培美曲塞聯(lián)合順鉑治療晚期非小細(xì)胞肺癌療效及對患者毒副反應(yīng)及1年生存率的影響

邱 培， 張清峰， 陳 林， 姚思美

(1.四川大學(xué)華西醫(yī)院肺癌中心， 四川 成都 610041 2.四川省自貢市第四人民醫(yī)院胸外科， 四川 自貢 643099)

肺癌為腫瘤中預(yù)后較差惡性疾病，統(tǒng)計數(shù)據(jù)顯示患者5年存活率僅為20%，其發(fā)生與多種原因如環(huán)境污染、肺疾病以及接觸致癌物質(zhì)有關(guān)[1]。肺癌患者中有近五分之四為非小細(xì)胞肺癌，臨床上依據(jù)腫瘤分期選擇放化療、手術(shù)等方式治療非小細(xì)胞肺癌[2]。對于早期身體情況較好患者一般采用手術(shù)治療，患者治療后預(yù)后較好，但是晚期非小細(xì)胞肺癌患者已不適合采用手術(shù)治療，此類患者標(biāo)準(zhǔn)治療方式為鉑類藥物與其他藥物聯(lián)用[3]。順鉑為首代金屬鉑類絡(luò)合物，能夠有效殺滅厭氧細(xì)胞，可以增加放療敏感度，但是治療后各種毒副作用使其應(yīng)用受限。培美曲塞可以通過抑制葉酸作用達(dá)到抑制嘌呤與嘧啶合成目的，通過干擾細(xì)胞增殖過程殺滅腫瘤細(xì)胞達(dá)到治療目的，其與順鉑聯(lián)用已應(yīng)用于肺癌治療中且治療效果顯著。本研究對我院近期應(yīng)用培美曲塞聯(lián)合順鉑治療非小細(xì)胞肺癌患者相關(guān)資料予以回顧性分析，并與多西他賽與順鉑聯(lián)合用藥患者進(jìn)行比較，探究培美曲塞聯(lián)合順鉑在晚期非小細(xì)胞肺癌治療上應(yīng)用前景，相關(guān)情況如下。

1 資料與方法

1.1一般資料：對我院2016年6月至2018年6月收治晚期非小細(xì)胞肺癌患者相關(guān)資料予以回顧性分析。納入標(biāo)準(zhǔn)：①患者晚期非小細(xì)胞肺癌病情經(jīng)由相關(guān)病理或者細(xì)胞檢查證實；②肺部測定病灶數(shù)目超過1個；③身體其他器官如心臟、腎臟等功能正常；④患者應(yīng)用體力狀況評分(ECOG)，評分為0～2分；⑤相關(guān)資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：①患者心肝等其他器官存在并發(fā)病；②對治療不耐受者；③并發(fā)其他腫瘤患者；④相關(guān)資料不全者。將接受培美曲塞與多西他賽分別聯(lián)合順鉑治療患者納入培美曲塞組(n=42)和多西他賽組(n=43)。培美曲塞組中男20例，女22例；年齡21～74歲，平均(49.36±4.32)歲；TMN分期：ⅢB期與Ⅳ期10例和32例；ECOG評分0～2分，平均(1.53±0.56)分。多西他賽組中男17例，女26例；年齡20～77歲，平均(49.55±4.51)歲；TMN分期：ⅢB期與Ⅳ期12例和31例；ECOG評分0～2分，平均(1.69±0.82)分。兩組患者一般資料均衡性較好(P>0.05)，存在可比性。

1.2方法：培美曲塞組應(yīng)用培美曲塞聯(lián)合順鉑治療，在采用培美曲塞治療之前7d即接受葉酸片(廈門星鯊制藥有限公司；國藥準(zhǔn)字H35020894，規(guī)格：5mg)口服治療，服藥劑量為400μg/d，服藥到化療完成后停止；同時還需進(jìn)行肌肉注射維生素B12注射液(福建省泉州海峽制藥有限公司；國藥準(zhǔn)字H35021377，規(guī)格：1mL:0.05mg)，注射劑量為1000μg/次，每21天進(jìn)行一次注射；化療進(jìn)行前日、當(dāng)日以及次日為防止過敏與皮疹發(fā)生，患者需要口服醋酸地塞米松片(福建三愛藥業(yè)有限公司；國藥準(zhǔn)字H35020394，規(guī)格：0.75mg)，服藥劑量4mg/次，2次/d。進(jìn)行化療第1天以500mg/m2靜脈滴注注射用培美曲塞二鈉(四川匯宇制藥有限公司；國藥準(zhǔn)字：H20173302，規(guī)格：100mg)，滴注時間超過10min，在化療第1～3天以25mg/m2劑量靜脈滴注順鉑注射液(江蘇豪森藥業(yè)集團(tuán)有限公司；國藥準(zhǔn)字：H20040813，規(guī)格：6mL:30mg)，在培美曲塞用藥后30min開始給藥。多西他賽組患者應(yīng)用多西他賽聯(lián)合順鉑治療，進(jìn)行治療前1d口服醋酸地塞米松片，劑量與服藥頻率與培美曲塞組相同。靜脈注射劑量為5mg地塞米松磷酸鈉注射液(湖北天藥藥業(yè)有限股份公司，國藥準(zhǔn)字：H42020019，規(guī)格：1mL：5mg·10支)，化療第1天以75mg/m2劑量靜脈滴注多西他賽注射液(北京東方協(xié)和醫(yī)藥生物技術(shù)有限公司；國藥準(zhǔn)字H20050879，0.5mL:20mg)，在化療第1～3天以25mg/m2劑量靜脈滴注順鉑，在多西他賽用藥后30min開始給藥。兩組患者均以21d為1個治療周期，治療2個周期后進(jìn)行療效評價。

1.3觀察指標(biāo)：比較兩組患者近期療效，治療前后腫瘤標(biāo)志物水平變化，毒副反應(yīng)發(fā)生率，遠(yuǎn)期療效。腫瘤標(biāo)志物包括神經(jīng)元特異性烯醇化酶(NSE)、糖類抗原(CA125)、細(xì)胞角質(zhì)素片段抗原(Cyfra21-1)以及癌胚抗原(CEA)，分別在進(jìn)行治療前后抽取患者早晨空腹靜脈血，離心后保留上清液應(yīng)用化學(xué)發(fā)光免疫法測定。遠(yuǎn)期療效：患者治療后接受1年隨訪，期間觀察患者半年與1年病情變化，統(tǒng)計患者1年生存率。

1.4評價標(biāo)準(zhǔn)：近期療效：療效采用實體瘤效果與胸腔積液情況評估，依次應(yīng)用RECIST標(biāo)準(zhǔn)[4]與WHO標(biāo)準(zhǔn)[5]評估，完全緩解：胸腔積液完全消失，且時間超過1個月以上；部分緩解：胸腔積液消失超過50%，且時間維持不足1個月；病情穩(wěn)定：胸腔積液增加不足25%，積液減少不足50%；病情進(jìn)展：胸腔積液增多超過25%。有效=完全緩解與部分緩解之和，疾病控制=完全緩解、部分緩解、病情穩(wěn)定之和。毒副反應(yīng)包括血小板減少、胃腸道不適、肝功能異常、貧血、白細(xì)胞減少等，分別分為0級、Ⅰ級、Ⅱ級、Ⅲ級以及Ⅳ級，其分級依據(jù)WHO化療藥物毒副作用標(biāo)準(zhǔn)分級[6]。

2 結(jié) 果

2.1兩組患者近期療效比較：培美曲塞組患者治療有效率高于多西他賽組(54.76%VS48.84%)，差異比較差異沒有統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，培美曲塞組患者疾病控制率顯著高于多西他賽組(92.86%VS81.40%；P<0.05)，見表1。

表1 兩組患者近期療效比較n(%)

2.2兩組患者治療前后腫瘤標(biāo)志物水平比較：兩組患者治療后NSE與CA125等腫瘤標(biāo)志物水平顯著降低(P<0.05)，但治療后培美曲塞組患者四種腫瘤標(biāo)志物降低水平明顯高于于多西他賽組(P<0.05)，見表2。

2.3兩組患者治療后毒副反應(yīng)發(fā)生率比較：培美曲塞組患者血小板減少、胃腸道不適、肝功能異常、貧血、白細(xì)胞減少毒副反應(yīng)發(fā)生率均低于多西他賽組，各種毒副作用發(fā)生率除肝功能異常外差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，見表3。

2.4兩組患者遠(yuǎn)期療效比較：兩組患者半年病情進(jìn)展轉(zhuǎn)移率比較差異沒有統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，培美曲塞組1年病情進(jìn)展轉(zhuǎn)移率顯著低于多西他賽組(P<0.05)，見表4；應(yīng)用Kaplan-Merier法評估患者1年生存率，培美曲塞組患者1年生存率(78.6%)顯著高于多西他賽組(53.5%)(Log-rankχ2=5.297，P=0.021)，見圖1。

表2 兩組患者治療前后腫瘤標(biāo)志物水平比較

分組例數(shù)Cyfra21-1(ng/mL)治療前 治療后 差值CEA(ng/mL)治療前 治療后 差值培美曲塞組4217.55±4.626.81±3.20*12.41±4.69131.65±11.4330.25±4.63*98.54±6.22多西他賽組4317.80±5.5310.92±3.14*8.22±3.57132.78±11.4659.57±4.29*75.24±8.32t0.2265.9774.6410.45530.29414.597P0.8220.0000.0000.6500.0000.000

表3 兩組患者治療后毒副反應(yīng)發(fā)生率比較(n)

表4 兩組患者遠(yuǎn)期療效比較n(%)

圖1 兩組患者1年累積生存率

3 討 論

非小細(xì)胞肺癌為肺癌惡性腫瘤中主要疾病類型，具有細(xì)胞增值快速、癥狀隱秘以及轉(zhuǎn)移擴散時間早等特點。非小細(xì)胞肺癌患者病情發(fā)現(xiàn)時一般已經(jīng)進(jìn)展至晚期，已經(jīng)不適宜使用手術(shù)進(jìn)行治療，晚期非小細(xì)胞肺癌患者應(yīng)用放化療手段進(jìn)行治療，通過抑制細(xì)胞過增殖以及促進(jìn)細(xì)胞凋亡來治療腫瘤，從而達(dá)到改善患者生存時間目的。美國癌癥治療指南提出采用鉑類藥物與其他藥物聯(lián)用治療非小細(xì)胞肺癌，培美曲塞為腫瘤抑制類藥物，其能夠通過中止參與合成嘧啶與嘌呤必需蛋白酶合成，致使細(xì)胞有絲分裂在S期中止，從而抑制腫瘤細(xì)胞增殖。本研究中培美曲塞組患者治療有效率(54.76%)與多西他賽組(48.84%)沒有統(tǒng)計學(xué)差異，但是其患者疾病控制率(92.86%)顯著高于多西他賽組(81.40%)，提示培美曲塞聯(lián)合順鉑在治療非小細(xì)胞肺癌上效果與多西他賽聯(lián)合順鉑效果相當(dāng)，但是其在穩(wěn)定患者病情方面具有獨有優(yōu)勢。王臨英等[7]研究中比較了單用培美曲塞與培美曲塞聯(lián)用順鉑，其結(jié)果同樣證實兩種藥物聯(lián)合應(yīng)用效果較好。

研究顯示，腫瘤標(biāo)志物不僅可以用于診斷患者病情，還可用于間接評估患者治療效果。兩組患者治療后各種腫瘤標(biāo)志物水平下降，但是培美曲塞組患者腫瘤標(biāo)志物水平下降更顯著，兩者對腫瘤標(biāo)志物水平下調(diào)作用差異可能是因為培美曲塞抑制腫瘤生長是通過中斷細(xì)胞增殖達(dá)到目的；多西他賽主要經(jīng)由介導(dǎo)胃管蛋白合成來促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡，其具體機制為促使微管蛋白大量形成微管，這種微管可以使紡錘體正常功能損傷，從而達(dá)到治療腫瘤目的，兩種方式培美他賽為從細(xì)胞增殖遺傳物質(zhì)合成上發(fā)揮抑制腫瘤細(xì)胞增殖作用，而多西他賽則主要通過影響微管蛋白質(zhì)合成來抑制腫瘤增殖。放化療治療后毒副作用一直是腫瘤患者治療需要重點關(guān)注問題，張雅軍等[8]研究中應(yīng)用培美他賽聯(lián)合順鉑與紫杉醇治療非小細(xì)胞肺癌，其毒副作用主要為消化與神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)，且兩組發(fā)生率差異不顯著。本研究中培美曲塞組患者血小板減少、胃腸道不適、貧血、白細(xì)胞減少毒副反應(yīng)發(fā)生率均顯著低于多西他賽組，提示培美他賽聯(lián)用順鉑治療非小細(xì)胞肺癌毒副作用較輕，安全性高。培美曲塞組患者1年生存率(78.6%)顯著高于多西他賽組(53.5%)，同時隨訪期間還調(diào)查了患者腫瘤局部復(fù)發(fā)與轉(zhuǎn)移情況，結(jié)果顯示培美他賽組1年病情腫瘤局部復(fù)發(fā)與轉(zhuǎn)移率顯著低于多西他賽組，進(jìn)一步提示培美曲塞組遠(yuǎn)期治療效果較好，與培美曲塞組患者遠(yuǎn)期療效優(yōu)異可能是因為其疾病控制率高，患者病情穩(wěn)定，同時治療后毒副作用較輕。

培美曲塞聯(lián)合順鉑治療非小細(xì)胞肺癌能夠有效穩(wěn)定患者病情，改善腫瘤標(biāo)志物水平，毒副作用小，患者耐受性好，能夠有效改善患者生存情況。