基于數(shù)據(jù)挖掘的中藥外用致過敏反應及防范

張瑾 白明 苗明三

摘要 目的：研究中藥外用易過敏的藥物、反應、易過敏人群以及如何防范。方法：利用文獻檢索法歸納具體中藥外用致過敏的醫(yī)案，將病例所涉及的信息錄入后應用EXECL軟件，采用SPSS Clementine 12.0統(tǒng)計軟件進行統(tǒng)計學處理分析。結果：以外用為第一關鍵詞，過敏反應為第二關鍵詞，查閱到文獻有130篇，其中挑出關于具體中藥外用過敏反應的醫(yī)案有31篇。單味中藥有巴豆、鴉膽子、冰片、補骨脂、乳香、石龍芮、蓖麻仁、何首烏、土鱉、延胡索、無花果葉、雄黃、白僵蠶、澤蘭、白芷、威靈仙16種，外用復方中藥有15種，使用頻數(shù)最高中藥有透骨草、伸筋草、肉桂（5次，8.4%）。結論：單味易引起過敏的是活血化瘀藥，辛味中藥對皮膚的刺激作用比其余四味更明顯，速發(fā)型和遲發(fā)性皮膚過敏反應最易出現(xiàn)，其中包括過敏性休克和過敏性皮炎2個最常出現(xiàn)的中藥外用具體過敏反應。女性，年齡在30～39歲之間，有既往過敏史是中藥外用易過敏人群特征，應在今后臨床外用時加以注意。

關鍵詞 臨床;外治;中藥外用;過敏藥物;過敏反應;過敏防范;關聯(lián)規(guī)則;數(shù)據(jù)挖掘

Abstract Objective：To study allergic medicines，reactions and susceptible people in external use of Chinese materia medica，and how to prevent them.Methods：Literature retrieval was used to summarize specific medical cases of allergic reactions caused by external use of Chinese materia medica.The information involved in the cases was recorded in EXECL，and analyzed statistically with SPSS Clementine 12.0.Results：Taking “external use” as the first key word and “allergic reactions” as the second key word，130 literatures were found，among which 31 medical cases about specific allergic reactions of external use of Chinese materia medica were selected.There were 16 kinds of Chinese materia medica，including Fructus Crotonis，F(xiàn)ructus Bruceae，Borneolum Syntheticum，F(xiàn)ructus Psoraleae，Olibanum，Ranunculus Sceleratus，F(xiàn)ructus Cannabis，Radix Polygoni Multiflori，Eupolyphaga Seu Steleophaga，Rhizoma Corydalis，F(xiàn)icus Carica leaves，Realgar，Bombyx Batryticatus，Herba Lycopi，Radix Angelicae Dahuricae and Radix Clematidis.There were 15 kinds of Chinese materia medica in compound prescriptions for external use.The most frequently used medicines were Phryma Leptostachya，Herba Lycopodii and Cortex Cinnamomi（5 times，8.4%）.Conclusion：Allergic medicines used alone are blood-activating and stasis-removing ones.The stimulating effect of pungent Chinese materia medica on skin is more obvious than that of the other 4 flavors.Instant and delayed skin allergic reactions are most likely to occur，including anaphylactic shock and allergic dermatitis，2 most common allergic reactions of external use of Chinese materia medica.Females，aged between 30-39 years old，with a history of allergy are the characteristics of people who are easily allergic to external use of Chinese materia medica，which should be paid attention to in the future clinically external use.

Keywords Clinical; External treatment; External use of Chinese materia medica; Allergic medicines; Allergic reactions; Allergy prevention; Association rules; Data mining

中圖分類號：R287;R781.6+7文獻標識碼：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2020.03.013

目前使用的中藥大多來源于動植物，療效佳、作用溫和，所以中藥越來越多的出現(xiàn)在現(xiàn)代醫(yī)療體系中，中藥外治也是其中的一大分支。中藥外用主要是通過皮膚、黏膜、腔道等途徑，以涂搽、敷貼、熏洗、點眼、吹喉、滴鼻為主要應用形式的一種用藥方式。但中藥的成分復雜多樣，會受到各種條件的制約。所以中藥外用也存在一定的不良反應，主要由對藥物的過敏所引起。

中藥的不良反應包括過敏，根據(jù)藥物特性、附加劑的大量應用和每位患者的生活環(huán)境，生命體征等不同，中藥外用的過敏反應時有出現(xiàn)。現(xiàn)有的文獻多是聚焦于中藥內服的過敏反應產生，很少有文獻提及中藥外用過敏反應和防治方法。本文基于數(shù)據(jù)挖掘，總結出中藥外用易過敏的藥物、會出現(xiàn)的過敏反應、易過敏人群特征以及在今后該如何防范此類問題，希望能盡量減少中藥外用導致過敏的患者，為今后臨床安全外用中藥提供數(shù)據(jù)支撐。

1 資料與方法

1.1 文獻來源 通過查閱相關書籍和中國知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)、中文科技期刊數(shù)據(jù)庫和中國中醫(yī)藥信息雜志數(shù)據(jù)庫中以“外用”為第一關鍵詞，“過敏反應”為第二關鍵詞，時間范圍是1990—2019年，查閱到文獻有130篇，其中挑出關于具體中藥外用過敏反應的醫(yī)案有31篇。

1.2 納入標準 1）關于中藥外用過敏反應出現(xiàn)的真實醫(yī)案;2）關于過敏藥物的描述完整的文獻。

1.3 排除標準 1）同一作者用相同觀點發(fā)表的類似文獻;2）與同一患者反復研究的文獻;3）關于實驗動物中藥外用過敏的文獻;4）復方外用中藥中未說明藥物成分的文獻。

1.4 數(shù)據(jù)分析 依據(jù)《中藥學》和2015年版《中華人民共和國藥典》對藥物進行分類統(tǒng)計，將符合標準的全部中藥逐一輸入Excel 2013建立數(shù)據(jù)庫。對涉及的中藥藥名進行統(tǒng)一，并統(tǒng)計藥性、藥味，若一味中藥有多個藥性藥味，則全部記錄在內。對數(shù)據(jù)庫中的中藥進行分類排序，使用SPSS Clementine 12.0統(tǒng)計軟件進行統(tǒng)計學處理。

2 結果

2.1 單味中藥外用易過敏的藥物

經過查閱相關文獻和實際病例[1-14]，已知單味外用已過敏的中藥有巴豆、鴉膽子、冰片、補骨脂、乳香、石龍芮、蓖麻仁、何首烏、土鱉、延胡索、無花果葉、雄黃、白僵蠶、澤蘭、白芷、威靈仙16種。

2.1.1 單味藥功效分類使用情況 根據(jù)數(shù)據(jù)庫中記錄的16味中藥，對其功效進行分類統(tǒng)計分析。從表1可以看出，已有記錄的單味過敏藥物涵蓋9種功效分類，而頻數(shù)最多的前五類是：活血化瘀藥（4次，25%）。見表1。

2.1.2 單味藥物藥性藥味使用情況 依據(jù)《中藥學》和《中華人民共和國藥典》2015年版分類標準，如果一味中藥有多個藥性藥味，則全部統(tǒng)計在內。對納入標準的單味藥物進行藥性藥味統(tǒng)計分析。因此，在以上16味中藥里，累計出現(xiàn)9次藥味?？梢钥闯鲂粒?3次，31.7%）藥味最為常見?！端貑枴ぶ琳嬉笳撈吩疲骸胺蛭逦度胛?，各歸其所喜……辛先入肺”?！端貑枴の宀厣善份d“肺欲辛……此五味之所合也”。說明辛味對應肺，而“肺之華合于皮”，這句話說明了在中藥五味中，辛味的中藥對皮膚的刺激作用最明顯[16]。見表2。

2.1.3 單味中藥外用引起的過敏反應 根據(jù)16篇病例總結出了5種過敏反應和其他，有的只是出現(xiàn)局部皮膚破損，嚴重者會出現(xiàn)大面積病變，更甚者會導致中毒休克[17]。由此可見中藥外用出現(xiàn)過敏反應，很大一部分發(fā)生了過敏性休克和過敏性皮炎而被警覺。見表3。

2.2 復方中藥外用易過敏的藥物

除了單味外用致敏中藥，還有包括三伏貼、紅花油等在內的15種外用復方藥。外用復方藥成分復雜，除了多味中藥提取物，還有乙醇等輔料，增加了過敏的可能。

2.2.1 復方中單味中藥使用情況 將文獻中所涉及到的方劑中全部中藥進行排序，可以看出總共有16種中藥，累計頻率出現(xiàn)114次。使用頻數(shù)最高的中藥是，透骨草、伸筋草、肉桂（5次，8.4%）。見表4。

2.2.2 高頻藥物關聯(lián)規(guī)則分析 對高頻藥物，使用SPSS Clementine 12.0統(tǒng)計軟件進行關聯(lián)規(guī)則分析，建立“數(shù)據(jù)源→類型→網(wǎng)絡”的關聯(lián)規(guī)則數(shù)據(jù)流[21]，關聯(lián)“網(wǎng)絡化展示”見圖1。

2.2.3 復方外用中藥引起的過敏反應 復方外用中藥受眾面廣，過敏反應的病案時有出現(xiàn)。如三伏貼，它是遵循“冬病夏治”的方法在指定穴位上敷貼，可以使藥物滲透皮膚，深入臟腑，從而達到疏通經絡，改善身體狀況，調節(jié)臟腑功能的目的。王遠紅[22]報導一14歲男性患者在貼敷三伏貼1 h后面部及前胸大片狀蕁麻疹，為速發(fā)型過敏反應。如紅花油，近些年來紅花油已成為大部分家庭中的常備藥。馬海英[23]報導一35歲女性患者用紅花油涂于皮膚，涂紅花油2 h后皮膚處出現(xiàn)深紅色，瘙癢，并且出現(xiàn)了米粒樣的紅色丘疹，經診斷后為過敏性皮炎。如硫黃軟膏，有抗菌消炎的作用。楊菊蕙[24]報導一37歲的女性患者，用10%硫黃軟膏外擦2次，出現(xiàn)顏面潮紅、瘙癢、雙眼瞼水腫伴有密集的針尖狀紅色丘疹，是皮膚過敏的典型癥狀。

2.3 中藥外用過敏的類型 在中藥制劑所產生的不良反應中，皮膚及其附件損害占百分比23.5%[25]。經過對以上病案的探討和文獻研究，我們可以大致把中藥外用導致過敏的反應分為以下4種情況進行總結：1）速發(fā)型過敏反應，即I型過敏反應，包括過敏性鼻炎、蕁麻疹、血管神經性水腫、哮喘、休克等;如肖守貴[26]報道的一33歲的女患用民間偏方：14粒蓖麻仁和7株鮮小薊全草，搗成泥狀后用紗布包裹藥物，涂擦胸前部及背部，用藥后大約5 min左右，患者自述口唇麻木，胸悶氣短，繼而呼吸困難，大汗淋漓。至后，患者已意識模糊，上肢不自主抽動，全身起風團樣蕁麻疹。蓖麻仁有毒，主要含蓖麻毒蛋白，蓖麻鹼，臨床以外用為多，常見中毒癥狀有頭痛，胃腸炎，無尿，黃疽，冷汗，頻發(fā)性痙攣，虛脫等，故用此藥時應引起注意。2）細胞毒性型過敏反應，即II型過敏反應，例如溶血性貧血、白血球減少癥、急性腎小球腎炎、血小板減少癥等;3）免疫復合物型過敏反應，即III型過敏反應，例如慢性腎小球腎炎、風濕性關節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡等;4）遲發(fā)型過敏反應，即IV型過敏反應，包括過敏性皮炎、接觸性皮炎、慢性結核菌感染等。如劉慶[27]報道過一56歲的男性患者，采集鮮澤蘭搗爛外敷6 h后，自覺局部瘙癢，疼痛加重，去除藥物后發(fā)現(xiàn)左面部腫脹嚴重，表面有多個大小不一的水泡是接觸性皮炎的明顯癥狀特征。通過研究我們發(fā)現(xiàn)速發(fā)型和遲發(fā)性皮膚過敏反應最易出現(xiàn)，而細胞毒性型過敏反應和免疫復合物型過敏反應需要長期跟蹤觀察，現(xiàn)在還沒有詳細的文獻和理論支持。

2.4 中藥外用易過敏人群 根據(jù)31篇中藥外用過敏反應的醫(yī)案進行總結分析。可以看出過敏反應的出現(xiàn)有時也與每位患者的個體差異有關，如年齡、性別、體質等。年齡在30～39歲之間、女性（56%）、有既往過敏史是中藥外用易過敏人群特征。見圖2～4。《黃帝內經》中曾提出：“正氣內存，邪不可干”“邪之所湊，其氣必虛”。易過敏的人群多是本虛標實，從而易受外界影響產生過敏反應[28]。

3 討論

3.1 出現(xiàn)中藥外用過敏反應的原因 一是中藥材本身所帶有的易過敏毒性成分，中藥及其制劑成分復雜，有些成分本身就是致敏原，還比較容易引起交叉反應[29]。如天南星、雄黃等，外用內服皆對人體有損害性，能直接引起過敏反應;二是在中藥外用復方制劑的輔料中，乙醇是最易導致過敏的，1%～15.2%的嚴重過敏反應有乙醇因素參與[30]。三是患者自己的體質特征，如患者是血虛血虧體質，便容易引起過敏。

3.2 中藥外用過敏的防范方法 一是對中藥外用復方制劑要明確每味藥物的功效與相反，從根部消除過敏原;二是用藥也要關注患者本身的情況，如果家族帶有遺傳因素或者患者個人是易過敏體質便要重新考慮用藥問題;三是外用中藥需經過皮試才可大范圍，長時間使用;四是中藥外用后如果出現(xiàn)嚴重的過敏反應，應該立即停藥，否則嚴重者會導致休克甚至死亡。五是充分理解三級預防措施：一級預防，主要包括父母遺傳因素、情緒波動、身體狀況、生活環(huán)境調節(jié)和其他預防過敏等措施;二級預防主要是合理利用各種治療過敏的方法從而來治療過敏類疾病;三級預防主要是利用“辨體-辨病-辨證”三辨模式改善過敏體質，治療過敏性疾病并且防止過敏的復發(fā)[31]。

3.3 展望

一是制定嚴格的中藥外用制劑標準，現(xiàn)在很多的中藥外用治療方法與用藥規(guī)律還是繼承了傳統(tǒng)中醫(yī)藥理論，要在遵循科學的前提下與現(xiàn)代外用藥的技術相結合，以求能做出“三效三小五方便”[32]，以便做出對人體吸收最好而且毒性最小的中藥外用制劑。二是使用藥途徑標準化，很多情況下出現(xiàn)的中藥外用過敏反應都是沒有聽從醫(yī)囑，自己采摘未經炮制的中藥材涂抹于患處，導致過敏。今后如果能將中藥材的使用方法與注意事項向大眾推廣，這種情況就可以大概率的減少發(fā)生。三是要充分認識到過敏的嚴重性，積極參與治療，患者在就診時應如實向醫(yī)生告知過敏史，醫(yī)生也應該在充分詢問了解患者的過敏史以及家族遺傳史之后再給予治療，最大程度的避免中藥外用過敏反應的產生[33]。

參考文獻

[1]馬俊梅.巴豆不良反應及臨床合理用藥研究[J].中國藥物經濟學，2014，9（7）：59-60.

[2]甘戈，卞蓉蓉，孫駿.35例鴉膽子外用致藥品不良反應/事件的文獻分析[J].中國藥物警戒，2014，11（5）：288-290.

[3]張瓊，劉曉錚，曹俊.雄黃致接觸性皮炎1例[J].中國醫(yī)學文摘：皮膚科學，2010，27（4）：225.

[4]錢慰慈，王建春.補骨脂酊外用致過敏一例[J].中成藥，1991，13（9）：46.

[5]王菊素，王紅梅.中藥熏洗過敏2例[J].陜西中醫(yī)，2003，23（7）：632.

[6]閻守貴.外用蓖麻仁致過敏休克一例報道[J].山西中醫(yī)，1986，2（5）：41.

[7]朱少丹.何首烏引起過敏反應一例[J].中草藥，1998，20（9）：605.

[8]譚安邦.外用土鱉過敏1例[J].四川中醫(yī)，1990，8（7）：59.

[9]趙桂芬，靳國君，戴玉潔.外用延胡索浸泡液致過敏反應1例[J].中國中藥雜志，1994，39（6）：354.

[10]張德敏，徐于玲，侯紅衛(wèi).無花果葉熏洗治療混合痔致過敏反應1例[J].基層醫(yī)學論壇，2008，6（8）：262，270.

[11]薛筑云，畢志剛，雷鐵池，等.鮮威靈仙致重癥接觸性皮炎和全身性不良反應1例[J].臨床皮膚科雜志，2001，8（4）：256-257.

[12]彭長恩，劉杰，丁佩軍，等.八白散單味中藥斑貼引起皮膚刺激和過敏反應[J].中國中西醫(yī)結合皮膚性病學雜志，2011，10（2）：105-106.

[13]陳淑俠.白芷致全身過敏反應1例臨床護理[J].齊魯護理雜志，2008，14（17）：36.

[14]曲鳳麗.冰片外用致皮膚過敏反應一例[J].齊魯藥事，2004，23（4）：60.

[15]張雯，張蕾，季永能，等.中藥注射劑的不合理用藥情況分析及其不良反應防治[J].世界中醫(yī)藥，2019，14（9）：2505-2508.

[16]孟憲珍.131例外用中成藥過敏反應報告及成因分析[J].大家健康：學術版，2014，8（17）：241-242.

[17]王?？?，王學民，樂嘉豫.10年來我國外用中藥致不良反應發(fā)病分析[J].中國中藥雜志，1999，24（12）：51-54.

[18]王德才.威靈仙外用致過敏性皮炎1例[J].實用中醫(yī)內科雜志，1997，11（3）：35.

[19]汪洪波.三伏灸致嚴重過敏性皮炎2例[J].內蒙古中醫(yī)藥，2012，31（11）：179.

[20]王春華，李金枚.無花果葉外用致植物日光性皮炎1例[J].中國中藥雜志，1998，43（9）：57.

[21]王玲玲，付桃芳，杜俊英，等.基于SPSS Clementine的關聯(lián)規(guī)則分析在中醫(yī)藥數(shù)據(jù)挖掘中的應用優(yōu)勢和局限[J].云南中醫(yī)學院學報，2016，39（6）：98-102.

[22]王遠紅.三伏貼致嚴重速發(fā)型過敏反應1例報告[J].中醫(yī)外治雜志，2012，21（6）：21.

[23]馬海英.外用紅花油引起皮膚過敏2例[J].中國民間療法，2005，13（3）：60.

[24]楊菊蕙.硫黃外用過敏二例[J].中國皮膚性病學雜志，1990，3（2）：102.

[25]賈振祥.230例中藥制劑不良反應報告分析及預防對策[J].世界中醫(yī)藥，2016，11（7）：1348-1350.

[26]肖守貴.外用蓖麻仁致過敏性休克一例報導[J].四川中醫(yī)，1986，5（8）：39-40.

[27]劉慶.中藥澤蘭外敷引致接觸性皮炎一例[J].皮膚病與性病，1990，12（3）：42.

[28]李雯雯，陳慧.中醫(yī)藥治療過敏性疾病研究進展[J].中國中醫(yī)藥現(xiàn)代遠程教育，2019，17（14）：126-129.

[29]張立坤，竺炯，史萬忠，等.中藥外用致皮膚過敏反應分析[J].河北中醫(yī)，2011，33（11）：1736-1739.

[30]姜楠楠，尹佳.嚴重過敏反應的加重因素及作用機制[J].中華臨床免疫和變態(tài)反應雜志，2016，10（3）：269-275.

[31]楊菲，張惠敏，包蕾，等.過敏體質的三級預防[J].世界中醫(yī)藥，2016，11（9）：1892-1894.

[32]孫占學，李元文，李曰慶.中藥外治皮膚病問題與展望[J].環(huán)球中醫(yī)藥，2010，3（2）：111-113.

[33]龐咪咪，李宏春.中藥熏洗致皮膚過敏3例[J].中國鄉(xiāng)村醫(yī)藥，2018，25（7）：42.

（2020-01-10收稿 責任編輯：楊陽）