棘白菌素類抗真菌藥物的臨床應(yīng)用進展

張詩琪，程德云

(四川大學(xué)華西醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科，成都 610041)

近年來，真菌所致感染的發(fā)病率呈逐年升高的趨勢。念珠菌是我國深部真菌感染中占比最高的菌種(91%)，其中白色念珠菌、熱帶念珠菌、光滑念珠菌以及近平滑念珠菌占念珠菌總數(shù)的 95%，其余較常見的真菌依次為曲霉菌、馬爾尼菲籃狀菌(原稱馬爾尼菲青霉)、隱球菌和毛霉菌等[1-2]。近年來，對三唑類抗真菌藥不敏感的非白色念珠菌逐漸取代白色念珠菌成為最常見的致病念珠菌屬[3]。

目前，臨床上可選用的抗真菌藥物仍然較少。棘白菌素是一種新型抗真菌藥物，目前經(jīng)美國食品藥品管理局(Food and Drug Administration，F(xiàn)DA)批準(zhǔn)的棘白菌素類藥物有卡泊芬凈(美國默沙東藥廠研發(fā)，2004年在美國上市)、米卡芬凈(日本安斯泰來公司研發(fā)，2005年在日本上市)以及阿尼芬凈(美國 Vicuron 制藥公司研發(fā)，2006年在美國上市)。國內(nèi)外于關(guān)棘白菌素類抗真菌藥物的應(yīng)用及研發(fā)進展已有報道，現(xiàn)對以上藥物的作用特點及相關(guān)研究進展進行綜述。

1 藥理學(xué)特點

棘白菌素是真菌天然產(chǎn)物經(jīng)化學(xué)修飾所得的一種半合成脂肽大分子(分子量約為1 200 000)，其結(jié)構(gòu)特點是含有N-鏈酰基脂側(cè)鏈的兩親性六肽環(huán)(圖1)，側(cè)鏈的位置和構(gòu)象對藥物的抗真菌活性、穩(wěn)定性及水溶性至關(guān)重要，其與真菌細胞膜的磷脂雙層嵌插，使棘白菌素通過非競爭抑制β-1-3-D葡聚糖合成酶破壞細胞壁的結(jié)構(gòu)，導(dǎo)致真菌細胞內(nèi)的滲透壓力不平衡，最終致使菌體破裂死亡，菌絲形成也被抑制[4]。β-1-3-D葡聚糖是真菌細胞壁的主要結(jié)構(gòu)成分，其不存在于哺乳動物細胞中，因此該類藥物具有低毒高效的特點。棘白菌素的口服生物利用度低(<0.2%)，臨床上常采用靜脈注射給藥。藥物進入人體后被紅細胞吸收轉(zhuǎn)運至肝臟(一部分在腎上腺和脾臟)降解，非活性代謝產(chǎn)物主要通過膽汁-糞便排出體外[5]。棘白菌素不需經(jīng)腎臟清除，在腎功能不全時不需要調(diào)整劑量，這是其主要優(yōu)勢。棘白菌素為濃度依賴性藥物，且具有長效抗真菌后效應(yīng)[5]。每種藥物的化學(xué)性質(zhì)及代謝途徑的不同也導(dǎo)致其半衰期及藥物相互作用不同(表 1)。

卡泊芬凈 C52H88N10O15×2C2H4O2 米卡芬凈 C56H70N9NaO23S 阿尼芬凈 C58H73N7O17

表1 三種藥物的藥動學(xué)特點[4-5]

2 抗真菌譜

卡泊芬凈、米卡芬凈以及阿尼芬凈具有相似的抗菌譜、體外抗菌活性以及體內(nèi)療效，對白色念珠菌、光滑念珠菌、熱帶念珠菌等大部分念珠菌屬有抗真菌活性，對多數(shù)曲霉菌屬有抑菌作用(表 2)[6-7]。美國傳染病學(xué)會和歐洲臨床微生物學(xué)與感染病學(xué)會均建議將棘白菌素作為侵襲性念珠菌病的一線治療藥物、侵襲性曲霉菌病的二線治療藥物、重癥監(jiān)護病房中疑似念珠菌病的首選經(jīng)驗性治療藥物[8-9]。棘白菌素的抑菌譜有限，對毛霉菌屬、隱球菌屬和鐮刀菌屬均無活性。有學(xué)者認(rèn)為，毛霉菌、鐮刀菌的1-3-β-D葡聚糖合成酶的活性較低，因此影響了棘白菌素的抑制作用[4]；而隱球菌細胞壁中的1-3-β-D葡聚糖被細胞壁外的厚莢膜掩蓋，限制了藥物發(fā)揮作用[4]；肺孢子菌只有包囊表達1-3-β-D葡聚糖，而滋養(yǎng)體不表達，因此棘白菌素只能抑制包囊，而不能根治肺孢子菌肺炎[5]。

表2 棘白菌素類藥物的抗真菌譜及抗菌活性[6-7]

3 臨床應(yīng)用

棘白菌素類藥物的分子量大，蛋白質(zhì)結(jié)合程度高，半衰期較短(需每日給藥)，通過靜脈給藥后廣泛分布在肝、腎、肺、脾等臟器組織，其在中樞神經(jīng)系統(tǒng)和眼部的滲透性小，且尿液中也檢測不到有效的藥物濃度，因此不推薦用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)、尿路或眼部的真菌感染[4-5]。由于不抑制細胞色素P450酶和p-糖蛋白轉(zhuǎn)運系統(tǒng)，棘白菌素與其他藥物相互作用較小。棘白菌素類藥物雖有著相似的抗菌譜，但因代謝途徑、用藥劑量和安全性方面的不同而影響了臨床用藥策略。

3.1卡泊芬凈(商品名科賽斯) 卡泊芬凈是第一個獲得FDA批準(zhǔn)的棘白菌素類藥物，最初只被批準(zhǔn)用于侵襲性曲霉病、念珠菌感染或不能耐受其他抗真菌治療的真菌感染，2008年被批準(zhǔn)用于治療兒童(3個月至17 歲)念珠菌感染[4]，目前也被推薦用于治療懷疑合并真菌感染的發(fā)熱性中性粒細胞減少癥和侵襲性曲霉病的補救治療，但暫未批準(zhǔn)作為侵襲性真菌感染的預(yù)防藥物。一項多中心回顧性研究顯示，卡波芬凈治療惡性血液病合并未明確病原菌的真菌感染的有效率達65%以上[10]。卡泊芬凈可自發(fā)降解，也可通過 N-乙?；M行肝臟代謝，其代謝產(chǎn)物通過糞便清除。

臨床推薦卡泊芬凈首劑70 mg，次日起每日50 mg 的維持劑量；對于3個月至17歲的患者，建議劑量為每日 50 mg/m2，最高 70 mg，次日開始予以70 mg/m2的負荷劑量；對于重度肝功能障礙者，推薦減少劑量，次日起每日劑量為首日劑量的 50%，這與另外兩種棘白菌素藥物不同[4]。研究發(fā)現(xiàn)，對于肥胖患者需要給予高于推薦劑量的卡泊芬凈(150 mg/d)才能達到藥動學(xué)/藥效學(xué)指標(biāo)[11-12]。

3.2米卡芬凈(商品名 Mycamine) 米卡芬凈是繼卡泊芬凈后FDA批準(zhǔn)的第二個棘白菌素類抗真菌藥物，其對成人和兒童真菌感染的臨床療效已通過各種臨床試驗得到驗證，也是臨床上唯一經(jīng)認(rèn)可的預(yù)防造血干細胞移植患者真菌感染的藥物，對于造血干細胞移植患兒發(fā)熱處理上米卡芬凈優(yōu)于卡泊芬凈[13]。一項前瞻性多中心研究顯示，惡性血液病患兒接受米卡芬凈預(yù)防侵襲性真菌感染的有效率達76.6%(49/69)，且重癥監(jiān)護病房內(nèi)疑診侵襲性真菌感染的新生兒使用米卡芬凈治療的有效率達85.7%(12/14)[14]。另有研究顯示，急性白血病患者誘導(dǎo)化療期間使用卡波芬凈預(yù)防真菌感染的有效率和安全性與伯沙康唑無明顯差異[15]。此外，近年來有多項關(guān)于尿路念珠菌感染使用米卡芬凈治療有效的案例報道，考慮其有效性與增加的藥物劑量或個體差異相關(guān)[16-17]。米卡芬凈在肝臟通過芳基硫酸酯酶和兒茶酚-O-甲基轉(zhuǎn)移酶途徑進行代謝，其代謝產(chǎn)物經(jīng)糞便和尿液清除。

美國感染病學(xué)會推薦的給藥方案為每日1次，每次100 mg，無負荷劑量，對于肝腎功能不全、需要透析者不需要調(diào)整劑量[9]。一項研究顯示，對于體重達115 kg的白色念珠菌感染患者，米卡芬凈的推薦劑量為150 mg/d，對于體重超過115 kg者，米卡芬凈的推薦劑量為200 mg/d，但針對非白色念珠菌感染的肥胖患者的推薦劑量還需探討[7]。

3.3阿尼芬凈 2006 年，F(xiàn)DA批準(zhǔn)阿尼芬凈在臨床使用，但該藥至今仍未在國內(nèi)上市。阿尼芬凈被批準(zhǔn)用于成人念珠菌血癥、侵襲性念珠菌病和念珠菌性食管炎的治療。阿尼芬凈因較低的肝毒性，更適用于合并癥較多的患者[18]。阿尼芬凈在兒科中的應(yīng)用尚未得到批準(zhǔn)。阿尼芬凈對煙曲霉、土曲霉以及黑曲霉的抑菌活性均強于對黃曲霉的抑菌活性，對新生隱球菌、毛霉、根霉、犁頭霉等無抑菌活性。阿尼芬凈是唯一一種在血漿中通過化學(xué)降解和非特異性肽酶降解，而非經(jīng)過代謝途徑降解的棘白菌素類藥物，降解產(chǎn)物經(jīng)膽汁由糞便排泄[5-6]。目前國外治療念珠菌感染時建議首日給予負荷劑量200 mg，次日開始轉(zhuǎn)為每日100 mg靜脈輸入。

3.4棘白菌素的聯(lián)合用藥 棘白菌素獨特的作用機制引起了研究者們對聯(lián)合抗真菌療法的關(guān)注，尤其是在治療侵襲性曲霉菌病方面。一項隨機對照研究納入了270例侵襲性曲霉菌病患者，伏立康唑單藥治療6周死亡率為27.5%(39/142),而伏立康唑+阿尼芬凈治療6周的死亡率為19.3%(26/135)(P<0.05)[19]。體外研究表明，米卡芬凈與艾沙康唑聯(lián)用治療黃曲霉、土曲霉以及灰色小克銀漢霉病時可產(chǎn)生協(xié)同效應(yīng)，且這種協(xié)同效應(yīng)具有濃度依賴性[20]。此外，關(guān)于肺孢子菌肺炎的研究表明，當(dāng)甲氧芐啶/磺胺甲惡唑作為一線方案治療失敗時，棘白菌素聯(lián)合甲氧芐啶/磺胺甲惡唑可能是較為理想的挽救治療方案[21-22]。由此可見，合理地將棘白菌素同其他作用機制的抗真菌藥物(三唑類或多烯類)聯(lián)用可增強治療效果。因此，真菌感染患者對單藥治療反應(yīng)不佳或不能根除病原菌時可考慮聯(lián)合使用抗真菌藥物，但需要更多的臨床研究來驗證。

4 不良反應(yīng)與臨床使用局限

棘白菌素類藥物的耐受性較好，但也存在一些不良反應(yīng)，其最常見的不良反應(yīng)是轉(zhuǎn)氨酶和堿性磷酸酶升高，但明顯低于三唑類和兩性霉素B制劑。皮疹、瘙癢、低血壓、支氣管痙攣以及血管性水腫等不良反應(yīng)可通過減慢輸液速度和提供支持性護理控制[5]。其他潛在毒性主要是心臟毒性，國外有多項關(guān)于棘白菌素致心動過緩、低血壓、心臟射血分?jǐn)?shù)下降等的報道[23-24]，因此應(yīng)用于危重或血流動力學(xué)不穩(wěn)定的患者時需謹(jǐn)慎，如果需要則應(yīng)僅用于外周血管通路。目前這3種棘白菌素都被歸類于 C類妊娠劑，因此不推薦用于孕婦[25]。

棘白菌素類藥物因成本高、缺乏口服制劑而限制了臨床應(yīng)用。關(guān)于光滑念珠菌及白色念珠菌對棘白菌素類藥物的耐藥性也有報道[26]。近年來光滑念珠菌對棘白菌素的耐藥性從2%～3%上升到 13%以上，考慮可能與編碼β-D-葡聚糖細胞壁合成的FKS基因的突變有關(guān)[26]。目前已開發(fā)出一種通過聚合酶鏈反應(yīng)快速診斷FKS突變的光滑念珠菌的方法[27]。棘白菌素的耐藥性突出了藥動學(xué)/藥效學(xué)優(yōu)化劑量及適當(dāng)?shù)目拐婢委煹闹匾?，如果在臨床實踐中棘白菌素的耐藥性增加，該藥物的應(yīng)用將進一步受限。

5 應(yīng)用前景

5.1在生物膜中的作用 生物膜是附著在非生物或生物表面上的復(fù)雜的外聚合化合物，是可嵌入細胞外基質(zhì)的微生物。生物膜的形成使真菌細胞逃避了宿主的免疫反應(yīng)及傳統(tǒng)抗真菌藥物的作用，細菌-真菌相互作用并協(xié)同生長。生物膜使病原菌留置在關(guān)節(jié)滑膜、黏膜或醫(yī)療設(shè)備(如中心導(dǎo)管)表面，常規(guī)抗菌治療很難將其治愈[28]。念珠菌屬是真菌中最易與細菌共同致病的菌屬。在白色念珠菌細胞中，β-葡聚糖層被外部甘露蛋白所遮蔽，免疫系統(tǒng)基本無法發(fā)揮作用。低濃度的卡泊芬凈可使β-葡聚糖層暴露，從而發(fā)揮抗菌作用。一項研究表明，一種共價固定的卡泊芬凈涂層鈦表面能抑制白色念珠菌生物膜的形成[28]。另一項研究表明，用氣體等離子體聚合法在12孔板和硅片上涂覆卡泊芬凈可使白色念珠菌和熱帶念珠菌的菌落較對照組減少98%以上[29]。目前此類醫(yī)療器械正在研發(fā)中。

5.2免疫調(diào)節(jié)作用 研究發(fā)現(xiàn)，棘白菌素除具有抗真菌作用外還具有免疫調(diào)節(jié)作用，其通過干擾β-1,3-葡聚糖的合成抑制真菌生長，同時通過調(diào)控Dectin-1受體、Toll樣受體及甘露糖結(jié)合凝集素等位點,激活宿主的固有免疫反應(yīng),從而達到直接或間接殺滅真菌的效果[30]。一項動物研究發(fā)現(xiàn)，預(yù)先使用米卡芬凈可通過增強巨噬細胞的吞噬能力，延長金黃色葡萄球菌感染的大蠟螟幼蟲的壽命[31]。關(guān)于棘白菌素在人體內(nèi)的免疫調(diào)節(jié)功能還需更多的臨床試驗來證實。

5.3新型β-葡聚糖抑制劑 目前正在開發(fā)新型β-葡聚糖抑制劑，其中包括新型長效棘白菌素CD101[32]，CD101由阿尼芬凈衍生而來，具有獨特的穩(wěn)定性、較好的安全性和較長的半衰期(>80 h)，可實現(xiàn)每周1次靜脈給藥。據(jù)報道，在體內(nèi)CD101不僅對念珠菌和曲霉屬具有活性，同時對FKS突變的白色念珠菌和野生型念珠菌、光肩孢霉、熱帶毛霉等也具有同卡泊芬凈和阿尼芬凈一樣的活性[33]。目前該藥正在進行Ⅱ期臨床試驗，明確新型棘白菌素在治療中的地位有助于指導(dǎo)未來的研究及新藥開發(fā)。

6 結(jié) 語

棘白菌素具有良好的藥動學(xué)和藥效學(xué)特征,且安全、耐受性好，雖然抗真菌譜較窄，但覆蓋了侵襲性真菌感染中最常見的兩種病原菌念珠菌和曲霉菌，是極具價值的一類抗真菌藥物。近年來關(guān)于棘白菌素類藥物國內(nèi)外研究取得許多進展，如該類藥物的免疫調(diào)節(jié)功能、在生物膜中的作用等，目前還需要進一步研究其復(fù)雜的耐藥機制、矛盾現(xiàn)象、肥胖患者和兒童的劑量，并探索間歇性給藥策略的作用，以期為棘白菌素的臨床使用提供更好的參考。

在期待具有更廣抗菌譜、更低不良反應(yīng)的新型抗真菌藥物的同時，還應(yīng)嚴(yán)格規(guī)范抗菌藥物的使用，利用藥敏試驗、基因型檢測等技術(shù)手段盡量避免過度治療和藥源性不良反應(yīng)的發(fā)生，并注意聯(lián)合用藥，以期提高真菌感染的治愈率。