小劑量依替巴肽聯(lián)合冠狀動(dòng)脈介入治療對(duì)急性心肌梗死患者血流灌注及心功能的影響

王學(xué)碩，張 旗，李 華，劉 昕，宋 達(dá)

(1.承德醫(yī)學(xué)院，河北 承德 067000；2.保定市第一中心醫(yī)院 心內(nèi)二科，河北 保定 071000)

急性心肌梗死(acute myocardial infarction, AMI)是指冠狀動(dòng)脈血供急劇減少或突然中斷，使冠狀動(dòng)脈支配區(qū)域的心肌組織因持久而嚴(yán)重的急性缺血而導(dǎo)致壞死[1]。據(jù)統(tǒng)計(jì)，2010 年我國(guó)死于缺血性心臟病的病患約有 100萬(wàn)人，已高居我國(guó)死亡原因及心血管原因死亡的第二位[2]。急性心肌梗死嚴(yán)重威脅人類(lèi)生命的健康，其治療和預(yù)后與就診及診療時(shí)間密切相關(guān)，盡早開(kāi)通罪犯血管、迅速恢復(fù)心肌有效再灌注是降低AMI患者死亡率及改善預(yù)后的重要措施。

多項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，GP Ⅱb/Ⅲa受體拮抗劑(GPI)通過(guò)抑制GP Ⅱb/Ⅲa受體與纖維蛋白原的結(jié)合從而抑制血小板聚集, 在血小板聚集的最終環(huán)節(jié)發(fā)揮其作用，且藥物作用效果相對(duì)穩(wěn)定，能有效降低血栓風(fēng)險(xiǎn)，替羅非班作為其代表性藥物，近年來(lái)在臨床上逐漸得到了廣泛認(rèn)同和應(yīng)用，但同時(shí)研究發(fā)現(xiàn)應(yīng)用替羅非班也使患者出血風(fēng)險(xiǎn)大大增加，臨床上常應(yīng)用小劑量進(jìn)行治療。隨著另一種代表性藥物依替巴肽的興起, 應(yīng)用小劑量是否能繼續(xù)維持良好的臨床效果, 同時(shí)不增加出血風(fēng)險(xiǎn)仍需要進(jìn)一步研究探討[3]。而隨著影像技術(shù)近年來(lái)的飛速發(fā)展與創(chuàng)新，檢測(cè)心肌存活的方法也越來(lái)越多，心肌聲學(xué)造影(myocardial contrast echocardiography, MCE)就是檢測(cè)存活心肌的新型影像學(xué)技術(shù)之一，在普通超聲心動(dòng)圖的基礎(chǔ)上, 利用特殊的超聲顯像技術(shù)，從毛細(xì)血管水平評(píng)價(jià)心肌內(nèi)微循環(huán)的灌注狀況, 進(jìn)而評(píng)估存活心肌, 預(yù)測(cè)該區(qū)域心肌功能恢復(fù)的潛能[4]，而且可觀察心室腔和分析室壁運(yùn)動(dòng)。同時(shí)，通過(guò)QLab軟件定量計(jì)算達(dá)峰時(shí)間、峰值強(qiáng)度，估測(cè)心肌血流灌注，進(jìn)而指導(dǎo)臨床決策、診療效果及預(yù)后。

作為近年來(lái)的新興的GPI代表藥物依替巴肽，國(guó)內(nèi)外研究尚少，本篇研究旨在立足于此問(wèn)題進(jìn)行臨床實(shí)驗(yàn)研究，通過(guò)影像學(xué)新技術(shù)心肌聲學(xué)造影等評(píng)價(jià)應(yīng)用小劑量依替巴肽對(duì)急性心肌梗死患者心肌灌注、心功能及預(yù)后的影響。

1 資料與方法

1.1病例選擇 2018年10月至2019年5月就診于保定市第一中心醫(yī)院，并于心內(nèi)科導(dǎo)管室行急診PCI的ST段抬高型心肌梗死(ST-segment elevation myocardial infarction, STEMI)患者98例，采用隨機(jī)序列軟件產(chǎn)生1～120個(gè)隨機(jī)序列數(shù)。然后按患者就診順序，依次從前至后取用隨機(jī)序列數(shù)，為奇數(shù)者入試驗(yàn)組，偶數(shù)者入對(duì)照組。試驗(yàn)組50例，男37例，女13例，平均年齡(59.2±12.3)歲；對(duì)照組48例，男32例，女16例，平均年齡(61.3±10.5)歲。2組性別、年齡等一般資料差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2納入及排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡18～75歲，性別不限；②癥狀小于12小時(shí)、有行急診PCI的適應(yīng)證、無(wú)應(yīng)用抗栓藥物禁忌證；③入選者均簽署知情同意書(shū)。排除標(biāo)準(zhǔn)：①入選前6個(gè)月內(nèi)有消化道出血、血尿等；②血壓>180/110 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)；③有凝血功能障礙性疾病、血小板疾病、重度貧血等血液系統(tǒng)疾病；④近1年內(nèi)有出血性腦血管病，已知有腦血管畸形、腦動(dòng)脈瘤；⑤有嚴(yán)重的視網(wǎng)膜病變(出血或滲出)；近6個(gè)月有外科等手術(shù)史，過(guò)去2周進(jìn)行過(guò)心肺復(fù)蘇術(shù)；⑦主動(dòng)脈夾層；⑧嚴(yán)重心、肺、肝、腎功能不全。本研究已通過(guò)本院倫理委員會(huì)的審核。

1.3治療方法 試驗(yàn)組靜脈內(nèi)給予1次(180 μg/kg)依替巴肽，后靜脈泵入1 μg/(kg·min)，維持18 h；對(duì)照組不予注射。符合入選標(biāo)準(zhǔn)及排除標(biāo)準(zhǔn)的STEMI患者于冠狀動(dòng)脈造影前嚼服阿司匹林腸溶片300 mg和替格瑞洛180 mg。術(shù)后給予氧氣吸入，心電、指脈氧及血壓監(jiān)測(cè)，常規(guī)口服阿司匹林腸溶片100 mg，早1次、替格瑞洛90 mg， 2次/d、依諾肝素100 U/kg，1次/12 h、β受體阻滯劑、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑(angiotensin converting enzyme inhibitor, ACEI)或血管緊張素受體拮抗劑(angiotensin receptor blocker, ARB)、硝酸酯類(lèi)、他汀類(lèi)藥物、鎮(zhèn)靜等藥物。

1.4冠狀動(dòng)脈造影 右橈(股)動(dòng)脈穿刺成功后置入6F動(dòng)脈鞘管，并注入肝素3 000 U，隨后應(yīng)用5F TIG多功能造影導(dǎo)管行冠狀動(dòng)脈造影，術(shù)中連續(xù)心電監(jiān)護(hù)、血壓監(jiān)測(cè)。若患者需進(jìn)一步行介入治療，術(shù)中以100 U/kg標(biāo)準(zhǔn)追加肝素，按照分組給予1次(180 μg/kg)依替巴肽，后靜脈泵入1 μg/(kg·min), 維持18小時(shí)。同時(shí)根據(jù)冠狀動(dòng)脈狹窄程度選擇合適的球囊擴(kuò)張并置入支架。

1.5心肌聲學(xué)造影 在直接PCI術(shù)后7天通過(guò)心肌聲學(xué)造影 (myocardial contrast echocardiography, MCE)實(shí)現(xiàn)心肌灌注的定量評(píng)估。 使用EPIQ 7超聲系統(tǒng)進(jìn)行MCE。 患者以仰臥姿勢(shì)休息。由六氟化硫填充的微泡組成的超聲造影劑最初以0.9 ml/min的速率靜脈注入，然后通過(guò)降低或增加速率以獲得最佳的圖像質(zhì)量。 使用頻率為1.0～5.0 MHz且機(jī)械指數(shù)低至0.10的S5-1掃描儀組。在達(dá)到穩(wěn)定的輸注狀態(tài)后，從心肌中破壞微泡以觀察補(bǔ)充。評(píng)估微泡補(bǔ)充到心肌微循環(huán)中并實(shí)時(shí)獲取圖像。

1.6觀察指標(biāo) (1)臨床資料：包括年齡、性別、基礎(chǔ)疾病(高血壓、糖尿病、高脂血癥)、吸煙史、Killip分級(jí)、植入支架數(shù)、病變血管數(shù)等。連續(xù)監(jiān)測(cè)入院后每隔2小時(shí)的肌酸激酶(creatine kinase，CK)、肌酸激酶同工酶峰值(creatine kinase-MB，CK-MB)、及肌鈣蛋白(Troponin，TNI)并記錄峰值。(2)心肌灌注及心功能指標(biāo)：①2小時(shí)ST段回落率、術(shù)后TIMI血流分級(jí)。②CK、CK-MB峰值，肌鈣蛋白峰值。③術(shù)后7天心肌聲學(xué)造影：峰值強(qiáng)度(peak intensity, PI)，達(dá)峰時(shí)間(time to peak, TP)。④術(shù)前及治療后1個(gè)月的LVEF、LVEDd、BNP。

1.7隨訪 通過(guò)門(mén)診、電話等方式對(duì)所有患者進(jìn)行3個(gè)月的隨訪，記錄主要不良心臟事件。主要不良心臟事件(MACE)包括：支架內(nèi)血栓、梗死后心絞痛、急性心肌再梗、心功能不全、心源性猝死。

2 結(jié) 果

2.1一般資料比較 兩組性別、年齡、基礎(chǔ)疾病所占比、Killip分級(jí)、病變血管、支架植入數(shù)等資料的比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表1。

表1 兩組一般資料比較

2.2心肌酶譜、心電圖變化 兩組CK、CK-MB及TnI 峰值比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。試驗(yàn)組ST段回落率高于對(duì)照組(P<0.05)。見(jiàn)表2。

表2 兩組心電圖變化及心肌酶譜對(duì)比

2.3心肌灌注指標(biāo)的比較 兩組術(shù)后TIMI3血流比例比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；心肌聲學(xué)造影后，試驗(yàn)組PI高于對(duì)照組，TP低于對(duì)照組(P<0.05)。見(jiàn)表3。

2.4心功能指標(biāo)的比較 兩組治療前的LVEF、LVEDd及BNP水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。術(shù)后1個(gè)月與治療前比較，兩組心功能均好轉(zhuǎn)(P<0.05)，且試驗(yàn)組LVEF高于對(duì)照組，BNP水平低于對(duì)照組，即試驗(yàn)組心功能改善程度優(yōu)于對(duì)照組，治療效果更好(P<0.05)。見(jiàn)表4。

表3 心肌灌注指標(biāo)比較

表4 心功能指標(biāo)對(duì)比

注：與治療前比較，*P<0.05

2.5出血并發(fā)癥和隨訪 隨訪3個(gè)月，試驗(yàn)組出現(xiàn)MACE 1例，對(duì)照組出現(xiàn)1例，兩組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.001，P>0.05)。

3 討 論

STEMI是危及人類(lèi)生命健康的心臟危重癥之一。隨著我國(guó)經(jīng)濟(jì)、文化水平的快速發(fā)展和人民生活質(zhì)量的提高, 冠心病尤其是急性心肌梗死的發(fā)病率、住院率及死亡率呈逐年上升趨勢(shì), 且呈現(xiàn)為年輕化趨勢(shì)[5]。近年來(lái)，源于AMI在早期發(fā)現(xiàn)、診斷及早期再灌注治療等方面的研究，美國(guó)心臟協(xié)會(huì)/美國(guó)心臟病學(xué)會(huì)(ACC/AHA)和歐洲心臟病學(xué)會(huì)(ESC)關(guān)于 AMI的指南得到不斷發(fā)展與更新[6]，對(duì)于AMI的診療已取得長(zhǎng)足進(jìn)步。目前國(guó)內(nèi)外指南中指出，急診PCI是開(kāi)通STEMI患者罪犯血管、使血運(yùn)重建的首選方法[7]。與溶栓相比，PCI能有效、早期、持續(xù)、充分開(kāi)放罪犯血管，進(jìn)一步降低患者死亡、再梗死、及卒中等MACE發(fā)生率，早期、快速和完全地開(kāi)通梗死相關(guān)動(dòng)脈是改善STEMI患者預(yù)后的關(guān)鍵。

一項(xiàng)Meta分析中指出CK、CK-MB峰值與STEMI患者梗死面積呈正相關(guān)[8]。本研究與國(guó)外研究一致，即CK、CK-MB峰值越大，患者心臟梗死面積越大。試驗(yàn)組心肌酶峰值較對(duì)照組低，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。有研究表明梗死相關(guān)血管達(dá)到TIMI3級(jí)血流是再灌注成功的金標(biāo)準(zhǔn)，試驗(yàn)組、對(duì)照組術(shù)后TIMI3血流比例相比，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。梗死血管相關(guān)導(dǎo)聯(lián)ST段的早期回落是心肌再灌注的指標(biāo)之一[9]。ST段回落率是心肌梗死患者急診PCI術(shù)后心肌灌注的重要指標(biāo)，并且是12個(gè)月內(nèi)MACE的預(yù)測(cè)因素[10]。ST段回落率小于70%標(biāo)志著冠狀動(dòng)脈無(wú)復(fù)流[11]。與國(guó)外研究一致，本研究試驗(yàn)組ST段回落率比例多于對(duì)照組，證實(shí)小劑量依替巴肽可以改善急診PCI術(shù)后心肌血流灌注，降低急性STEMI患者M(jìn)ACE發(fā)生率。

有研究顯示, 常規(guī)PCI可能會(huì)導(dǎo)致心肌梗死患者出現(xiàn)不同時(shí)期、不同程度的術(shù)后并發(fā)癥，例如導(dǎo)致遠(yuǎn)端末梢血管微栓塞，從而引發(fā)圍術(shù)期以及術(shù)后遠(yuǎn)期血栓事件就是最常見(jiàn)并發(fā)癥之一[12]。既往認(rèn)為梗死相關(guān)血管達(dá)到TIMI3級(jí)血流是再灌注成功的金標(biāo)準(zhǔn)，然而，罪犯血管再通后，即使冠狀動(dòng)脈達(dá)到TIMI3級(jí)血流，仍有患者達(dá)不到有效的心肌組織再灌注，這類(lèi)患者達(dá)到30%～50%，使心肌代謝發(fā)生障礙，最終使急診PCI的救治效果明顯降低。因此，如何提高心肌組織的有效再灌注已成為近年來(lái)研究、討論的熱點(diǎn)[13]。而心肌聲學(xué)造影是通過(guò)外周靜脈注射微泡造影劑(聲諾維)，利用特殊的超聲顯像技術(shù)，使冠狀動(dòng)脈微循環(huán)顯影以此來(lái)評(píng)估心內(nèi)膜下微循環(huán)灌注、心肌血流灌注的一種檢測(cè)技術(shù)，也可用于評(píng)估心肌梗死后存活心肌細(xì)胞情況[10]。MCE不僅可以定量的實(shí)時(shí)分析心肌血流灌注，而且可以預(yù)測(cè)梗死心肌的預(yù)后。MCE可用于評(píng)估冠狀動(dòng)脈開(kāi)通、重建后心肌微循環(huán)灌注情況及缺血心肌血流灌注的改變情況, PI越高，TP越短，血流灌注越好[14]。本研究結(jié)果顯示，雖然試驗(yàn)組及對(duì)照組術(shù)后TIMI3血流比例相比，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但試驗(yàn)組PI、TP優(yōu)于對(duì)照組，說(shuō)明小劑量依替巴肽可改善心肌組織灌注。

本研究通過(guò)觀察治療前及治療后1個(gè)月的患者LVEF、LVEDd及BNP水平，發(fā)現(xiàn)兩組治療前的LVEF、LVEDd及BNP水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；但試驗(yàn)組術(shù)后LVEF及BNP水平優(yōu)于對(duì)照組，證實(shí)小劑量依替巴肽可以明顯降低患者BNP水平，改善心功能。

即使及時(shí)、有效開(kāi)通罪犯血管后，近遠(yuǎn)期仍有發(fā)生心臟不良事件的風(fēng)險(xiǎn)如:心律失常、心功能不全和猝死。研究表明，由于急診PCI術(shù)中發(fā)生無(wú)復(fù)流事件，使得1個(gè)月內(nèi)發(fā)生MACE概率為5%～6%[15]。心肌組織灌注障礙與心力衰竭發(fā)生率、梗死面積大小及臨床預(yù)后水平密切相關(guān)，所以只有使心肌組織的有效再灌注提高，才能改善急性STEMI患者的預(yù)后。本研究隨訪3個(gè)月發(fā)現(xiàn)，應(yīng)用小劑量依替巴肽并不增加出血并發(fā)癥及MACE發(fā)生率。

綜上所述，應(yīng)用小劑量依替巴肽可以改善急性STEMI患者的心肌再灌注，改善心功能，且不增加MACE發(fā)生率。