440例藥疹臨床回顧性分析

李維， 陳偉， 李孟蓮， 單葵

(重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院皮膚科, 重慶 400016)

藥疹根據(jù)嚴(yán)重程度和皮疹形態(tài)，可分為重癥藥疹和非重癥藥疹。藥疹臨床表現(xiàn)復(fù)雜多樣：不同藥物可引起不同臨床表現(xiàn)；同種藥物對不同患者或同一患者不同時(shí)期可出現(xiàn)不同臨床表現(xiàn)；不同地區(qū)用藥習(xí)慣差異較大，引起藥疹的臨床類型也有一定差異。近年來，隨著臨床藥物品種的不斷增加及藥物的廣泛應(yīng)用，引起藥疹的藥物亦不斷增加,致敏藥物也發(fā)生了變化，故有必要對藥疹患者臨床資料進(jìn)行分析，為臨床診斷、治療及用藥提供參考。本研究回顧分析了我院440例藥疹患者臨床資料，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 病例資料

資料來源于2013年6月-2018年6月期間我院收治住院并確診的藥疹患者，共440例，均按照以下診斷標(biāo)準(zhǔn)及分型標(biāo)準(zhǔn)確診。

診斷標(biāo)準(zhǔn)[1]：根據(jù)病史及臨床癥狀，發(fā)疹前有明確用藥史，有一定潛伏期，停用致敏藥物后皮疹逐漸好轉(zhuǎn)或消退，排除其他皮膚病, 如麻疹、傳染性單核細(xì)胞增多癥、猩紅熱等。

分型標(biāo)準(zhǔn)[1]：非重癥藥疹包括發(fā)疹型藥疹、蕁麻疹型藥疹、多形紅斑型藥疹、固定性藥疹、紫癜型藥疹等，重癥藥疹包括重癥多形紅斑型藥疹 (Stevens-Johnson syndrome, SJS)、剝脫性皮炎型藥疹 (drug-induced exfoliative dermatitis, ED)、中毒性表皮壞死松解型藥疹 (drug-induced toxic epidermal necrolysis, TEN)、藥物超敏反應(yīng)綜合征 (drug hypersensitive syndrome, DHS)和急性泛發(fā)性發(fā)疹性膿皰病(acute generalized exanthematous pustulosis, AGEP)。

1.2 方法

調(diào)閱所有藥疹患者的病歷資料,包括患者的性別、年齡、致敏藥物、用藥途徑、潛伏期、藥疹類型、實(shí)驗(yàn)室檢查及治療情況與轉(zhuǎn)歸，數(shù)據(jù)錄入EXCEL 2019統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件，并進(jìn)行分析。

2 結(jié)果

2.1 一般資料

440例藥疹患者中，男204例，女236例，男∶女=1∶1.16。年齡13～91歲，平均(48.11±18.32)歲。其中以41～50歲、51～60歲和21～30歲3個(gè)年齡階段為主，見表1。

2.2 潛伏期

潛伏期明確者共395例，不詳45例。潛伏期多數(shù)在7 d以內(nèi)，見表2。

表1 440例藥疹患者年齡分布Tab.1 Age distribution of 440 patients

表2 440例藥疹患者潛伏期分布Tab.2 Distribution of incubation period in 440 patients

2.3 用藥途徑

靜脈用藥80例(18.18%)，口服用藥316例(71.82%)，肌肉注射1例(0.23%)，局部注射1例(0.23%)，具體用藥途徑不明確或兩種以上用藥途徑42例(9.54%)。

2.4 藥疹類型

非重癥藥疹321例(72.95%)，其中多形紅斑型最多，占總例數(shù)的29.54%(130/440)，其次是發(fā)疹型119例(27.05%)，固定性藥疹57例(12.95%)，蕁麻疹型10例(2.27%)，紫癜型5例(1.14%)。重癥藥疹119例(27.05%)，其中SJS最多見，占總例數(shù)的10.91%(48/440)，其次是AGEP 24例(5.46%)，DHS 18例(4.09%)，ED 17例(3.86%)，TEN 12例(2.73%)，見圖1。

2.5 致敏藥物與藥疹類型關(guān)系

明確為單一藥物過敏者283例(64.32%),其中以抗生素類致敏最多見(37.10%)，其次為中藥及中成藥(28.62%)、解熱鎮(zhèn)痛類藥(13.43%);抗癲癇藥致敏中由卡馬西平引起最多見(12/20,60.00%),抗痛風(fēng)藥中均由別嘌醇引起。聯(lián)合用藥致敏101例(22.95%)。用藥品種不詳，難以明確具體致敏藥物56例(12.73%)。

注：M:發(fā)疹型; E:多形紅斑型; F:固定性; P:紫癜型; U:蕁麻疹型

圖1440例藥疹患者藥疹類型分布
Fig.1Distribution of drug eruption types in440patients.

分析可明確為單一藥物過敏的283例患者，結(jié)果顯示，非重癥藥疹最常見的致敏藥物為抗生素類，其次為中藥及中成藥類。發(fā)疹型藥疹及固定性藥疹最常由抗生素引起，多形紅斑型藥疹及蕁麻疹型藥疹最常由中藥及中成藥引起。重癥藥疹中最常見的致敏藥物為中藥及中成藥，其次為抗生素?？拱d癇藥及抗痛風(fēng)藥均較易引發(fā)重癥藥疹，尤其是重癥多形紅斑型藥疹，詳見表3。

表3 283例單一藥物過敏患者藥疹類型分布 例Tab.3 Distribution of drug eruption types caused by single drug in 283 cases Case

2.6 臨床表現(xiàn)與實(shí)驗(yàn)室檢查

440例藥疹患者中繼發(fā)肝功能異常共120例(27.27%)，其中非重癥藥疹58例(13.18%)；重癥藥疹62例(14.09%)。黏膜受累173例(39.32%)，其中非重癥藥疹96例(21.82%)，重癥藥疹77例(17.50%)。伴發(fā)熱129例(29.32%)，其中非重癥藥疹59例(13.41%)，重癥藥疹70例(15.91%)。

2.7 藥物與肝功能異常

120例肝功能異常者中，明確單一致敏藥物85例，其中以抗生素類最多(21.67%)，其次為中藥及中成藥(20.00%)；致敏藥物不詳或者聯(lián)合用藥35例，見表4。

表4 120例肝功能異常者致敏藥物類型Tab.4 Types of sensitizing drugs in 120 patients with abnormal liver function

2.8 治療及轉(zhuǎn)歸

所有患者診斷明確后立即停用致病藥物或可疑致病藥物，視病情輕重給予不同治療方案，多飲水或靜脈補(bǔ)液以促使體內(nèi)藥物排泄。輕癥者一般給予抗組胺藥物、復(fù)方甘草酸苷、維生素 C及鈣劑，療程多為 1～2周。視病情可給予潑尼松0.5～1 mg/(kg·d)，治療 3～7 d，皮損明顯消退后逐漸減量、停藥。重癥藥疹患者無規(guī)范化治療方案，多采用綜合治療，如及時(shí)足量使用糖皮質(zhì)激素、丙種球蛋白、環(huán)孢素等。同時(shí)需警惕并防止繼發(fā)感染、電解質(zhì)紊亂，保護(hù)胃黏膜，并視具體情況給予營養(yǎng)支持等。對于皮膚糜爛面積大的患者，加強(qiáng)護(hù)理，聯(lián)合遠(yuǎn)紅外光照射、銀離子敷料換藥治療等處理。對于合并嚴(yán)重眼部受累患者，予以抗生素類及激素類滴眼液滴眼，同時(shí)請眼科協(xié)助治療。經(jīng)治療后439例患者痊愈，1例放棄治療出院。

3 討論

本次回顧性分析發(fā)現(xiàn)，非重癥藥疹最常見的藥疹類型為多形紅斑型，其次為發(fā)疹型和固定性，與劉小麗等[2]報(bào)道的發(fā)疹型最為常見不相符，可能與發(fā)疹型藥疹多數(shù)臨床表現(xiàn)輕、部分患者門診治療、未住院治療相關(guān)；重癥藥疹中最常見紅斑型藥疹(SJS)，與梅永紅等[3]報(bào)道一致。

就致敏藥物種類來說，本研究中最常見的致敏藥物為抗生素，與國內(nèi)外文獻(xiàn)報(bào)道基本一致[4-5]，這可能與抗生素使用廣泛、購買途徑較多有關(guān)。抗生素中頭孢菌素類最為多見，與既往研究報(bào)道相似[6]，其次是青霉素類、硝唑類、喹諾酮類。頭孢類藥物致病率明顯上升，超過青霉素類藥物，可能因?yàn)榍嗝顾仡惸壳澳退幝瘦^高，而頭孢類藥物尤其是二、三代頭孢抗菌譜廣，耐藥率明顯低于青霉素類藥物，導(dǎo)致近年頭孢類抗生素使用增加?；前奉愃幬镏虏÷拭黠@下降，可能與藥物臨床使用率下降有關(guān)。另外，中藥及中成藥致敏率近年來呈上升趨勢，可能因?yàn)橐皇侵谐伤幋蠖鄶?shù)為非處方藥，購買方便；二是中藥制劑劑型增加、使用中藥制劑的病種增加，目前臨床上較為廣泛使用中藥制劑。

本研究中抗癲癇藥致病大多由卡馬西平引起，抗痛風(fēng)藥致病均由別嘌醇引起，且抗癲癇藥及抗痛風(fēng)藥均較易引發(fā)重癥藥疹，尤其是SJS，兩者致病可能與其發(fā)病機(jī)制相關(guān)。目前已經(jīng)在不同人群和不同種族背景下進(jìn)行了有關(guān)研究，發(fā)現(xiàn)中國漢族人HLA-B*15∶02與卡馬西平誘導(dǎo)的SJS / TEN密切相關(guān)[7]。HLA-B*5801等位基因與別嘌醇引起的DHS、SJS、TEN高度相關(guān)[8]。因此臨床醫(yī)生在應(yīng)用別嘌呤醇或者卡馬西平前需進(jìn)行基因檢測，用藥過程中嚴(yán)密觀察有無藥物不良反應(yīng)。

藥疹可累及多個(gè)系統(tǒng)，肝臟作為人體最大的解毒及代謝器官，易受到各種藥物和代謝產(chǎn)物的損傷。本研究中肝功能異常者致敏藥物以抗生素類最多，其次是中藥及中成藥，可能是因?yàn)榭股丶爸兴幨菍?dǎo)致藥物性肝損傷的主要原因[9-11]。其中中藥化學(xué)成分較復(fù)雜,劑型、配伍較復(fù)雜多變等多種因素增加了其導(dǎo)致肝損害的風(fēng)險(xiǎn)。

本研究中，伴有發(fā)熱者占29.32%，原因可能有以下：藥物本身作為抗原或半抗原刺激機(jī)體產(chǎn)生內(nèi)源性致熱原；發(fā)病同時(shí)合并感染；發(fā)生黏膜損害等繼發(fā)感染；藥物直接作用于體溫調(diào)節(jié)中樞，刺激機(jī)體產(chǎn)熱或減少散熱；藥物在制作或使用中混入致熱原等[12]。

藥疹的治療首先停用可疑致敏藥物，多飲水或予以靜脈補(bǔ)液加速藥物排泄。對于非重癥藥疹，予以抗組胺藥物、維生素C、鈣劑、復(fù)方甘草酸苷等治療，必要時(shí)加用中小劑量糖皮質(zhì)激素。對于重癥藥疹，目前最常用的治療藥物是糖皮質(zhì)激素，但系統(tǒng)用糖皮質(zhì)激素的臨床治療價(jià)值存在爭議，因?yàn)橥瑫r(shí)可能增加感染的風(fēng)險(xiǎn)。另外，研究發(fā)現(xiàn)靜脈注射用人免疫球蛋白(intravenous immunoglobulin, IVIG)具抗Fas潛力，目前有較多報(bào)道IVIG治療重癥藥疹，且有報(bào)道顯示糖皮質(zhì)激素聯(lián)合IVIG治療比單用糖皮質(zhì)激素治療可降低患者死亡率[13]。一項(xiàng)環(huán)孢菌素A 的Meta分析顯示，環(huán)孢菌素A治療SJS/TEN可顯著降低死亡率[14], 環(huán)孢菌素A可作為重癥藥疹候選藥物之一。其他藥物治療重癥藥疹，如腫瘤壞死因子-α抑制劑、血漿置換術(shù)等目前也有相關(guān)報(bào)道[15-16]，但具體療效尚有待進(jìn)一步研究。

綜上所述，臨床醫(yī)師在用藥前需仔細(xì)詢問患者有無藥物過敏史，避免使用過敏藥物或含有過敏成分的復(fù)合制劑。臨床中應(yīng)該合理用藥，盡量簡單用藥，避免聯(lián)合用藥，加強(qiáng)藥品使用管理，尤其是抗生素類。對于中藥或者中成藥，應(yīng)該明確嚴(yán)格適應(yīng)癥，避免濫用。對于卡馬西平、別嘌醇等此類藥物，可開展用藥前基因檢測，盡量避免應(yīng)用于易感人群。