埃博拉疫苗：一次“不可能”的成功

Fiona

2014年春天，埃博拉病毒在西非地區(qū)肆虐。來自加拿大的科學家加里·科賓格，密切關注著疫情發(fā)展。

加拿大的國家微生物實驗室位于溫尼伯市，科賓格是其中的特殊病原體部門負責人。他和他的團隊在埃博拉病毒和其他出血熱病毒方面的研究，享有世界級聲譽。

此時，溫尼伯實驗室已研究埃博拉疫苗多年，該疫苗在動物試驗中被證明其有效性。因此，實驗室研制了人級疫苗，以備在人體試驗中使用。但是，直到2014年4月，實驗室依然沒有機會開展此類測試。

埃博拉疫情的發(fā)生是零星的，大型制藥公司對開發(fā)這類疫苗沒有興趣。疫苗的最初研發(fā)者海因茨·費爾德曼（Heinz Feldmann）博士，早已放棄了疫苗的臨床使用，即使他與其他研究人員已經就該疫苗發(fā)表了多篇研究報告，并將其命名為“rVSV-ZEBOV”。

然而，埃博拉病毒在幾內亞的肆虐，扭轉了這一局面。不斷蔓延的疫情開始對全球的公共衛(wèi)生構成威脅，世界衛(wèi)生組織同意對該疫苗開展人體試驗，并最終由默克公司開發(fā)生產，于2019年年底獲得美國和歐洲監(jiān)管機構的認證。這就是拯救了非洲成千上萬生命的埃爾維博（Ervebo）疫苗。

埃爾維博疫苗從最初的研發(fā)，到如今在埃博拉疫情中的大范圍臨床使用，其過程是前所未有的。來自三大洲的科學家多年來默默無聞的通力協(xié)作，才使得埃爾維博疫苗成為在疫情暴發(fā)時扭轉局面的關鍵。

疫苗載體

早在20世紀90年代初，耶魯大學科學家約翰·杰克·羅斯，試圖將一種叫作水泡性口炎病毒（VSV）的家畜病毒，用作疫苗遞送系統(tǒng)。當它感染人的時候，VSV不會使人得病，但會讓免疫系統(tǒng)對它做出迅速反應，生成足夠數(shù)量的抗體。

羅斯認為，這種病毒如果能承載流感或HIV等病原體的基因，那么，就可以成為疫苗的有效載體。他的設想是，讓無害的病毒教會人類免疫系統(tǒng)識別潛在的有害病毒。然而，羅斯團隊嘗試了6年時間，依然沒有成功。其間，一位很優(yōu)秀的學生離開了他的實驗室，她認為這項工作不會有前途。

1994年，羅斯聽聞德國研究者在他屢屢受挫的地方取得了成功，羅斯實驗室借鑒了對方的方法。幾個月后，他們將一種來自流感病毒的蛋白質，成功添加進VSV。當該病毒被注射到小鼠體內后，小鼠成功地獲得了抗體。羅斯團隊及其后來者，使用VSV作為禽流感、麻疹、非典、寨卡等多種病原體的實驗疫苗載體，屢試不爽。

VSV

由于不具備處理世界上最危險病毒所需的頂級生物安全實驗室，羅斯團隊無法研究埃博拉病毒。盡管如此，羅斯一直認為VSV用于埃博拉疫苗在理論上也同樣有效。隨后，耶魯大學為羅斯的VSV載體申請了專利，并將其授權給惠氏制藥公司。

馬爾堡病毒

羅斯估計，世界各地至少有100個實驗室共享著他的VSV載體。其中一個位于德國的馬爾堡。馬爾堡實驗室正是馬爾堡病毒被發(fā)現(xiàn)和被命名的地方：1967年，該實驗室工作人員，在因研究需要而進口的靈長類動物身上，感染了馬爾堡病毒。9年后，科學家發(fā)現(xiàn)了一種與馬爾堡病毒有較高關聯(lián)性的新病毒—埃博拉。

20世紀80年代，科學家漢斯-迪特·克倫克（Hans-Dieter Klenk）來到馬爾堡，負責菲利普斯-馬爾堡大學（Philipps-University Marburg）的病毒學研究所。當時，研究所并沒有對馬爾堡病毒或埃博拉病毒展開研究，克倫克為此感到遺憾。他詢問他的學生海因茨·費爾德曼是繼續(xù)研究流感，還是改為研究像馬爾堡病毒這樣的絲狀病毒?！八]有考慮多久，”克倫克說，“就這樣開始了?！?/p>

有了羅斯的VSV，克倫克的團隊可以在VSV載體上研究單個埃博拉基因。這種方法的優(yōu)越之處在于，他們可以在更低的生物遏制水平下進行埃博拉病毒研究，讓研究工作變得更安全、快捷和經濟。他們將VSV表面的蛋白質—被稱為糖蛋白或G蛋白，替換為埃博拉的糖蛋白、馬爾堡的G蛋白，制造出了VSV重組病毒。

克倫克說，此時，關于VSV重組病毒是否可以研制成埃博拉或馬爾堡疫苗仍待進一步確認，但他們沒有高密閉性實驗室來進行動物試驗，因此這一設想無法驗證。

默克公司于2014年11月24日宣布，該公司向N e w L i n k 支付5000萬美元購買疫苗生產許可

大西洋對岸的加拿大，此時正在建造一所全新的國家微生物實驗室，其中就擁有生物安全等級為四級的設施，而這正是研究埃博拉病毒所必需的?？藗惪说膶W生費爾德曼被招募至實驗室，成為特殊病原體小組的負責人。1999年離開德國時，他問克倫克自己是否可以帶上VSV載體以便繼續(xù)他的工作?？藗惪送饬??！熬瓦@樣，它成了多年后人們所熟悉的‘加拿大疫苗，但它起源于馬爾堡?！笨藗惪苏f。

制藥公司對制造一種用來控制只在貧困國家出現(xiàn)的疾病，提不起興趣。

峰回路轉

費爾德曼和朋友湯姆·蓋斯伯特—當時在美國陸軍傳染病醫(yī)學研究所工作的埃博拉病毒專家，參加了加里·納貝爾博士關于埃博拉病毒的講座。時任美國國立衛(wèi)生研究院疫苗研究中心主任的納貝爾博士，認為埃博拉病毒之所以會給感染的動物和人類帶來巨大傷害，都是因為它的糖蛋白。

費爾德曼和蓋斯伯特，此時并不認同納貝爾的觀點。費爾德曼團隊用攜帶埃博拉糖蛋白的VSV重組病毒感染小鼠，如果納貝爾觀點正確，那么接觸該蛋白會讓小鼠發(fā)病，但事實上，小鼠毫發(fā)無傷。隨后，費爾德曼讓這些小鼠接觸埃博拉病毒，接觸過這種VSV重組病毒的小鼠不會感染埃博拉，而未接觸過VSV重組病毒的小鼠全部死亡。

2003年，嚴重急性呼吸綜合征（SARS）在中國大陸暴發(fā)，并迅速蔓延至中國香港、越南、新加坡和加拿大多倫多，令人措手不及。加拿大溫尼伯實驗室的特殊病原體小組展開了關于該疾病的研究，其他工作被擱置了。與此同時，費爾德曼的朋友蓋斯伯特決定在靈長類動物身上復制此前的小鼠試驗。結果和小鼠試驗一樣，首次接觸VSV重組病毒的猴子在致命的埃博拉病毒環(huán)境中幸存了下來。這項研究以論文的形式于2005年在《自然醫(yī)學》上發(fā)表，這種載有埃博拉糖蛋白的VSV重組病毒，被命名為“rVSV-ZEBOV”。

人們開始意識到，載有埃博拉糖蛋白的VSV重組病毒不僅是安全的，而且可以作為有效疫苗的基礎。這一發(fā)現(xiàn)，從科學的角度來看是令人振奮的，但在現(xiàn)實中卻難以實現(xiàn)。研制疫苗的成本約為10億美元，這讓制藥公司對制造一種用來控制只在貧困國家出現(xiàn)的疾病，提不起興趣。當時，埃博拉病毒在自被發(fā)現(xiàn)以來的近30年間，共造成約1300人死亡。

埃博拉暴發(fā)

2009年3月，一場突如其來的危機促成了一次關鍵性的決定。

一名德國研究人員在做小鼠實驗時，被含有埃博拉病毒的針筒扎了手指。針頭刺穿了三層手套，雖然傷口沒有流血，但她的皮膚確實被刺破了。她所在的漢堡大學醫(yī)學中心，聯(lián)系了位于美國和加拿大的埃博拉研究人員，以尋求補救措施。專家們得出的解決方案是：向她提供VSV疫苗。動物試驗表明，即使在暴露48小時之后注射疫苗也能提高存活率，盡管當時并不清楚疫苗是否會對人類產生相似的作用。

加拿大政府同意發(fā)送疫苗，但這不是人體疫苗，而是實驗室為動物研究而準備的。接種后的第二天，她發(fā)燒了，這是疫苗激活免疫系統(tǒng)之后的反應。但發(fā)燒本身也是埃博拉病毒感染后出現(xiàn)的第一個癥狀。此時，還無法知曉她屬于其中的何種情況。隨后，高燒消退，這位女研究員再沒有出現(xiàn)埃博拉病毒感染的癥狀。疫苗可能切斷了正在發(fā)展中的病毒感染進程，但費爾德曼和其他研究人員更傾向于她在一開始就沒有被埃博拉病毒感染。

這次事故最具意義的是，它證明了該疫苗并不會給人體帶來負面影響。這一發(fā)現(xiàn)，為后來在更緊急的情況下部署rVSV-ZEBOV的決策提供了重要支持。

獲得了疫苗系統(tǒng)專利，惠氏制藥公司也允許使用其平臺生產埃博拉疫苗，溫尼伯實驗室開始聯(lián)絡各類制藥公司以尋求開發(fā)伙伴。唯一對此感興趣的，是一家名為BioProtection Systems Corp的小公司。該公司是從事癌癥疫苗研究的生物技術公司NewLink的子公司，正在尋找其他疫苗項目以調整其資產投資組合方案。NewLink同意每開發(fā)一種產品，向加拿大政府支付約15.6萬美元。后來，該公司被Lumos Pharma制藥公司兼并，自始至終都未曾推動埃博拉疫苗的開發(fā)。

隨后便是西非埃博拉疫情危機。疫情可能暴發(fā)于2013年年底。世界衛(wèi)生組織于2014年3月23日報告幾內亞東南部的埃博拉疫情時，已經出現(xiàn)了49例感染病例、29例死亡病例。第二天，統(tǒng)計數(shù)字增至86例感染病例、59例死亡。一周之內，幾內亞首都出現(xiàn)病例，這是埃博拉病例第一次在城市環(huán)境中出現(xiàn)。3月底，幾內亞鄰國利比里亞開始對埃博拉病例進行篩查。

在加拿大，溫尼伯實驗室特殊病原體部門的新負責人科賓格，向世衛(wèi)組織申請使用他們研發(fā)的疫苗，但提議遭到了拒絕。幾周后，他聽聞葛蘭素史克公司也向世衛(wèi)組織申請?zhí)峁┰摴咀灾餮邪l(fā)中的埃博拉疫苗，同樣被拒絕?？瀑e格向“無國界醫(yī)生”組織的埃博拉專家阿曼德·斯普雷徹博士尋求支持;在斯普雷徹的推動下，“無國界醫(yī)生”組織開始推動VSV疫苗的使用。

2014年8月8日，世衛(wèi)組織宣布埃博拉疫情為“全球突發(fā)公共衛(wèi)生事件”。幾天后，加拿大政府宣布向世衛(wèi)組織捐贈疫苗，但其中的問題依然存在：疫苗使用是否安全？合適劑量是多少？如何在這場流行病中進行人體試驗？

道德爭論

人們普遍認為，在非洲使用未經試驗的藥物或疫苗是不道德的，因為那里缺乏臨床醫(yī)療設施保障。1996年，輝瑞公司使用腦膜炎藥物導致11名兒童死亡的丑聞，讓人們記憶猶新。

世衛(wèi)組織召開會議以確定實施方案：鑒于埃博拉病毒帶來的巨大威脅，嘗試使用實驗性疫苗和治療方案，是“倫理上的迫不得已”;會議同時決定，使用捐贈的加拿大疫苗需要首先評估其安全性、確定其合適劑量。然而，眾所周知，NewLink公司顯然沒有相關經驗與資源來承擔這項工作。

美國國立衛(wèi)生研究院和美國華爾特·里德陸軍研究院的研究人員，著手安排第一階段的人體試驗，以確定疫苗的適當劑量。另一些研究人員開始在瑞士、德國、加蓬和肯尼亞進行第一階段試驗。世衛(wèi)組織和包括美國政府在內的其他組織，開始尋找更有經驗的制藥公司與NewLink合作，或從NewLink公司收購疫苗。

具有潛在合作可能性的名單并不長：賽諾菲·巴斯德公司對此不感興趣;諾華公司已在當年早些時候將疫苗部門出售給葛蘭素史克;葛蘭素史克正忙于測試自己的實驗性埃博拉疫苗;強生公司的疫苗部門Janssen也在研究埃博拉疫苗;而默克公司具備使用VSV制作疫苗的經驗，同時也一直希望能為埃博拉疫情做出一些行動。

默克公司于2014年11月24日宣布，該公司向NewLink支付5000萬美元購買疫苗生產許可，此時埃博拉病毒正在西非地區(qū)肆虐。

疫苗測試

當研究人員計算第一階段和第二階段人體試驗的數(shù)據(jù)時，另一些研究者正在籌備關鍵的第三階段試驗。前兩階段是為了確定疫苗的安全性，而第三階段則是測試其有效性。美國國立衛(wèi)生研究院已與利比里亞政府達成協(xié)議，同時測試默克公司獲得的GSK（葛蘭素史克）疫苗和VSV疫苗。

該測試計劃采用一種被稱為環(huán)圍接種（ring vaccination）的方法：埃博拉病毒感染者的直接接觸者，以及后者的接觸者，都進行疫苗接種;目的是既保護病毒傳播路徑中的人，又阻止病毒的進一步擴散。

疫苗接種者被隨機分成兩組，第一組立即接種疫苗，而第二組延后21天，以進行對照試驗。如果延后接種組隨后出現(xiàn)更多的病例，那么說明疫苗是有效的，而最后的結果也是如此。

2015年2月，利比里亞共和國，患者在醫(yī)院內接受治療

1996年，輝瑞公司使用腦膜炎藥物導致11名兒童死亡。

2015年6月，試驗的數(shù)據(jù)安全監(jiān)測委員會正式公布結論：不太可能有足夠的額外病例來改變研究結果。2015年7月31日，距離加拿大政府捐贈疫苗還不到一年，《柳葉刀》發(fā)表了試驗結果。在不到12個月的時間里，進行了12項臨床試驗—從第一階段的劑量研究到第三階段的有效性測試，這是前所未有的。《華爾街日報》的編輯寫道：“這樣的試驗不僅證明了研究團隊的能力，也證明了各社區(qū)在與疫情作抗爭時所表現(xiàn)出來的決心，這是一場足以摧毀他們國家的流行病?！?/p>

盡管這項研究取得了成功，但是，關于適應性設計研究是否足以證明默克公司的疫苗達到了“有效”這一閾值，依然存在激烈的爭論。2017年春天，美國國家科學院發(fā)布了一份關于在疾病暴發(fā)期間進行研究的報告，質疑此次試驗的方式及其結果。作者寫道：“從試驗結果來看，疫苗很可能為接受者提供了某種保護，或者如初步報告所言的‘實質性保護。然而，我們仍然不確定其功效的大小，實際上其有效性可能相當?shù)?，甚至為零，因為圍繞無偏估計的置信區(qū)間包括了零?！?h3>最終面世

2018年春季，埃博拉病毒在剛果民主共和國的赤道地區(qū)暴發(fā)，該國同意根據(jù)“同情用藥”協(xié)議使用該疫苗?！巴橛盟帯眳f(xié)議指的是針對尚處于臨床試驗階段、未獲得官方認可的治療方案。8天之后，人們開始接種疫苗，目前，已有超過26萬人接種了埃爾維博疫苗。

2019年11月11日，埃爾維博疫苗終于獲得了歐盟委員會批準，這是該疫苗首次獲得監(jiān)管機構認可。12月21日，美國食品和藥物管理局也批準了該疫苗。

默克公司的該項目負責人貝斯-安·科勒，哽咽著講述著自己得知該疫苗獲批時的心情：“我們很激動，也很自豪！”

曾推動埃爾維博疫苗在非洲開展測試的時任世衛(wèi)組織總干事瑪麗-保羅·基尼（Marie-Paule Kieny），這樣理解埃爾維博疫苗的成功：很多時候，一個結果的發(fā)生，是由一系列小事件共同促成的，而其中任一小事件都無法單獨促成最終結果的發(fā)生，但當這些單獨事件串聯(lián)起來之后，本來不可能的成功就這樣發(fā)生了。