原發(fā)性消化道腫瘤對患者免疫細胞影響的臨床觀察

楊 帆，張 弦，張 勇，王瑤瑤

（1）華中科技大學(xué)醫(yī)院外科，湖北武漢 430070；2）華潤武鋼總醫(yī)院胃腸外科，湖北武漢 430080；3）華中科技大學(xué)同濟醫(yī)學(xué)院附屬協(xié)和醫(yī)院普外科，湖北武漢 430080）

腫瘤或惡性腫瘤的發(fā)病或進展與免疫系統(tǒng)功能關(guān)系密切，免疫抑制時可能導(dǎo)致原癌細胞活化，癌細胞轉(zhuǎn)移[1]，免疫過強時則有可能導(dǎo)致免疫系統(tǒng)紊亂，導(dǎo)致器官正常功能損傷誘發(fā)免疫性腎病、肝病等疾病[2]。消化系統(tǒng)與免疫系統(tǒng)的形成和成熟有關(guān)，腸道菌群主要由自身產(chǎn)生的蛋白質(zhì)和代謝產(chǎn)物，通過直接或間接的方式相互協(xié)調(diào)、相互作用，從而增強對宿主的防御以及提高營養(yǎng)獲得最終保持在腸道微環(huán)境下的持續(xù)存在[3]。消化道腫瘤包括結(jié)直腸癌、胃癌、肝癌等消化道部位的腫瘤，分別占全部腫瘤發(fā)生率的3、4、5 位，而消化道腫瘤患者作為整體約占到全部腫瘤人群的65%～70%[4]。筆者在臨床中發(fā)現(xiàn)不同部位消化道腫瘤患者的免疫細胞水平各有差異，同時患者免疫功能也有不同，現(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 研究對象

將2012 年1 月至2018 年8 月在華中科技大學(xué)醫(yī)院外科住院部或門診首次診斷為消化道腫瘤患者335 例納入研究，根據(jù)腫瘤發(fā)生部位分為，原發(fā)性肝癌組63 例：男性34 例、女性29 例，年齡23～59 歲、平均（47.5±5.8）歲；原發(fā)性胃癌組71例：男性45 例、女性26 例，年齡19～57 歲、平均（52.1±3.9）歲；原發(fā)性十二指腸癌組33 例：男性19 例、女性14 例，年齡34～60 歲、平均（53.1±3.9）歲；原發(fā)性空腸癌組5 例：男性2 例、女性3 例，年齡45～57 歲、平均（50.4±3.9）歲；原發(fā)性回腸癌組3 例：男性2 例、女性1 例，年齡44～57 歲、平均（50.7±6.2）歲；原發(fā)性結(jié)腸癌組22 例：男性15 例、女性7 例，年齡18～47 歲、平均（40.2±5.9）歲；原發(fā)性直腸癌組82 例：男性50 例、女性32 例，年齡34～60 歲，平均（55.1±3.2）歲。

1.2 納入及排除標準

納入標準：（1）符合《消化道腫瘤診治新進展》[5]中原發(fā)性肝、胃、十二指腸、空腸、回腸、結(jié)腸、直腸惡性腫瘤標準；（2）在華中科技大學(xué)醫(yī)院首次診斷為消化系統(tǒng)惡性腫瘤并符合惡性腫瘤TNM分期T1-4N0M0分期，即原發(fā)性惡性原位腫瘤[6]；（3）年齡18～60 歲；（4）未進行過放療或化療；（5）患者及家屬簽署知情同意書；（6）醫(yī)院倫理委員會備案同意。

排除標準：（1）未在華中科技大學(xué)醫(yī)院診斷為消化道惡性腫瘤，或在診斷為惡性腫瘤前后應(yīng)用過免疫制劑；（2）既往伴有免疫紊亂或嚴重感染類疾??；（3）未按照醫(yī)囑完成治療及隨訪者；（4）其他經(jīng)研究組討論不宜納入研究的情況。

1.3 方法

收集各患者靜脈血血細胞化驗單（南京普朗，XFA6100 全自動血液細胞分析儀），記錄白細胞：中性粒細胞、淋巴細胞、單核細胞、嗜酸性粒細胞、嗜堿性粒細胞絕對值，采用SPSS19.0 統(tǒng)計軟件比較各組間數(shù)值差異，并根據(jù)上下消化道分界線Treitz 韌帶（屈氏韌帶）分為上消化道組167 例、下消化道組112 例，同樣比較2 組白細胞水平。

1.4 比較對象

根據(jù)《診斷學(xué)》[7]中相關(guān)細胞計數(shù)標準：（1）中性粒細胞絕對值：1.8～6.3×109/L；（2）淋巴細胞細胞絕對值：1.1～3.2×109/L；（3）單核細胞絕對值：0.1～0.6×109/L；（4）嗜酸性粒細胞絕對值：0.02～0.52×109/L；（5）嗜堿性粒細胞絕對值：0～0.06×109/L。

1.5 統(tǒng)計學(xué)處理

2 結(jié)果

2.1 各組間中性粒細胞、淋巴細胞、單核細胞、嗜酸性粒細胞、嗜堿性粒細胞絕對值比較

與胃癌、十二指腸、空腸、回腸癌組相比，肝癌、結(jié)腸癌、直腸癌組中性粒細胞水平明顯較高，（P＜0.01）；與肝癌、胃癌、十二指腸、空腸、回腸癌組相比，結(jié)腸癌、直腸癌組淋巴細胞水平明顯較高（P＜0.01）；7 組單核細胞水平無差別（P＞0.05）；與肝癌、胃癌、十二指腸、空腸癌組相比，回腸癌、結(jié)腸癌、直腸癌組嗜酸性粒細胞水平明顯較高（P＜0.01）；7 組嗜堿性粒細胞水平無差別；具體見表1.

2.2 上、下消化道組中性粒細胞、淋巴細胞、單核細胞、嗜酸性粒細胞、嗜堿性粒細胞絕對值比較

以Treitz 韌帶（屈氏韌帶）分為上消化道組167 例（原發(fā)性肝癌組63 例、原發(fā)性胃癌組71例、原發(fā)性十二指腸癌組33 例）和下消化道組112 例（原發(fā)性空腸癌組5 例、原發(fā)性回腸癌組3例、原發(fā)性結(jié)腸癌組22 例、原發(fā)性直腸癌組82例）；與上消化道相比，下消化道中性粒細胞、淋巴細胞、單核細胞、嗜酸性粒細胞絕對值較高（P＜0.01），嗜堿性粒細胞絕對值比較無差異（P＞0.05），具體見表2，圖1～圖5。

表1 各組間中性粒細胞、淋巴細胞、單核細胞、嗜酸性粒細胞、嗜堿性粒細胞絕對值比較（×109/L）Tab.1 Comparison of the absolute values of Neutrophile Granulocyte，Lymphocyte，Monocyte，Eosinophile Granulocyte，Basophile Granulocyte among seven groups（×109/L）

表2 上、下消化道組中性粒細胞、淋巴細胞、單核細胞、嗜酸性粒細胞、嗜堿性粒細胞絕對值比較（×109/L）Tab.2 Comparison of the absolute values of Neutrophile Granulocyte，Lymphocyte，Monocyte，Eosinophile Granulocyte，Basophile Granulocyte between upper digestive tract and lower digestive tract groups（×109/L）

圖1 上、下消化道組中性粒細胞絕對值比較（109/L）Fig.1 Comparison of the absolute values of Neutrophile Granulocyte between upper digestive tract and lower digestive tract groups（109/L）

圖2 上、下消化道組淋巴細胞絕對值比較（109/L）Fig.2 Comparison of the absolute values of Lymphocyte between upper digestive tract and lower digestive tract groups（109/L）

圖3 上、下消化道組單核細胞絕對值比較（109/L）Fig.3 Comparison of the absolute values of Monocyte between upper digestive tract and lower digestive tract groups（109/L）

圖4 上、下消化道組嗜酸性粒細胞絕對值比較（109/L）Fig.4 Comparison of the absolute values of Eosinophile Granulocyte between upper digestive tract and lower digestive tract groups（109/L）

圖5 上、下消化道組嗜堿性粒細胞絕對值比較（109/L）Fig.5 Comparison of the absolute values of Basophile Granulocyte between upper digestive tract and lower digestive tract groups（109/L）

3 討論

3.1 中性粒細胞與不同消化道部位惡性腫瘤的相關(guān)性

中性粒細胞（Neutrophil）屬于小吞噬細胞，占外周血白細胞總數(shù)的50%～70%，壽命短、更新快、數(shù)量多，起源于多能骨髓干細胞；中性粒細胞具有極強的吞噬與胞內(nèi)殺傷能力，與巨噬細胞共同稱為吞噬細胞[8]。據(jù)統(tǒng)計高中性粒細胞和低淋巴細胞狀態(tài)與原發(fā)性肝癌的發(fā)生有關(guān)，可能與機體抗腫瘤免疫狀態(tài)不平衡，從而有利于腫瘤發(fā)生的的微環(huán)境形成有關(guān)[9]。從本研究結(jié)果表1 來看原發(fā)性肝癌患者中性粒細胞絕對值較高（4.58±2.01）×109/L而淋巴細胞數(shù)值較低（1.32±0.55）×109/L，與上述研究結(jié)果類似。肝臟是人體代謝最為活躍的器官，而原發(fā)性肝癌中85%左右屬于肝細胞性，肝惡性腫瘤導(dǎo)致細胞破壞，代謝酶、代謝有毒物質(zhì)等逸入血管誘發(fā)發(fā)熱、貧血等癥狀[10]，而發(fā)熱、貧血等則有可能導(dǎo)致中性粒細胞升高。

胃癌多以腺癌為主、出血并不明顯，患者多由于胃脘部隱痛就醫(yī)[11]。十二指腸、空腸、回腸部較少發(fā)生惡性腫瘤，且缺乏特異性惡性腫瘤早期診斷較困難[12]。

據(jù)統(tǒng)計結(jié)腸、直腸中的菌群約占消化道細菌總數(shù)的70%以上[13]，結(jié)腸、直腸惡性腫瘤破壞腸粘膜屏障，誘發(fā)細菌感染[14]，可能是這2 個部位惡性腫患者中性粒細胞較高的因素。本研究中直腸腫瘤患者人數(shù)最多（82/335），與Dimitra G 等[15]直腸是消化道惡性腫瘤最好發(fā)部位的結(jié)論一致，同時直腸癌患者多見大便帶血，而貧血也可能是該類患者中性粒細胞較高的因素之一。

3.2 淋巴細胞與不同消化道部位惡性腫瘤的相關(guān)性

淋巴細胞來源于造血干細胞，主要分為T、B、NK 細胞3 類，是細胞/體液免疫的主要執(zhí)行者，骨髓、胸腺微環(huán)境是淋巴細胞分化成熟的場所[16]。惡性腫瘤中的生物活性物質(zhì)，例如酶、生物蛋白等在腫瘤細胞侵襲血管，進入血管后可能通過抗原-抗體反應(yīng)或細胞免疫作用激活免疫系統(tǒng)，導(dǎo)致淋巴細胞數(shù)量增加[17]，從結(jié)果來看，與其他消化道惡性腫瘤相比，早期結(jié)腸、直腸惡性腫瘤患者淋巴細胞數(shù)量較高（P＜0.01，見表1。結(jié)腸、直腸粘膜富有淋巴結(jié)、同時黏膜屏障作用較低[18]，惡性腫瘤細胞可能通過激活腸粘膜淋巴結(jié)促進淋巴細胞增值，同時腸粘膜破壞、腸道細菌作用誘發(fā)免疫反應(yīng)也可能與淋巴細胞數(shù)量增加有關(guān)，本研究中結(jié)腸、直腸惡性腫瘤患者中性粒細胞較高也可能與此有關(guān)。

3.3 單核細胞與不同消化道部位惡性腫瘤的相關(guān)性

單核細胞由骨髓內(nèi)造血干細胞產(chǎn)生，能夠吞噬異物。單核細胞釋放的TNF-α 在血管形成中發(fā)揮重要作用，因此通過對腫瘤分期與單核細胞指標相關(guān)性的調(diào)查，李建等[19]認為單核細胞往往與腫瘤轉(zhuǎn)移性有關(guān)，腫瘤通過血液轉(zhuǎn)移時伴隨有轉(zhuǎn)移灶新生血管形成，因此單核細胞數(shù)量增加。Tianying Yuan等[20]的研究也發(fā)現(xiàn)與原發(fā)性腫瘤相比轉(zhuǎn)移性惡性腫瘤患者單核細胞水平明顯較高。而在本研究中所有患者均為原發(fā)性腫瘤且腫瘤無轉(zhuǎn)移，因此各組患者單核細胞均無差異，且平均數(shù)值都處于正常范圍。

3.4 嗜酸性粒細胞、嗜堿性粒細胞與不同消化道 部位惡性腫瘤的相關(guān)性

嗜酸性粒細胞來源于骨髓中的髓樣干細胞，成熟嗜酸性粒細胞主要分布于消化道、呼吸道黏膜上皮下的結(jié)蹄組織內(nèi)，在血液中少量存在，僅占到血液白細胞總數(shù)的1%～3%[21]。同時由于消化道環(huán)境不同嗜酸性粒細胞在下消化道數(shù)量要顯著高于上消化道[22]。嗜酸性粒細胞主要與速發(fā)性免疫反應(yīng)有關(guān)，除炎癥性疾病外，新的研究[23]顯示嗜酸性粒細胞在腫瘤排斥和轉(zhuǎn)移中發(fā)揮不同作用，表明腫瘤可利用嗜酸性粒細胞的活性促進細胞的轉(zhuǎn)移。在本研究中回腸、結(jié)腸、直腸組患者嗜酸性粒細胞水平高于其他組，可能是腫瘤細胞激活回腸、結(jié)腸、直腸粘膜嗜酸性粒細胞導(dǎo)致炎癥反應(yīng)的結(jié)果。

在白細胞中嗜堿性粒細胞數(shù)量最少，惡性腫瘤特別是轉(zhuǎn)移癌時嗜堿性粒細胞數(shù)量增多，其機制尚不清楚[24]。

3.5 上、下消化道惡性腫瘤與不同免疫細胞的相關(guān)性

通過對表1 的內(nèi)容進行合并，發(fā)現(xiàn)下消化道惡性腫瘤患者血常規(guī)中中性粒細胞、淋巴細胞、單核細胞、嗜酸性粒細胞水平要顯著高于上消化道惡性腫瘤患者（表2），而嗜堿性粒細胞可能由于本身基礎(chǔ)數(shù)量較少、可能是數(shù)值改變在統(tǒng)計學(xué)上差異不明顯的重要因素。其他免疫細胞在不同消化道部位惡性腫瘤患者差異的具體原因在以上內(nèi)容中進行了涉及，但是由于免疫細胞數(shù)量與腫瘤部位特異性的機制涉及骨髓造血、炎癥、腫瘤轉(zhuǎn)移等各個方面，而涉及這方面的研究又較少，因此對于以上結(jié)果的分析尚需要進一步的研究。

綜上所述，下消化道惡性腫瘤患者血常規(guī)中中性粒細胞、淋巴細胞、單核細胞、嗜酸性粒細胞水平要顯著高于上消化道惡性腫瘤患者，中性粒細胞水平在肝癌、結(jié)腸、直腸癌患者中增加明顯，淋巴細胞、嗜酸性粒細胞在結(jié)腸、直腸癌患者中增加明顯，在回腸癌時嗜酸性粒細胞也有增加。