調(diào)節(jié)氣機(jī)，兼顧先后作用?，F(xiàn)代藥理學(xué)認(rèn)為，舒肝益腎方具有以下藥理作用，抑制癌細(xì)胞增殖，太子參等益氣藥物能抑制乳腺癌丙二醇含量，下調(diào)P53蛋白水平;同時可通過下調(diào)BCl-2水平，上調(diào)Bax水平，從而誘導(dǎo)癌細(xì)胞凋亡[15];能抑制血管新生，能通過調(diào)控AKT蛋白表達(dá)，從而降低癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移、侵襲能力，能增加超氧化物歧化化物歧化酶水平，從而發(fā)揮抗氧化作用[16]。有報道稱，柴胡、郁金等藥物中能直接和ER結(jié)合，激活ER或調(diào)解內(nèi)源性雌激素分泌或代謝，從而改善激素依賴型乳腺癌細(xì)胞因子[17]。

CA125、CA153在乳腺癌診斷、病情監(jiān)測、預(yù)測復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移上有重要作用。同時腫瘤發(fā)生、發(fā)展和機(jī)體免疫功能緊密相關(guān)，長期放化療患者免疫細(xì)胞紊亂[18]。而中藥能調(diào)節(jié)T淋巴細(xì)胞亞群比例，能增強(qiáng)對腫瘤細(xì)胞防御功能，減少復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移，解除機(jī)體免疫抑制狀態(tài)。這和補(bǔ)腎類中藥能提高機(jī)體免疫力，增強(qiáng)腫瘤免疫和網(wǎng)狀內(nèi)皮細(xì)胞吞噬功能，從而提高自然殺傷細(xì)胞（NK）活性。且中藥能有效降低血脂水平，保護(hù)肝功能不受損壞，能降低血清纖維蛋白原，從而減少不良反應(yīng)，同時不會增加出血風(fēng)險[19]。結(jié)果顯示，采用疏肝補(bǔ)腎方治療激素依賴型乳腺癌后，患者在腫瘤標(biāo)志物指南CA125、CA153顯著下降，免疫功能指標(biāo)CD3+、CD4+、CD4+/CD8+、NK、IgA、IgG、IgM顯著提高，且在TC、GCT、FIB、APTT上無明顯變化，這說明該湯劑能提高提高機(jī)體免疫力，從而抑制腫瘤進(jìn)展，故能改善生命質(zhì)量和臨床癥狀，且該方法對肝腎功能損害低。

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（2019-03-20收稿 責(zé)任編輯：楊覺雄）