進(jìn)行性骨發(fā)育異常1例

胡海怡， 樊翌明， 黎兆軍， 莫玉蘭

(1.廣東醫(yī)科大學(xué)研究生院， 2.廣東醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院皮膚科，廣東 湛江 524000)

圖1進(jìn)行性骨發(fā)育異常臨床表現(xiàn)1A、1B:患兒8個月時右上肢出現(xiàn)暗紅色丘疹、結(jié)節(jié);1C、1D：患兒20個月時皮疹增多、增大

Fig.1Clinical pictures of the patient with progressive osseous heteroplasia.1A,1B: Dark red papules and nodules on the right back of hand and arm at8months;1C,1D: Increased number of rash at20months.

1 臨床資料

患兒女，8個月11天。因“右上肢暗紅色丘疹、結(jié)節(jié)7個月”于 2018年5月在我科就診。患兒出生1月余后，父母發(fā)現(xiàn)其右上肢多發(fā)性暗紅色丘疹、結(jié)節(jié)，此后皮疹增多、增大，影響腕關(guān)節(jié)活動?；純合礕3P3，孕38周順產(chǎn)，出生體重2.1 kg，出生后無窒息，母乳喂養(yǎng)。父母為非近親結(jié)婚，母孕期無異常。父母及2個兄長均無類似皮疹。

體格檢查：發(fā)育正常，正常面容。右上臂屈側(cè)、肘窩、前臂屈側(cè)、腕部、手背可見多發(fā)性暗紅色谷粒至綠豆大小丘疹、結(jié)節(jié)、斑塊，邊界清楚，質(zhì)較硬，可活動，與周圍組織無明顯黏連(圖1A、1B)。血常規(guī)及血清甲狀腺素、甲狀旁腺激素、鈣、磷無異常。右上臂皮損組織病理檢查：真皮淺層小血管擴(kuò)張，血管周圍淋巴組織浸潤，真皮中部見散在團(tuán)狀或片狀嗜伊紅骨組織，骨陷窩內(nèi)有嗜堿性骨細(xì)胞，邊緣見卵圓形或長梭形的成骨細(xì)胞，骨組織中央小血管增生，周圍見纖維組織形成的包膜(圖2A)。茜素紅鈣染色顯示真皮內(nèi)鈣質(zhì)沉積(圖2B)。右手正、斜位X光：右腕-手掌橈側(cè)軟組織多發(fā)結(jié)節(jié)，呈斑片狀高密度影、鈣化灶(圖3A、3B)。

圖2右上臂皮損組織病理檢查2A：真皮淺層小血管擴(kuò)張，血管周圍淋巴組織浸潤，真皮中部見散在團(tuán)狀或片狀嗜伊紅骨組織，骨陷窩內(nèi)有嗜堿性骨細(xì)胞，邊緣見卵圓形或長梭形的成骨細(xì)胞，骨組織中央小血管增生，周圍見纖維組織形成的包膜(HE，100×)；2B：鈣質(zhì)沉積(茜素紅鈣染色，100×)

Fig.2Histopathology of right upper arm.2A: Dilation of small blood vessels and perivascular infiltration of lymphocytes in the upper dermis.Focal and scattered bone tissue with basophilic osteocytes surrounded by oval or long spindle-shaped osteocytes in the middle dermis.Bone tissues with hyperplasia of small vessels were wrapped by fibrous tissues.Oval and long spindle-shaped osteocytes.(HE,100×);2B: Calcium deposition (Alizarin red calcium staining,100×)

圖3右手正位(3A)、斜位(3B)X光檢查：右手腕部-手掌橈側(cè)軟組織多發(fā)性高密度鈣化灶

Fig.3X-ray examination of the right hand in positive (3A) and oblique (3B) positions: multiple hyperdense calcification of soft tissue at the right wrist-radial side of the palm.

GNAS基因檢測：患兒及父母外周血送至深圳華大臨床檢驗中心，采用二代測序法檢測基因突變。結(jié)果顯示：患兒及父親GNAS基因5號外顯子c.417delC突變(編碼區(qū)第417號核苷酸胞嘧啶缺失)，母親未見異常(圖4)。

診斷：進(jìn)行性骨發(fā)育異常?；純何唇邮苋魏沃委?20個月時復(fù)診發(fā)現(xiàn)右上肢皮疹增多、增大，以右腕關(guān)節(jié)處明顯(圖1C、1D)，腕關(guān)節(jié)活動受限加重。

2 討論

進(jìn)行性骨發(fā)育異常(progressive osseous heteroplasia，POH)是一種致殘性異位骨化性疾病，由Kaplan等[1]于1994年首次報道。POH多為散發(fā)性，少數(shù)為家族性，表現(xiàn)為出生時或嬰兒期發(fā)生皮膚、皮下組織異位骨化，兒童期進(jìn)行性發(fā)展，女性多于男性[2-3]。1998年Urtizberea等[4]首次證明該病為常染色體顯性遺傳。2000年Kaplan等[5]再次發(fā)現(xiàn)本病存在鳥嘌呤核苷酸結(jié)合蛋白α刺激活性肽(guanine nucleotide-binding protein, α-stimulating acitivity polypeptide，GNAS)基因失活突變。 GNAS(NM_000516.4)基因定位于20q13.32，含有13個外顯子和12個內(nèi)含子，主要編碼Gs蛋白α亞基(Gsα)[6]。Gs蛋白由α、β、γ亞基構(gòu)成，在細(xì)胞間聯(lián)系中起重要作用，其中α亞基是活性亞基，具有GTP、GDP結(jié)合位點。當(dāng)Gsα蛋白被其表面的偶聯(lián)受體激活時，α亞基從β、γ亞基復(fù)合物中解離出來，與GTP結(jié)合呈活性狀態(tài)，活化的α亞基激活腺苷酸環(huán)化酶(AC)，產(chǎn)生環(huán)磷腺苷(cAMP)。GNAS基因失活突變，減少cAMP形成，導(dǎo)致異位骨化形成[7]。Gsα活化可調(diào)控多種細(xì)胞代謝過程，包括成骨、脂肪、軟組織形成等，維持間充質(zhì)干細(xì)胞成脂與成骨的平衡[8]。GNAS基因和cAMP信號在早期、晚期胚胎發(fā)育的成骨分化中有不同作用：在胚胎發(fā)育早期，上調(diào)cAMP抑制成骨細(xì)胞分化、促進(jìn)脂肪形成，而下調(diào)cAMP促進(jìn)成骨細(xì)胞分化；在胚胎發(fā)育晚期，上調(diào)cAMP對礦化和骨鈣素表達(dá)無影響；提示cAMP調(diào)控早期成骨細(xì)胞發(fā)生[9]。cAMP增加可抑制成骨標(biāo)志物表達(dá)，促進(jìn)脂肪生成標(biāo)志物表達(dá)[2]。Hedgehog信號抑制脂肪形成、促進(jìn)成骨分化。Gsα在Wnt/β-catenin和Hedgehog信號通路介導(dǎo)異位骨化過程中起關(guān)鍵作用，Gsα獲得功能性突變激活Wnt/β-catenin信號，與進(jìn)行性骨化性纖維發(fā)育不良(fibrodysplasia ossificians progressive, FOP)有關(guān)[10]；而Gsα功能缺失突變激活Hedgehog信號，與POH、Albright遺傳性骨營養(yǎng)不良(Albright hereditary osteodystrophy, AHO)相關(guān)[11]。

圖4GNAS基因5號外顯子測序圖：患兒及父親GNAS基因5號外顯子c.417delC突變，母親未見異常

Fig.4Sequence diagram of GNAS gene exon5: the child and her father GNAS gene showed exon5c.417delC mutation, her mother showed no abnormality.

本例患者及其父親GNAS基因5號外顯子發(fā)生c.417delC 突變，導(dǎo)致編碼第140號氨基酸(苯丙氨酸)的密碼子變?yōu)榱涟彼岬拿艽a子 (p.Phe140Leu)，至今沒有該變異致病性的相關(guān)報道。目前發(fā)現(xiàn)7號外顯子突變最多[6, 12]。該患兒突變位點與父親相同，但父親無臨床表現(xiàn)。Shore等[2]在2002年曾報道有GNAS基因突變不外顯的案例，但同樣一些患POH的患者卻未出現(xiàn)基因失活突變(約30%的病例)。GNAS基因并不是POH的特有致病基因，除了與其他原發(fā)性骨化性疾病相關(guān)，還與多囊卵巢綜合征、偏頭痛、一些惡性腫瘤(肺癌等)相關(guān)[13]，存在GNAS基因突變者也可無任何皮膚改變。以上可以解釋為什么患兒及其父親都存在GNAS基因突變，而其父親無類似皮疹。

Pignolo等[8]提出了POH診斷標(biāo)準(zhǔn)：①主要指標(biāo)：淺表和深部異位骨化，Albright遺傳性骨營養(yǎng)發(fā)育不良的兩個或更少的特征，無甲狀旁腺激素抵抗；②次要指標(biāo)：GNAS基因突變，父系遺傳，網(wǎng)狀骨化結(jié)構(gòu)，包括膜內(nèi)骨化或同時具有膜內(nèi)和軟骨內(nèi)骨化的X線影像證據(jù)，宮內(nèi)發(fā)育遲緩，消瘦，發(fā)病年齡<1歲。Albright遺傳性骨營養(yǎng)發(fā)育不良的特點[14]：身材矮小、中心型肥胖、短頸、圓臉、第四和第五掌(趾)骨粗短、畸形、智力低下等。

與GNAS基因相關(guān)的異位骨化性疾病包括AHO、假性甲狀旁腺功能減退癥、FOP、皮膚板層狀骨瘤。FOP臨床病理特點是先天性雙足大拇趾畸形，拇外翻，結(jié)締組織進(jìn)行性骨化[14]。POH與皮膚板層狀骨瘤具有相似的臨床病理特點，主要區(qū)別是POH的異位骨化呈進(jìn)行性發(fā)展[15]。

本例患兒出生后1個月患病，為新生兒期發(fā)病，智力正常，右上肢皮膚開始表現(xiàn)為質(zhì)硬的斑丘疹、丘疹、結(jié)節(jié)，1年后隨訪，病情緩慢發(fā)展累及深部結(jié)締組織，右上肢斑丘疹、丘疹、結(jié)節(jié)增多并增大，右手腕關(guān)節(jié)、肘窩處活動明顯受限。結(jié)合皮膚病理檢查、影像學(xué)檢查、基因檢測，診斷POH明確。目前缺乏有效治療。局限性異位骨化可行手術(shù)切除，而彌漫性者術(shù)后復(fù)發(fā)率較高。GNAS突變類型、定位不能預(yù)測POH進(jìn)展程度[1]。皮膚鈣化可引起生長發(fā)育遲緩、肢體不等長、關(guān)節(jié)活動障礙、皮膚潰瘍、繼發(fā)性感染等[16]。這主要取決于異位骨化的程度和深度[2, 6]。