心肌能量代謝與心力衰竭關系的研究進展

夏鈺琪，步睿，王曉云

(哈爾濱醫(yī)科大學附屬第四醫(yī)院心內(nèi)科，哈爾濱 150001)

全世界約有2 600萬心力衰竭患者[1]。目前對心力衰竭的治療主要基于神經(jīng)體液機制，治療方案主要包括腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(renin-angiotensin-aldosterone system，RAAS)抑制劑、β受體拮抗劑、醛固酮受體拮抗劑、正性肌力藥物、利尿劑和機械裝置等?，F(xiàn)有治療方案雖有利于穩(wěn)定心力衰竭，但多數(shù)患者病情仍繼續(xù)進展。心臟代謝的基礎是腺苷三磷酸(adenosine triphosphate，ATP)的產(chǎn)生和利用，ATP為心臟的收縮和基礎代謝提供能量，并在維持正常心臟功能中起重要作用，心臟可利用葡萄糖、脂肪酸、酮體、乳酸、氨基酸等多種能量底物，通過氧化代謝提供能量。心臟對于底物的選擇隨底物濃度和應激狀態(tài)的不同而改變，并做出最優(yōu)選擇，從而為心肌提供足量的能量。此外，ATP也是嘌呤信號通路的中心元素之一，嘌呤核苷酸和核苷酸在疾病中可作為細胞外信號分子在心肌能量代謝中發(fā)揮作用[2]。心力衰竭時，心肌細胞缺血、缺氧，線粒體結(jié)構(gòu)和數(shù)目發(fā)生改變，代謝途徑也隨之改變，從而影響心肌能量供給[3]。心肌能量代謝紊亂是心力衰竭的重要發(fā)病機制之一，有證據(jù)表明，心肌能量代謝失調(diào)可導致疾病的進展和惡化[4]。針對心肌能量代謝的新代謝療法有改善患者預后的潛力，并為心力衰竭患者的治療提供新思路[5]?，F(xiàn)就心肌能量代謝與心力衰竭關系的研究進展予以綜述。

1 健康心臟與衰竭心臟的心肌能量代謝特點

1.1健康心臟的代謝途徑 正常成人心臟60%～100%的ATP供應來自脂肪酸氧化(fatty acid oxidation，F(xiàn)AO)，脂肪酸比大多數(shù)其他底物耗氧量高，所以產(chǎn)能效率較低，雖然在耗氧量相同的情況下葡萄糖比FAO能產(chǎn)生更多的ATP，但糖酵解產(chǎn)生的ATP僅占5%[6]。FAO可以抑制葡萄糖代謝。Randle等[7]證明了脂肪酸與葡萄糖在氧化代謝中的相互關系。乙酰輔酶A是通過FAO或糖酵解途徑產(chǎn)生的最終產(chǎn)物，乙酰輔酶A參與三羧酸循環(huán)并通過底物磷酸化產(chǎn)生1分子ATP[8]。心臟對底物的選擇具有靈活性，可以對底物的濃度和氧氣的變化做出最優(yōu)的選擇，并為心肌提供充足的ATP。

1.2心力衰竭進展過程中代謝途徑的改變 能量代謝途徑的改變在心力衰竭中起著關鍵作用，心力衰竭的早期和中期心肌能量代謝相對正常，但心力衰竭終末期可由對脂肪酸的利用轉(zhuǎn)化為對葡萄糖的利用[9]。FAO在心力衰竭的早期階段不會改變或僅略有升高，而在晚期或晚期失代償心力衰竭中，F(xiàn)AO酶表達下調(diào)，脂肪酸利用率降低[10]。

在心力衰竭的早期階段葡萄糖的利用增加，心肌能量代謝的主要特征是由氧化代謝減少而引起的葡萄糖攝取和糖酵解的增加，可能是由于抑制FAO后葡萄糖利用途徑的調(diào)節(jié)發(fā)生了變化；相反，在心力衰竭晚期或心力衰竭合并2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus，T2DM)時，心肌中胰島素抵抗(insulin resistance，IR)進展導致葡萄糖代謝降低[11]。研究表明，慢性心力衰竭時心肌線粒體的FAO酶表達降低且活性下降[3]。心力衰竭晚期葡萄糖氧化的減少部分歸因于線粒體功能障礙。

除葡萄糖和脂肪酸外，心肌還能氧化酮體、乳酸和氨基酸等其他底物。酮體與其他底物(尤其是脂肪酸)競爭，而能量代謝向酮體代謝的轉(zhuǎn)變是產(chǎn)生ATP的有效替代途徑，酮體(特別是主要的酮體D-β-羥基丁酸)比脂肪酸或葡萄糖產(chǎn)生的能量更多[12]。研究表明，酮類的氧化代謝和遺傳譜特征僅在衰竭的心臟中存在，提示酮類的利用是心力衰竭的晚期事件，心肌酮體氧化是心臟衰竭的代謝適應過程[9]。酮體優(yōu)先于脂肪酸和葡萄糖氧化提供能量，不僅可以改善心功能，還可以提高心臟效率[13]。在心力衰竭中也觀察到氨基酸有效性及其對代謝的干擾，支鏈氨基酸及其相應的支鏈-酮酸由于分解代謝缺陷所產(chǎn)生的衍生物已成為心力衰竭時代謝變化的標志物之一[5]。由于線粒體功能障礙和氧化應激引起的細胞毒性使支鏈-酮酸水平增高，因此會對心肌細胞產(chǎn)生有害影響。

1.3心力衰竭中的嘌呤能信號 研究顯示，嘌呤能信號與心臟能量代謝相關[2]。慢性心力衰竭患者心臟嘌呤受體表達增加，導致血漿中腺苷的積累，此外，慢性心力衰竭患者的腺苷治療是通過A1和A3受體介導的，起到心臟保護作用[14]。部分腺苷A1激動劑聯(lián)合標準療法具有提高心臟代謝、促進鈣穩(wěn)態(tài)、穩(wěn)定心臟結(jié)構(gòu)和功能以及改善患者預后的作用。動物研究表明，腺苷A1受體激動劑能改變葡萄糖代謝，并減少酸中毒和鈣超載，從而起到心臟保護作用[15]。腺苷可抑制腺苷環(huán)化酶，使環(huán)腺苷酸水平降低，進而抑制交感神經(jīng)系統(tǒng)激活，增加心鈉肽釋放；在低氧條件下，腺苷通過調(diào)節(jié)線粒體敏感鉀通道激活蛋白激酶C，從而改善線粒體功能[16]。

1.4合并癥對心臟的影響 代謝綜合征是一組復雜的代謝紊亂癥候群，是導致糖尿病及心腦血管疾病的危險因素。在代謝綜合征中，可出現(xiàn)底物可用性或利用率的改變以及氧化途徑的轉(zhuǎn)錄調(diào)控受損。脂肪酸水平升高在線粒體氧化功能障礙中的作用機制是促進心臟脂肪毒性、心肌損傷、心肌細胞凋亡、收縮力降低以及心肌功能障礙[17]。研究顯示，脂質(zhì)積累與心力衰竭相關，且心肌能量代謝和功能的改善可減少有毒脂肪的作用[18]。

T2DM患者的心血管疾病死亡風險是非T2DM患者的2～3倍，死于心血管疾病的患者約占T2DM患者病死率的80%[19]。研究表明，IR和糖尿病會損害心臟適應變化的能力，通過降低心臟利用葡萄糖的能力而將心臟代謝轉(zhuǎn)向?qū)χ舅岬睦肹20]。這些心肌代謝的變化可能使心臟結(jié)構(gòu)和功能改變，導致心力衰竭進展。

2 心力衰竭的治療方法及其對心肌能量代謝的影響

2.1β受體拮抗劑 β受體拮抗劑可減慢心率，減少心肌耗氧量，改善心肌能量代謝及心力衰竭患者的生存率。心力衰竭時通過對抗胰島素、增加脂肪分解、提高非酯化脂肪酸水平使兒茶酚胺長期上調(diào)而導致IR[21]?？ňS地洛和美托洛爾的腎上腺素能阻斷作用能通過多種機制改善心力衰竭患者的心功能和生存率，包括可能通過改變從脂肪酸到葡萄糖氧化的心肌底物的利用途徑，促進葡萄糖代謝，抑制FAO，提高心肌產(chǎn)能效率，從而改善心臟功能[20]。但需要注意各種β受體拮抗劑在藥理學上對代謝的影響不同。

2.2RAAS抑制劑 心力衰竭與RAAS活性增加有關，RAAS的長期激活使胰島素和胰島素樣生長因子1信號通路改變以及活性氧類形成，從而導致內(nèi)皮功能障礙和IR[22]。血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑可增加心力衰竭患者體內(nèi)脂肪酸的攝取，改善心肌的能量代謝，可導致緩激肽失活，而緩激肽失活對葡萄糖吸收、氧化和糖酵解具有良好的作用[23]。對肥胖和IR動物的研究表明，血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑可改善心臟的胰島素反應[24]。與血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑和血管緊張素受體拮抗劑相同，醛固酮受體拮抗劑也可以增加葡萄糖代謝并恢復胰島素的敏感性。

2.3血管緊張素受體腦啡肽酶抑制劑 沙庫巴曲纈沙坦通過同時阻斷RAAS和腦啡肽酶發(fā)揮作用，沙庫巴曲纈沙坦抑制腦啡肽酶可增加利鈉肽、緩激肽酶、胰高血糖素樣肽1(glucagon-like peptide-1，GLP-1)和骨骼肌環(huán)鳥苷酸的活性，但可降低二肽基肽酶4的活性[25]。沙庫巴曲纈沙坦可提高血糖正常的肥胖和高血壓患者的胰島素敏感性。一項研究對肥胖和高血壓患者中應用氨氯地平與沙庫巴曲纈沙坦的療效進行對比，發(fā)現(xiàn)沙庫巴曲纈沙坦在運動誘導的脂質(zhì)分解或底物氧化方面沒有引起任何臨床相關的變化，說明沙庫巴曲纈沙坦對心血管的益處并非運動過程中脂質(zhì)代謝的改變所致[26]。

2.4利鈉肽 利鈉肽通過增加脂質(zhì)分解和提高胰島素敏感性促進人體脂質(zhì)代謝，同時抑制瘦素的釋放[27]。在骨骼肌中，利鈉肽可以增加線粒體氧化代謝和脂質(zhì)氧化，從而提高能量代謝。既往研究表明，心鈉肽能促進脂肪分解和肝酮生成[28]。心鈉肽的脂解反應使心肌能量代謝得以維持。利鈉肽可通過蛋白酶的酶降解或通過利鈉肽受體C的細胞攝取而降解[29]。來自各種非臨床和臨床研究的證據(jù)已經(jīng)證實了新蛋白酶抑制在增強利鈉肽系統(tǒng)中的作用[25]。重組心鈉肽和腦鈉肽分別于1995年和2001年被批準用于充血性心力衰竭的治療[30]。肥胖和T2DM與利鈉肽缺乏有關，提示利鈉肽可能在這些疾病的病理生理學中發(fā)揮作用[31]。

2.5葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運蛋白(sodium glucose cotransporter，SGLT)抑制劑 SGLT抑制劑是一類抑制腎臟重吸收葡萄糖，并促進尿中葡萄糖排出的藥物[32]。在SGLT中，90%的葡萄糖重吸收通過SGLT-2完成，10%由SGLT-1完成[33]。最近開發(fā)的選擇性SGLT-2抑制劑(達格列凈、依帕列凈和卡格列凈)已用于研究治療T2DM。一項有關依帕列凈的研究表明，SGLT-2抑制劑依帕列凈有益于T2DM和心血管疾病患者的心肌能量代謝，不僅能減少35%的心力衰竭住院率，還能降低14%的心血管不良事件[34]。該試驗結(jié)果已通過達格列凈的心血管評估研究程序驗證[35]。臨床實踐指南指出了SGLT-2抑制劑在患者中的療效，這將對心血管醫(yī)師的臨床決策產(chǎn)生影響[36]。

2.6GLP-1受體激動劑 GLP-1在離體小鼠心臟中通過增加葡萄糖攝取、環(huán)腺苷酸和環(huán)鳥苷酸釋放、左心室壓力以及冠狀動脈血流來保護心臟[37]。研究顯示，GLP-1與心肌細胞表面GLP-1受體結(jié)合，上調(diào)心肌細胞的葡萄糖轉(zhuǎn)運體4，激活蛋白激酶A，從而加強心肌細胞攝取葡萄糖，改善缺血心肌的葡萄糖代謝，最終改善心功能[38]。利西拉來是GLP-1受體激動劑，用于治療急性冠狀動脈綜合征的ELIXA(Evaluation of Lixisenatide in Acute Coronary Syndrome)試驗表明，利西拉來對糖尿病及急性冠狀動脈綜合征患者是安全的[39]。研究表明，長效利拉魯肽和極長效索馬魯肽在降低高危糖尿病患者心血管不良事件發(fā)生率方面優(yōu)于安慰劑[40]。但利拉魯肽和索馬魯肽并沒有改善射血分數(shù)，降低心力衰竭患者的臨床療效及住院率[41]。

3 心力衰竭治療中的新靶點

3.1優(yōu)化心肌底物利用

3.1.1FAO抑制劑 逆轉(zhuǎn)代謝性“胎兒型轉(zhuǎn)換”是心力衰竭的特征，其目的是利用現(xiàn)有的氧氣盡快代謝底物，然而在氧氣需求增加而供應有限的條件下，依賴FAO并不可取。因為此時依賴FAO有脂肪毒性風險，且心肌細胞的氧化能力也有限。另一種方法是阻斷FAO將其轉(zhuǎn)換為葡萄糖氧化，梗死后心力衰竭與葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白的上調(diào)有關，而在小鼠模型中葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白1過表達可阻止心力衰竭的發(fā)生[42]。乙莫克舍和哌克昔林可阻礙FAO，降低FAO途徑中限速酶活性，同時通過葡萄糖脂肪酸循環(huán)促進葡萄糖氧化[43]。研究表明，乙莫克舍可以通過增強肌質(zhì)鈣離子處理和增加肌質(zhì)網(wǎng)(內(nèi)質(zhì)網(wǎng))鈣泵的作用來改善心臟功能[44]。由于嚴重的不良反應(包括肝臟轉(zhuǎn)氨酶水平升高引起的肝毒性)，乙莫克舍并不適用于心力衰竭患者的治療[45]。

3.1.2曲美他嗪 曲美他嗪是一種抗心絞痛藥物，具有抗缺血作用，無中樞血流動力學效應。曲美他嗪通過引起心肌能量代謝向葡萄糖代謝的轉(zhuǎn)變而發(fā)揮作用，能產(chǎn)生更多的高能磷酸鹽，并起到抗缺血作用[46]。此外，曲美他嗪還可改善內(nèi)皮功能，減少鈣超載和自由基誘導的損傷，抑制細胞凋亡和心臟纖維化[47]。另外，曲美他嗪可通過恢復氧化磷酸化以及阻止細胞內(nèi)鈉、鈣離子集聚等作用來發(fā)揮心臟保護作用[48]。有越來越多的證據(jù)支持曲美他嗪在改善左心室功能、心臟容量、收縮力、炎癥、內(nèi)皮功能和空腹血糖水平方面的療效[49]。

3.1.3雷諾嗪 雷諾嗪是一種結(jié)構(gòu)和功能與曲美他嗪相似的抑制劑，通過阻斷FAO促進葡萄糖氧化，從而間接提高丙酮酸脫氫酶復合物活性，導致ATP產(chǎn)生增加。研究表明，雷諾嗪可以抑制晚期鈉離子電流，使晚期心力衰竭心肌細胞鈣離子消除正?；?，從而改善心肌舒張功能[50]。還有研究表明，雷諾嗪可顯著增加心力衰竭患者的左心室射血分數(shù)[51]。另外，雷諾嗪可以降低ST抬高的幅度和心肌梗死的面積，增強心肌梗死周圍心肌的舒張功能，表明雷諾嗪有可能應用于急性心肌梗死合并心力衰竭的治療[52]。

3.1.4過氧化物酶體增殖物激活受體(peroxisome proliferator-activated receptors，PPARs) PPARs在調(diào)節(jié)葡萄糖穩(wěn)態(tài)、IR和血壓中發(fā)揮作用，另外，PPARs對心血管也有保護效應。研究顯示，與安慰劑相比，貝特類藥物可降低主要心血管和冠狀動脈事件的風險，但不影響心血管疾病或全因死亡風險以及心力衰竭的進展[53]。降脂藥(如PPARα激動劑非諾貝特)可通過降低血脂水平來調(diào)節(jié)脂肪酸濃度，從而改善心肌能量代謝。PPARγ受體激動劑羅格列酮和吡格列酮可以用于治療T2DM。

3.2酮體 酮體作為一種可替代葡萄糖的能量來源為心臟和骨骼肌中氧化代謝供能。研究表明，心力衰竭會增加酮體的利用率[9]，這與酮體水平增加可能導致收縮功能障礙形成對比[54]。Ferrannini等[13]指出了酮體代謝對心臟的保護作用，但酮體在心力衰竭中的作用仍存在爭論。研究表明，酮體的氧化可能是人類心力衰竭的關鍵代謝適應，這意味著降低酮體的利用率可能是一種有價值的治療方法[55]。

3.3嘌呤能信號 一些研究評估了嘌呤能信號調(diào)節(jié)因子對心臟代謝的影響。雙嘧達莫是一種腺苷攝取阻滯劑，可升高腺苷水平，對心力衰竭患者的小型觀察研究表明，雙嘧達莫可改善左心室功能、心力衰竭癥狀和心力衰竭患者的運動能力[56]。Rolofylline是一種腺苷A1受體拮抗劑，能促進急性心力衰竭患者排尿，并顯著增加慢性心力衰竭患者的腎小球濾過率和腎血流量，提示Rolofylline可能具有臨床治療心力衰竭患者腎功能不全的潛力[57]。AMISTAD研究(The Acute Myocardial Infarction Study of Adenosine)和AMISTADⅡ試驗研究了腺苷對心肌梗死患者梗死面積的影響，在AMISTAD試驗中腺苷治療后梗死面積明顯減小，但這與用心肌梗死面積評估ST段抬高在心肌再灌注治療作用的AMISTADⅡ試驗不同，研究中接受高劑量腺苷治療患者的梗死面積減小[58]，故需要進行更大劑量的研究。

3.4其他藥物 磷酸肌酸是心肌儲能的主要形式，可在心肌的各位點上供能，參與能量的儲存、運輸和分布。研究發(fā)現(xiàn)，心肌內(nèi)磷酸肌酸與ATP的比值和心臟的舒張功能呈正相關，磷酸肌酸降低可導致心臟的舒張功能障礙[59]。磷酸肌酸可以提高心肌高能磷酸化合物的水平和能量儲備，維持基礎代謝水平，抑制溶血脂酶的積聚，穩(wěn)定心肌細胞磷脂膜抵抗氧自由基的損害，保護心肌細胞，改善心肌的舒縮功能[60]。輔酶Q10是電子傳遞的載體，在線粒體氧化磷酸化中參與ATP的合成，并可以改善心肌收縮功能，Mortensen等[61]的隨機雙盲臨床試驗發(fā)現(xiàn)，輔酶Q10可有效改善發(fā)紺、水腫、呼吸困難、心律失常等臨床癥狀，減少心血管不良事件的發(fā)生。

4 小 結(jié)

心肌能量代謝與心力衰竭關系密切。近年來，人們對心力衰竭有了新的認識，在心力衰竭發(fā)生、發(fā)展過程中伴隨著底物代謝途徑的改變及線粒體功能的障礙。同時，心力衰竭患者心臟嘌呤受體表達增加，導致血漿中腺苷的積累，并對心肌能量代謝產(chǎn)生影響。將優(yōu)化心肌能量代謝作為心力衰竭的一種新型治療模式，深入研究心肌能量代謝改變與心力衰竭的關系，有利于從能量代謝的角度對心力衰竭提供新的治療理念，但仍需大量臨床試驗來完善和優(yōu)化。