中藥聯(lián)合化療治療結(jié)直腸癌隨機(jī)對照臨床試驗的Meta分析

李萍 強(qiáng)煥然 周若瑜 闕月月 侯雪唯 程陽

摘要：目的：通過Meta分析評價中藥治療結(jié)直腸癌的有效性及安全性，為臨床提供參考.方法：通過檢索中國期刊全文數(shù)據(jù)庫、萬方數(shù)據(jù)庫、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫、中文科期刊數(shù)據(jù)庫、PubMed、EMBASE，收集符合要求的隨機(jī)對照試驗（RCT）文獻(xiàn)，運用Cochrane系統(tǒng)評價的方法，使用RevMen5.2軟件進(jìn)行Meta分析.結(jié)果：最終納入11項RCT，合計患者832例，Meta分析結(jié)果顯示中藥聯(lián)合化療治療結(jié)直腸癌的總有效率優(yōu)于對照組[總有效率：OR=2.66，0.95%CI（1.83，3.86），Z=5.15，P=0.35]，此外還可以降低化療期間不良反應(yīng)發(fā)生率，如周圍神經(jīng)毒性差異有統(tǒng)計學(xué)意義.結(jié)論：中藥聯(lián)合化療方案治療大腸癌優(yōu)于單純化療.

關(guān)鍵詞：大腸癌;中藥;化療;meta分析

中圖分類號：R735.3? 文獻(xiàn)標(biāo)識碼：A? 文章編號：1673-260X（2020）02-0060-03

隨著生活與飲食方式的改變，我國結(jié)直腸癌（Colorectal cancer，CRC）發(fā)病率逐年上升，多數(shù)患者就診時已為中晚期.CRC包括結(jié)腸癌和直腸癌也被稱為大腸癌，位居我國癌癥死亡第5位[1].化療是目前CRC的主要治療手段之一.隨著20世紀(jì)90年代奧沙利鉑（Oxaliplatin）等化療藥物的出現(xiàn)，晚期CRC患者的生存率得到一定提高但含奧沙利鉑的多周期聯(lián)合化療方案毒性較大，化療嚴(yán)重毒副反應(yīng)常導(dǎo)致化療終止，這在很大程度上限制了化療的應(yīng)用.因此，尋求高效低毒的抗CRC聯(lián)合用藥一直是臨床研究的熱點.有研究表明中藥具有減少化療毒性、提高抗腫瘤療效的作用[2].已有多項研究報道了中藥聯(lián)合含奧沙利鉑化療方案治療CRC的療效和安全性，但各研究樣本量較小，確切療效缺乏大樣本，多中心臨床試驗的證據(jù)支持，所得結(jié)論參考價值有限.因此，本研究采用Meta分析的方法系統(tǒng)評價中藥聯(lián)合含化療方案治療CRC的療效和安全性，以期為臨床提供循證依據(jù).

1 資料與方法

1.1 納入標(biāo)準(zhǔn)

（1）國內(nèi)外公開發(fā)表的隨機(jī)對照試驗 （RCT），無論是否使用盲法，語種限定為中文和英文.（2）實驗組治療方案為中藥聯(lián)合化療，對照組的治療方案為單純化療方案.（3）每組樣本量大于20例.

1.2 排除標(biāo)準(zhǔn)

干預(yù)措施不是化療方案或者包含了其他措施;（2）未實施隨機(jī)對照研究方法、研究設(shè)計不嚴(yán)謹(jǐn)、回顧性研究等;（3）動物實驗以及綜述文獻(xiàn);（4）文獻(xiàn)中未包含本研究觀察的結(jié)局指標(biāo).

1.3 文獻(xiàn)檢索

計算機(jī)檢索時限均從建庫起至2019年03月，檢索語種為中英文.英文數(shù)據(jù)庫檢索PubMed、EMBASE、英文檢索詞為colon cancer（Mesh）;traditional Chinese medicine （Mesh），oxaliplatin（Mesh）;中文數(shù)據(jù)庫以[（結(jié)腸癌or大腸癌or結(jié)直腸癌）and隨機(jī)and（中藥注射劑or中藥or中藥復(fù)方or中藥熏洗劑）]檢索中國期刊數(shù)據(jù)庫CNKI、VIP，CBM及萬方數(shù)據(jù)庫.

1.4 文獻(xiàn)質(zhì)量評價

經(jīng)過培訓(xùn)的兩位研究人員各自閱讀所有文獻(xiàn)題目和摘要，首先篩除明顯不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)，再進(jìn)一步閱讀文獻(xiàn)全文，初步確定能夠納入研究的文獻(xiàn).最后，交叉核對兩位研究者的篩選結(jié)果，針對存疑文獻(xiàn)兩位評價人員進(jìn)行討論并綜合第三者意見決定納入與否.使用改良Jada評分量表和Cochrane風(fēng)險偏倚評估工具對納入RCT文獻(xiàn)的研究方法學(xué)進(jìn)行質(zhì)量評價和偏倚風(fēng)險評估.

1.5 療效指標(biāo)

總有效率，CD4+水平，CD8+水平，周圍神經(jīng)毒性.

1.6 統(tǒng)計學(xué)處理

采用REVMAN5.2軟件進(jìn)行Meta分析.二分類變量采用比值比（OR）及其95%CI.統(tǒng)計學(xué)同質(zhì)性（P>0.10，I2≤50%），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析;如存在異質(zhì)性（P≤0.10），采用隨機(jī)效應(yīng)模型合并分析.如納入數(shù)據(jù)無法進(jìn)行Meta分析時，則使用描述性分析.P<0.05認(rèn)為差異有統(tǒng)計學(xué)意義.

2 結(jié)果

2.1 檢索結(jié)果

搜索所得文獻(xiàn)共85篇全部為中文文獻(xiàn)，剔除重復(fù)文獻(xiàn)后通過閱讀標(biāo)題和摘要排除不符合要求的文獻(xiàn)，滿足納入標(biāo)準(zhǔn)文獻(xiàn)26篇，通過閱讀全文，共排除15篇，最終獲得11篇文獻(xiàn)，其中期刊論文9篇，學(xué)位論文2篇，全部為近6年發(fā)表，共計832例大腸癌患者被收集用于本次研究.

2.2 質(zhì)量評價和風(fēng)險評估

納入文獻(xiàn)中，均提到了隨機(jī)分配，有兩篇未給出具體的隨機(jī)分配方法，其余9篇均采用隨機(jī)數(shù)字表法，文獻(xiàn)均未提及盲法;各文獻(xiàn)均報道組間基線相似性一致.納入文獻(xiàn)的基本特征及質(zhì)量評價見表，2篇文獻(xiàn)評分小于3分，質(zhì)量較低（見表1）.由 Cochrane風(fēng)險偏倚評估工具評價結(jié)果可知納入文獻(xiàn)的風(fēng)險主要來自分配隱藏和結(jié)局盲法.

2.3 中藥聯(lián)合化療治療結(jié)直腸癌試驗組與對照組總有效率Meta分析

中藥聯(lián)合化療治療大腸癌總有效率Meta分析（見圖2）.圖2結(jié)果顯示，總樣本量832例，其中中藥聯(lián)合化療治療435例，353例有效;對照組治療397例，260例有效.異質(zhì)性檢驗結(jié)果，I2=10%，P=0.35采用隨機(jī)效應(yīng)模型.OR=2.66，95%可信區(qū)間1.83～3.86，Z=5.15，P<0.00001，表明中藥有效且療效優(yōu)于對照組.

2.4 中藥聯(lián)合化療治療大腸癌試驗組與對照組CD4+水平Meta分析

圖3結(jié)果顯示.4個RCT報道了CD4+水平，總樣本量296例，各研究間具有異質(zhì)性（P< 0.000，01，I2=73%），采用隨機(jī)效應(yīng)模型合并效應(yīng)量分析.Meta分析結(jié)果顯示，聯(lián)合化療組治療中晚期大腸癌對免疫功能提高效果優(yōu)于常規(guī)化療組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義[OR=5.91，95%CI，（3.80，8.01），P< 0.00001].

2.5 中藥聯(lián)合化療治療大腸癌試驗組與對照組CD8+水平Meta分析

4個RCT報道了CD8+水平，總樣本量296例，各研究間具有異質(zhì)性（P<0.000，01，I2=92%），采用隨機(jī)效應(yīng)模型合并效應(yīng)量分析.Meta分析結(jié)果顯示，聯(lián)合化療組治療中晚期大腸癌對免疫功能提高效果優(yōu)于常規(guī)化療組，差異無統(tǒng)計學(xué)意義[OR= 1.13，95% CI（3.38，5.63），P=0.62].

2.6 中藥聯(lián)合化療治療大腸癌試驗組與對照組周圍神經(jīng)毒性Meta分析

4個RCT報道了化療期間出現(xiàn)周圍神經(jīng)毒性癥狀，共涉及257例患者.各研究間具有同質(zhì)性（P= 0.25，I2=27%），采用固定效應(yīng)模型合并效應(yīng)量分析.Meta分析結(jié)果顯示，聯(lián)合化療組治療中晚期大腸癌期間周圍神經(jīng)毒性癥狀少于常規(guī)化療組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義[RR=0.34，95% CI（0.18，0.65），P=0.001].（見圖5）

3 討論

常規(guī)的化療方案在結(jié)直腸癌治療中發(fā)揮著重要作用，極大降低腫瘤轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)，提高了結(jié)直腸癌患者的生存率.但是不可忽視的是，常規(guī)的化療方案在抑制腫瘤細(xì)胞生長的同時，也引起了化療期間許多不良反應(yīng)，影響了患者的生存質(zhì)量，從而導(dǎo)致了患者依從性下降[14].本研究通過檢索中藥聯(lián)合化療治療大腸癌隨機(jī)對照研究的中英文文獻(xiàn)，獲得了符合條件的文獻(xiàn)11篇進(jìn)行Meta分析.本次研究結(jié)果顯示中藥聯(lián)合化療治療結(jié)直腸癌的總有效率優(yōu)于對照組，周圍神經(jīng)毒性小于對照組，免疫功能優(yōu)于對照組.綜上所述，中藥聯(lián)合化療藥物治療結(jié)直腸癌具有較好療效并能降低毒副反應(yīng)，值得臨床推廣應(yīng)用，但由于納入文獻(xiàn)中聯(lián)用的中藥并不相同，因此使用何種中藥進(jìn)行聯(lián)用最佳仍需高質(zhì)量循證醫(yī)學(xué)證據(jù)進(jìn)一步支持.

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