肌少癥相關(guān)吞咽障礙的研究進(jìn)展

李博寧，陳健爾

1.浙江中醫(yī)藥大學(xué)第三臨床醫(yī)學(xué)院，浙江杭州市 310053；2.浙江中醫(yī)藥大學(xué)附屬第三醫(yī)院，浙江杭州市 310053

1 肌少癥的診斷和流行病學(xué)

肌少癥是指與年齡相關(guān)的肌肉質(zhì)量、力量和功能廣泛性、進(jìn)行性減低和喪失[1]，1989 年由Rosenberg 首次提出[2]。2010年，歐洲老年人肌少癥工作組(European Working Group on Sarcopenia in Older People,EWGSOP)提出肌少癥定義的歐洲共識[3]：老齡化進(jìn)程中以骨骼肌質(zhì)量和力量下降為特征的臨床綜合征，伴有殘疾、生活質(zhì)量降低甚至死亡。隨后，國際肌少癥工作組(International Working Group for Sarcopenia,IWGS)于2011 年公布共識[4]，亞洲肌少癥工作組(Asian Working Group for Sarcopenia,AWGS)于2014 年發(fā)表亞洲肌少癥共識報(bào)告[5]，中華醫(yī)學(xué)會骨質(zhì)疏松和骨礦鹽疾病分會2016 年發(fā)表中國肌少癥專家共識[6]。2018 年初，EWGSOP 再次更新共識(EWGSOP2)[7]。各共識的診斷標(biāo)準(zhǔn)整理如表1。

表1 各共識診斷標(biāo)準(zhǔn)對照

一直以來，肌少癥被認(rèn)為是老年綜合征的一種。2016 年，國際疾病分類第10 次修訂臨床修改(ICD-10-CM)將肌少癥認(rèn)可為獨(dú)立病癥，代碼為M62.84[8]。大約50歲后，肌肉質(zhì)量以每年1%～2%的速度下降。肌力在50～60 歲間下降1.5%，之后下降3%[9]。

由于研究對象的人群、所處地區(qū)、種族和生活方式多樣，采用的診斷標(biāo)準(zhǔn)和檢測評估方法不同，不同研究報(bào)道的肌少癥患病率存在差異。一項(xiàng)針對瑞典老年男性為期5 年的縱向研究表明[10]，根據(jù)EWGSOP和EWGSOP2的定義，肌少癥患病率分別為21%和20%。另一項(xiàng)研究顯示[11]，慢性病患者中CT 定義的肌少癥患病率也很高，癌癥患者為15%～50%，肝功能衰竭患者為30%～45%，危重患者為60%～70%。日本社區(qū)老年人由DXA 測定的肌少癥男性患病率為2.5%～28.0%，女性為2.3%～11.7%[12]。Ethgen 等[13]根據(jù)EWGSOP 標(biāo)準(zhǔn)，結(jié)合歐洲老年人年齡和性別特點(diǎn)，推測肌少癥的總體患病率將從2016 年的11.1%～20.2%上升到2045 年的12.9%～22.3%。土耳其一項(xiàng)針對新確診癌癥患者的研究顯示[14]，肌少癥患病率為16.7%(BIA)，高齡(65歲以上)、男性和肥胖(體質(zhì)量指數(shù)＞25 kg/m2)與肌少癥患病率顯著相關(guān)。

2 肌少癥與吞咽障礙

吞咽障礙指由于下頜、唇、舌、軟腭、咽喉、食管等器官結(jié)構(gòu)和/或功能受損，不能安全有效地把食物輸送到胃。引起吞咽障礙的病因很多，包括中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷[15]、神經(jīng)退行性變[16]和肌肉功能減低等。隨著年齡增長，全身肌肉力量和質(zhì)量下降[17]，包括對吞咽和咀嚼至關(guān)重要的肌肉，特別是頦舌骨肌和舌肌，吞咽肌與軀干肌肉質(zhì)量間的關(guān)系尚不明確[18]。

多種病因所致的吞咽障礙可致進(jìn)食困難，患者進(jìn)食能力和意愿下降，導(dǎo)致營養(yǎng)不良、誤吸、吸入性肺炎乃至窒息死亡，吸入性肺炎在吞咽障礙患者中可獨(dú)立提高死亡率[19]。Komatsu等[20]研究表明，吸入性肺炎反復(fù)發(fā)作可致慢性炎癥，誘導(dǎo)呼吸道、骨骼和吞咽肌肉產(chǎn)生促炎細(xì)胞因子，進(jìn)而誘導(dǎo)鈣蛋白酶和半胱天冬酶-3 活化，裂解肌原纖維蛋白，然后通過泛素蛋白-酶體系統(tǒng)泛素化進(jìn)一步降解，在老年小鼠模型和人類患者中均可誘發(fā)肌肉萎縮。此外，缺氧、營養(yǎng)不良和活動缺乏也可激活肌肉蛋白水解途徑，導(dǎo)致肌肉萎縮。

老年人的口腔健康狀況也值得重視。牙齒松動和脫落、咀嚼肌力量下降可增加窒息風(fēng)險(xiǎn)[21]。藥物副作用所致的口腔干燥癥可導(dǎo)致口腔炎癥、疼痛，味覺損傷和吞咽障礙等健康問題，不僅使患者進(jìn)食意愿和生活質(zhì)量降低，社交能力下降，還可進(jìn)一步加重吸入性肺炎和營養(yǎng)不良等并發(fā)癥，增加跌倒風(fēng)險(xiǎn)[22]。腦卒中患者口腔狀況不佳，可能與肌少癥肌肉質(zhì)量和力量減少有關(guān)[23]。

腦卒中后中樞神經(jīng)系統(tǒng)受損，可出現(xiàn)吞咽障礙[24]、肢體活動障礙等嚴(yán)重并發(fā)癥，患者營養(yǎng)狀況和肌肉質(zhì)量下降，促進(jìn)或加重肌少癥。有研究表明[23]，卒中相關(guān)性肌少癥的患病率為53.5%。Nozoe 等[25]研究表明，卒中前肌少癥是嚴(yán)重腦卒中的獨(dú)立預(yù)測因子。另一項(xiàng)研究顯示[26]，卒中前肌少癥患病率為18%，是卒中后3 個(gè)月功能預(yù)后不良的獨(dú)立預(yù)測因子，與高死亡率和致殘率有關(guān)。

另一方面，已有研究表明[27]，肌少癥是吞咽障礙的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。Kuroda 等[28]2012 年提出“肌少癥性吞咽障礙”(sarcopenic dysphagia)。2014年日本吞咽障礙康復(fù)協(xié)會第19屆年會將其定義為由于肌少癥引起的吞咽障礙，且需排除有明確病因所致吞咽障礙和同時(shí)伴有全身性骨骼肌的減低及喪失[29]。

診斷標(biāo)準(zhǔn)為：①存在吞咽障礙；②存在廣泛性肌少癥(骨骼肌質(zhì)量和力量廣泛喪失)；③影像學(xué)檢查(CT、MRI、超聲)結(jié)果與吞咽肌肉質(zhì)量的損失一致；④排除肌少癥外的吞咽障礙病因；⑤肌少癥是吞咽障礙的主要原因(可能存在吞咽障礙的其他原因，如腦卒中、腦損傷、神經(jīng)肌肉疾病、頭頸癌和結(jié)締組織疾病)。符合①②③④可明確診斷，符合①②④或①②⑤為可能診斷。

肌少癥與吞咽障礙相關(guān)[30]。Maeda 等[31]觀察102 例入院前無吞咽障礙的老年患者，入院48 h內(nèi)禁止口服攝入，入院60 d采用功能性口服攝入量表評估，結(jié)果表明骨骼肌指數(shù)降低是吞咽障礙的可靠預(yù)測因素；肌少癥相關(guān)因素，如營養(yǎng)、認(rèn)知和活動也可能是吞咽障礙的預(yù)測因素。全身活動包括吞咽活動減少，認(rèn)知功能下降[32]，口腔攝入量減低，可導(dǎo)致營養(yǎng)不良[33]、肌肉萎縮，吞咽障礙風(fēng)險(xiǎn)增加。急性腦卒中患者中，除病灶部位和大小外，肌肉體積減低和年齡相關(guān)的肌肉萎縮也與吞咽障礙密切相關(guān)[27]。老年人中，頦舌骨肌、翼狀肌、咬肌和舌肌肌肉體積比年輕健康人顯著減低。頦舌骨肌是伸舌肌，可抬高和穩(wěn)定舌骨，保護(hù)氣道，防止誤吸。有研究表明[34]，頦舌骨肌萎縮可能是吞咽安全性減低和老年人誤吸的因素之一。

肌少癥相關(guān)吞咽障礙不僅發(fā)生于健康老年人，在慢性病患者中也同樣值得重視。慢性心力衰竭所致心輸出量減少、骨骼肌血流量減低，運(yùn)動能力下降，促炎因子釋放，交感神經(jīng)興奮性增加，合成代謝激素分泌減少，分解代謝激素分泌增加，尤其是肌肉生長抑制素水平上調(diào)，進(jìn)一步促進(jìn)肌少癥發(fā)展[35]。慢性腎臟病導(dǎo)致骨骼肌再生和分解代謝平衡紊亂[36]；尿毒癥致毒素累積，胰島素抵抗，營養(yǎng)不良，氧化應(yīng)激，維生素D 缺乏，進(jìn)而導(dǎo)致骨骼肌萎縮[37]。糖尿病患者胰島素抵抗、血糖控制不良與慢性全身炎癥有關(guān)，炎癥因子水平升高與肌肉質(zhì)量和力量負(fù)相關(guān)，糖基化終末產(chǎn)物也可加重炎癥反應(yīng)和氧化應(yīng)激[38]；糖尿病所致神經(jīng)病變，也可進(jìn)一步加重肌肉萎縮[39]，最終導(dǎo)致肌少癥發(fā)生。

綜上所述，肌少癥與吞咽障礙的風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)，慢性疾病、營養(yǎng)不良、年齡、活動減少、口腔狀況欠佳等多種因素可致老年人出現(xiàn)肌少癥和吞咽障礙，并增加肌少性吞咽障礙的風(fēng)險(xiǎn)。未來仍需要進(jìn)行大樣本前瞻性研究，揭示具體的因果關(guān)系。

3 肌少癥和相關(guān)吞咽障礙的篩查評估

雖然DXA 在評估是否存在肌少癥方面效度可靠，不同組織厚度和水合作用可改變光子束衰減[40]，對肥胖人群可能缺乏準(zhǔn)確性。Rustani 等[41]采用B 超評估股直肌厚度，根據(jù)EWGSOP 標(biāo)準(zhǔn)診斷肌少癥，以女性0.7 cm，男性0.9 cm 作為切點(diǎn)，敏感性100%，特異性64%。另一項(xiàng)研究[42]用超聲評估老年男性腓腸肌、脛骨前肌和比目魚肌的肌肉厚度和回聲強(qiáng)度，以AWGS標(biāo)準(zhǔn)診斷，脛骨前肌更適合預(yù)測肌少癥，采用肌肉厚度和回聲強(qiáng)度組合值優(yōu)于單獨(dú)采用其中之一。肌肉超聲應(yīng)用簡便，價(jià)格低廉，對患者配合度要求不高，在運(yùn)動功能和認(rèn)知功能障礙患者中同樣易于執(zhí)行，應(yīng)被視為肌少癥的簡便篩查方法。

Hara等[43]將頜開口力(jaw-opening force,JOF)測試用于篩查吞咽障礙，結(jié)果表明JOF男性≤5.3 kg，女性≤3.9 kg可作為評估是否存在咽部誤吸和殘留的臨界值。此后一項(xiàng)年齡跨度20～89 歲的橫斷面研究表明[44]，舌壓、JOF 和握力均隨年齡增長下降，男性在80歲后下降顯著，舌壓下降幅度比JOF急劇，年齡相關(guān)性則與握力相似，JOF 的維持可能有助于老年人的安全吞咽。

癌癥患者全身骨骼肌丟失可能是吞咽障礙的病因之一。Wakabayashi 等[45]CT 掃描伴有吞咽障礙的癌癥患者T3水平腰肌橫截面積，結(jié)果表明骨骼肌質(zhì)量指數(shù)和Barthel 指數(shù)與嚴(yán)重吞咽障礙獨(dú)立相關(guān)，但該研究未涉及步速和握力測定。

4 肌少癥相關(guān)吞咽障礙的治療

4.1 抗阻訓(xùn)練

運(yùn)動訓(xùn)練，特別是抗阻訓(xùn)練，被認(rèn)為是預(yù)防肌肉萎縮[46]、改善肌力的有效方法[47]，且對上肢和下肢肌力均有效[48]。Serra-Rexach等[49]對90歲以上老年人進(jìn)行抗阻訓(xùn)練8周，強(qiáng)度從單次最大重復(fù)負(fù)荷(one repetition maximum,1 RM)的30%進(jìn)展到70%，結(jié)果表明腿部推蹬運(yùn)動1RM 增加10.6 kg，肌力增加，跌倒風(fēng)險(xiǎn)降低。高強(qiáng)度抗阻訓(xùn)練(80%1 RM)改善肌少癥相關(guān)肌力減低比低強(qiáng)度抗阻訓(xùn)練(≤50%1 RM)更有效。Snijders等[50]讓老年人在監(jiān)督下進(jìn)行抗阻訓(xùn)練24 周，受試者骨骼肌質(zhì)量和力量顯著改善；停止治療1 年后隨訪，肌肉質(zhì)量和力量減低。一項(xiàng)Meta分析提出[51]，監(jiān)督下抗阻訓(xùn)練對改善老年人肌肉力量有良好效果。

舌強(qiáng)度下降與口腔和咽部殘留[52]、誤吸、口服攝入量減低、進(jìn)餐時(shí)間延長和進(jìn)食量減少[53]有關(guān)。舌壓抗阻訓(xùn)練(tongue-pressure resistance training,TPRT)可增加舌強(qiáng)度，改善舌靈活性。Namiki等[54]囑患者盡力使舌上抬至上腭，唇閉合狀態(tài)下保持10 s，隨后休息10 s，重復(fù)5 次，每天2 次，持續(xù)1 個(gè)月，結(jié)果表明，TPRT可同時(shí)改善舌肌和舌骨上肌功能。

4.2 營養(yǎng)管理

歐洲臨床營養(yǎng)與代謝學(xué)會建議[55]，健康老年人每天蛋白質(zhì)攝入量至少為1.0～1.2 g/kg，而老年急性和慢性病患者每天攝入量應(yīng)為1.2～1.5 g/kg。蛋白質(zhì)合成和降解速率間的不平衡可引起肌力喪失[56]。

4.2.1 營養(yǎng)補(bǔ)充劑

富含亮氨酸的氨基酸補(bǔ)充劑可增加肌肉質(zhì)量和力量，改善身體功能[57]。有研究發(fā)現(xiàn)[58]，亮氨酸補(bǔ)充劑對肌少癥老年人的體質(zhì)量增加、體質(zhì)量指數(shù)和瘦體質(zhì)量的改善更為有益。亮氨酸通過特異性調(diào)節(jié)雷帕霉素靶蛋白[59]和70 kDa 核糖體蛋白S6 激酶活性[56]，提高肌肉蛋白質(zhì)合成率[60]，改善肌肉質(zhì)量和力量。

4.2.2 維生素D

維生素D 可能通過其活性代謝產(chǎn)物1,25-二羥基維生素D，激活肌細(xì)胞上的維生素D 受體[61]，再經(jīng)細(xì)胞內(nèi)信號傳導(dǎo)途徑促進(jìn)肌肉新生蛋白合成，增強(qiáng)肌力。Ceglia 等[62]研究顯示，補(bǔ)充維生素D3可增加肌內(nèi)維生素D受體濃度和肌纖維橫截面積。維生素D 不足或缺乏與肌纖維萎縮、肌少癥和跌倒風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)[63]。低25-羥基維生素D 濃度(＜25 nmol/L)可導(dǎo)致握力減弱和肌力減低[64]。歐洲骨質(zhì)疏松癥和骨關(guān)節(jié)炎臨床和經(jīng)濟(jì)學(xué)會提出[65]，血清25-羥基維生素D 水平＞50 nmol/L 可更好維持肌肉質(zhì)量和力量；但也應(yīng)避免過量[66]，導(dǎo)致維生素D 中毒。維生素D 可增加Ⅱ型或快肌纖維細(xì)胞數(shù)量[67]。Ⅱ型纖維主要負(fù)責(zé)吞咽期間的快速和階段性收縮，維生素D 缺乏導(dǎo)致肌纖維細(xì)胞萎縮，引起或加重吞咽障礙[68]。

此外，Gray 等[69]發(fā)現(xiàn)，ω-3 多不飽和脂肪酸也可有效延緩老年人肌肉力量和功能的喪失。

4.3 藥物治療

目前臨床尚無確切藥物用于肌少癥和吞咽障礙。部分藥物可使患者獲益，包括睪酮和雌激素、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑、生長激素類藥物、肌生長抑制素抗體、鈣蛋白酶抑制劑等[70]，但其臨床安全有效性仍有待進(jìn)一步證實(shí)。

4.4 其他

早期篩查評估、進(jìn)食體位管理、食物性質(zhì)和種類的選擇，以及吞咽功能訓(xùn)練也可減少吞咽障礙所致的誤吸和營養(yǎng)不良風(fēng)險(xiǎn)。

綜合來說，制定肌少癥相關(guān)吞咽障礙的康復(fù)計(jì)劃應(yīng)包括兩部分內(nèi)容：吞咽障礙康復(fù)和肌少癥治療。這不僅需要運(yùn)用吞咽康復(fù)訓(xùn)練等方法，也需要對肌少癥的營養(yǎng)管理、體力訓(xùn)練和全身狀態(tài)改善提出綜合治療方案。攝入足量蛋白質(zhì)和維生素D，并與體力活動和吞咽訓(xùn)練相結(jié)合，是防治肌少性吞咽障礙發(fā)展的有希望的策略，需要多學(xué)科協(xié)作，制定成熟完善的康復(fù)治療計(jì)劃。

5 小結(jié)

康復(fù)醫(yī)師、治療師以及相關(guān)?？漆t(yī)務(wù)工作者需重視對肌少癥相關(guān)吞咽障礙的認(rèn)識和篩查評估，在老年人住院期間或隨后發(fā)生的無明顯潛在原因的吞咽障礙時(shí)，應(yīng)當(dāng)考慮肌少性吞咽障礙的可能性，并采取相應(yīng)的篩查評估，及早采取措施干預(yù)，鼓勵患者適當(dāng)活動和鍛煉，制定個(gè)體化膳食和營養(yǎng)支持方案，減少相關(guān)并發(fā)癥，改善預(yù)后和生活質(zhì)量。