中國人群中血糖波動與2型糖尿病視網(wǎng)膜病變關(guān)系的meta分析

路 陽，王瑞英，杜雅楠，張筱涵

(河北醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院 內(nèi)分泌科， 河北 石家莊 050000)

近年來，糖尿病的患病率呈逐年上升趨勢，它已經(jīng)成為了威脅人類健康的第三大慢性疾病。已有數(shù)據(jù)表明，全球范圍內(nèi)的糖尿病人口已達(dá)4.15億，并將于2040年升高至6.42億[1]。據(jù)統(tǒng)計，糖尿病視網(wǎng)膜病變(diabetic retinopathy, DR)目前影響著全球近1億人口，并逐步成為人們的健康負(fù)擔(dān)。由1990年至2010年，DR相關(guān)的視力障礙和失明分別增加了64%和27%[2]。

血糖波動(GV)即血糖水平在其波峰和低谷之間不斷變化的不穩(wěn)定狀態(tài), 包括長期血糖波動及短期血糖波動，長期GV是指數(shù)月及數(shù)周內(nèi)的血糖波動情況，通常應(yīng)用長期隨訪的糖化血紅蛋白及空腹或餐后血糖的標(biāo)準(zhǔn)差(SD)及變異系數(shù)(coefficient of variation, CV)來衡量，短期GV即數(shù)天及日內(nèi)血糖波動，通常應(yīng)用動態(tài)血糖監(jiān)測儀(continuous glucose monitoring, CGM)連續(xù)監(jiān)測血糖數(shù)日后通過計算相關(guān)指標(biāo)來衡量[3-4]。目前衡量短期GV的指標(biāo)仍存在爭議，常用的指標(biāo)包括日內(nèi)血糖波動指標(biāo)及日間血糖波動指標(biāo)兩種。日內(nèi)血糖波動指標(biāo)有：平均血糖波動幅度(mean amplitude of dycemic excursion, MAGE)、血糖水平的標(biāo)準(zhǔn)差(standard deviation of blood glucose, SDBG)、變異系數(shù)(CV)、最大血糖波動幅度(largest amplitude of glycemic excursions, LAGE)；衡量日間血糖波動的指標(biāo)有：日間血糖平均絕對差(mean of daily differences, MODD)等。但上述指標(biāo)只涉及GV的幅度，而忽略了它的頻率，Peyser等[5]出，血糖變化百分比(glycemic variability percentage, GVP)能兼顧GV的幅度及頻率，但目前還未得到大規(guī)模應(yīng)用。

目前越來越多的研究表明GV與DR之間存在一定的關(guān)聯(lián)性。Takao等[6]指出，空腹血糖波動可用于預(yù)測DR的發(fā)生，并指出空腹血糖波動預(yù)測2型糖尿病發(fā)生視網(wǎng)膜病變及晚期DR發(fā)生的閾值分別為1.4 mmol/L及1.9 mmol/L。Lachin等[7]通過對著名的“糖尿病控制與并發(fā)癥試驗(yàn)(DCCT)”數(shù)據(jù)進(jìn)行分析后得出結(jié)論，基于每日7點(diǎn)血糖計算的GV與DR的發(fā)生沒有關(guān)系。但是這些研究數(shù)據(jù)均依賴于SMBG, 這種方法可能會遺漏測量點(diǎn)之間的血糖波動，不能準(zhǔn)確的反應(yīng)血糖波動情況。對于GV與DR的關(guān)系目前尚無定論。因此，本研究對已經(jīng)公開發(fā)表的探討GV與DR相關(guān)性的研究進(jìn)行meta分析。

1 資料與方法

1.1檢索策略 計算機(jī)檢索PubMed、Cochrane Library、Embase、Web of science、中國知網(wǎng)、萬方、維普、中國生物醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)庫。英文檢索詞為：glucose variability，glycemic variability，glucose fluctuation，glycemic fluctuation，glucose excursion，glycemic excursion，glucose drift，glycemic drift，diabetic complications，diabetic angiopathies，diabetic microangiopathy，diabetic retinopathy。中文檢索詞為：血糖波動、血糖漂移、血糖變異、血糖變化、糖尿病并發(fā)癥、糖尿病血管病變、糖尿病微血管病變、糖尿病視網(wǎng)膜病變。檢索時間為2019年3月之前。

1.2納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1納入標(biāo)準(zhǔn) ①研究內(nèi)容為血糖波動與DR的關(guān)系。糖尿病的診斷符合1999年世界衛(wèi)生組織(WHO)的診斷標(biāo)準(zhǔn)；②研究類型為病例對照研究。病例組為經(jīng)臨床診斷的DR患者，對照組為2型糖尿病不伴視網(wǎng)膜病變(non-diabetic retinopathy, NDR)患者；③病例組和對照組均提供了GV的平均值 及標(biāo)準(zhǔn)差SD?；蛘咄ㄟ^計算可獲得相關(guān)數(shù)據(jù)的平均值及標(biāo)準(zhǔn)差SD；④文獻(xiàn)的語言為中文或者英文。

1.2.2排除標(biāo)準(zhǔn) ①綜述、病例報道、會議總結(jié)類文獻(xiàn)；②研究對象為動物；③研究結(jié)果數(shù)據(jù)不完整或缺乏相關(guān)數(shù)據(jù)，聯(lián)系通訊作者也無法獲取所需數(shù)據(jù)的文獻(xiàn)；④GV并非應(yīng)用CGM測量；⑤不同文獻(xiàn)納入人群可能有重疊的，選取樣本量較大的文獻(xiàn)。

1.3資料的提取和質(zhì)量評價 對符合納入與排除標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)進(jìn)行資料提?。喊ǖ谝蛔髡呒鞍l(fā)表年份，病例組與對照組的年齡、性別、病程、地區(qū)、例數(shù)、GV的均數(shù)及標(biāo)準(zhǔn)差SD。文獻(xiàn)質(zhì)量評價采用Newcastle-Ottawa(NOS)量表。

1.4統(tǒng)計學(xué)方法 應(yīng)用RevMan5.3及STATA 12.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計分析。應(yīng)用I2檢驗(yàn)來評估異質(zhì)性，若I2≥50%時，表明各納入研究間異質(zhì)性較大，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行meta分析；若I2<50%時，應(yīng)用固定效應(yīng)模型。通過繪制Galbraith星狀圖進(jìn)一步評估各文獻(xiàn)之間的異質(zhì)性。文獻(xiàn)發(fā)表偏倚采用漏斗圖及Egger’s檢驗(yàn)進(jìn)行評估。

2 結(jié) 果

2.1文獻(xiàn)檢索 本研究共檢索到國內(nèi)外文獻(xiàn)623篇，經(jīng)過逐層篩選后，最終納入17篇文獻(xiàn)[8-24]進(jìn)行meta分析。均為橫斷面研究，其中包括16篇中文文獻(xiàn)及1篇英文文獻(xiàn)。見圖1。

2.2文獻(xiàn)特征 所納入的17篇文獻(xiàn)均測量了平均血糖波動幅度(MAGE)這個指標(biāo)，故采用MAGE作為評價GV的指標(biāo)。所納入的17篇研究均為中國國內(nèi)以住院患者為基礎(chǔ)開展的研究，總共包括4 762個研究對象，其中DR組1 662人，NDR對照組3 100人。其中9篇文獻(xiàn)對DR進(jìn)行了分組。本次meta分析我們提取DR組及NDR組的數(shù)據(jù)，見表1。

2.3文獻(xiàn)質(zhì)量評價 應(yīng)用AHRQ橫斷面研究評價標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行質(zhì)量評價，所有文獻(xiàn)質(zhì)量評價在5～9分，均為中等質(zhì)量或高質(zhì)量文獻(xiàn)，見表2。

2.4DR組與NDR組

2.4.1異質(zhì)性檢驗(yàn)納入的17項(xiàng)研究存在較大異質(zhì)性(I2=93%，P<0.01)，故應(yīng)采用隨機(jī)效應(yīng)模型對MAGE與DR關(guān)系的數(shù)據(jù)進(jìn)行合并和分析。通過軟件Review manager 5.3進(jìn)行統(tǒng)計分析，合并效應(yīng)量后加權(quán)均數(shù)差(weighted mean difference, WMD)值為2.12，95%CI為(1.66，2.58)，P<0.05，差異有統(tǒng)計學(xué)意義，即DR組的MAGE明顯高于NDR組，見圖2。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程圖

表1 納入研究的基本特征

第一作者發(fā)表年份地區(qū)DR組NDR組測量指標(biāo)視網(wǎng)膜病變診斷手段CGM設(shè)備魏立民2010河北3325MBG SDBG MAGE眼底照相聯(lián)合眼底熒光造影美敦力戴武2012安徽8058MBG MAGE眼底照相美敦力周秀琴2012山東5735MBG SDBG MAGE未提及未提及余芳2012湖南7333MBG SDBG MAGE LAGE眼底照相聯(lián)合眼底熒光造影雷蘭 陳雪輝2013河南7333MBG SDBG MAGE LAGE眼底照相聯(lián)合眼底熒光造影雷蘭 馮琨2013黑龍江3230MBG SDBG MAGE LAGE MODD AUC眼底照相聯(lián)合眼底熒光造影未提及陳王靈2014湖南3624MBG SDBG MAGE眼底照相聯(lián)合眼底熒光造影美敦力郭巍2014遼寧7732MBG SDBG MAGE LAGE眼底熒光造影未提及閆變麗2015安徽4236MBG SDBG MAGE眼底照相聯(lián)合眼底熒光造影美敦力解合蘭2015山東4526MBG MAGE眼底照相聯(lián)合眼底熒光造影美敦力張新杰2016河北6632MBG MAGE未提及美敦力王程琳2017山西3030MBG MAGE MODD眼底照相聯(lián)合眼底熒光造影美敦力許麗娟2018黑龍江3030MAGE MODD眼底照相未提及章容2018安徽60108MBG SDBG MAGE 眼底照相美敦力浦丹鳳2018江蘇8943MBG SDBG MAGE LAGE 眼底熒光造影雷蘭 Jingyi Lu2018上海7802 482MAGE SDBG %CV眼底照相美敦力馬承紅2018廣東5943MBG MAGE 眼底照相未提及

表2 納入文獻(xiàn)的質(zhì)量評價表(AHRQ橫斷面研究評價標(biāo)準(zhǔn))

注:1. 是否明確了資料的來源；2. 是否列出了暴露組和非暴露組(病例和對照)的納入排除標(biāo)準(zhǔn)或參考以往的出版物；3. 是否給出了鑒別患者的時間階段；4. 如果不是人群來源的話，研究對象是否連續(xù)；5. 評價者的主觀因素是否未掩蓋研究對象其他方面的情況；6. 描述了任何為保證質(zhì)量而進(jìn)行的評估(如對主要結(jié)局指標(biāo)的檢測，再檢測)；7. 解釋了排除分析的任何患者的理由；8. 描述了如何評價和(或)控制混雜因素的措施；9. 如果可能，解釋了分析中是如何處理丟失數(shù)據(jù)的；10. 總結(jié)了患者的應(yīng)答率及數(shù)據(jù)收集的完整性；11. 如果有隨訪，查明預(yù)期的患者不完整數(shù)據(jù)所占的百分比或隨訪結(jié)果。每個條目分別用“是”、“否”及“不清楚”進(jìn)行評價，如果回答為“是”，該項(xiàng)目得1分，回答為“否”或 “不清楚”，該項(xiàng)目得0分

圖2 平均血糖波動幅度與糖尿病視網(wǎng)膜病變的相關(guān)性

通過STATA12.0軟件繪制Galbraith星狀圖提示，各研究之間存在異質(zhì)性，其中有5個研究落在95%CI之外，且章容等[21]和Lu等[23]的文章偏離中間直線較遠(yuǎn)，提示這兩篇文章是異質(zhì)性的主要來源，見圖3。

2.4.2發(fā)表偏倚 應(yīng)用STATA12.0軟件對本meta分析繪制漏斗圖來評估納入研究的發(fā)表偏倚。結(jié)果顯示漏斗圖不對稱，代表關(guān)于MAGE與DR關(guān)系的文獻(xiàn)可能存在發(fā)表偏倚，見圖4。

應(yīng)用STATA 12.0軟件進(jìn)行Begg’s檢驗(yàn)，結(jié)果P值為0.365(>0.05)，Egger’s檢驗(yàn)，結(jié)果P值為0.204(>0.05)，提示本次meta分析不存在明顯的發(fā)表偏倚。

圖3 Galbraith星狀圖

圖4 漏斗圖

2.4.3敏感性分析 對納入的所有文獻(xiàn)通過逐個剔除的方法進(jìn)行敏感性分析，分析結(jié)果表明，Lu等[23]的文章是異質(zhì)性的主要來源，剔除該文獻(xiàn)后，剩余文獻(xiàn)的異質(zhì)性明顯降低，由93%降低至51%，但剔除該文獻(xiàn)后，對WMD及95%CI影響較小，由1.12(1.66, 2.58)變?yōu)?.17(1.95, 2.39)，且剔除該文獻(xiàn)后的P值仍<0.01，仍支持DR組的MAGE高于NDR組。因此，本次meta分析結(jié)果較為穩(wěn)健，見圖5及表3。

圖5 敏感性分析結(jié)果

表3 納入文獻(xiàn)的敏感性分析結(jié)果

剔除文獻(xiàn)I2(%)P1值Z值P2值WMD(95%CI)效應(yīng)模型魏立民94<0.018.67<0.012.13(1.65, 2.61)隨機(jī)戴武 93<0.018.6<0.012.05(1.59, 2.52)隨機(jī)周秀琴94<0.018.58<0.012.12(1.63, 2.60)隨機(jī)余芳 94<0.018.68<0.012.12(1.64, 2.60)隨機(jī)陳雪輝94<0.018.68<0.012.12(1.64, 2.60)隨機(jī)馮琨 94<0.017.98<0.012.15(1.63, 2.68)隨機(jī)陳王靈94<0.018.74<0.012.14(1.66, 2.63)隨機(jī)郭巍 94<0.018.68<0.012.12(1.64, 2.60)隨機(jī)閆變麗94<0.018.76<0.012.15(1.67, 2.64)隨機(jī)解合蘭94<0.018.69<0.012.07(1.61, 2.54)隨機(jī)張新杰94<0.018.56<0.012.13(1.64, 2.61)隨機(jī)王程琳94<0.018.65<0.012.11(1.63, 2.59)隨機(jī)許麗娟94<0.018.62<0.012.12(1.64, 2.60)隨機(jī)章容 91<0.018.76<0.012.09(1.62, 2.56)隨機(jī)浦丹鳳94<0.018.55<0.012.10(1.62, 2.58)隨機(jī)Lu 510.00919.3<0.012.17(1.95, 2.39)隨機(jī)馬承紅94<0.018.63<0.012.06(1.59, 2.53)隨機(jī)

2.5NPDR組與PDR組 在納入的17項(xiàng)研究中，有10項(xiàng)對DR進(jìn)行了分組，其中Lu等[23]的研究將DR分為輕度非增殖期(mild non-proliferative diabetic retinopathy，mild NPDR)、中度非增殖期(moderate non-proliferative diabetic retinopathy，moderate NPDR)與威脅視力的糖尿病視網(wǎng)膜病變(vision-threatenin diabetic retinopathy，VTDR)。5項(xiàng)研究分為滲出組與增殖組，2項(xiàng)研究分為背景期及增殖期，2項(xiàng)分為非增殖期與增殖期。因此我們排除Lu等[23]的研究，將其余9項(xiàng)研究的DR劃分為非增殖期糖尿病視網(wǎng)膜病變(non-proliferative diabetic retinopathy, NPDR)與增殖期糖尿病視網(wǎng)膜病變(PDR)，對MAGE與DR分期的關(guān)系進(jìn)行進(jìn)一步分析，其中NPDR組288例，PDR組258例，所納入研究之間無異質(zhì)性(P=1.00，I2=0%)，故采用固定效應(yīng)模型，結(jié)果提示PDR組的MAGE明顯高于NPDR組(P<0.00001)，合并效應(yīng)量的WMD及95%CI為-1.09(-1.42，-0.77)。因?yàn)榇隧?xiàng)分析納入研究較少，故不行漏斗圖來評估發(fā)表偏倚，見圖6。

圖6 平均血糖波動幅度與糖尿病視網(wǎng)膜病變分期的相關(guān)性

2.6NPDP組與NDR組 我們將以上9項(xiàng)研究的NPDR與NDR的數(shù)據(jù)提取出來，再次對MAGE與DR的關(guān)系進(jìn)行分析，其中NPDR組288例，NDR組293例，所納入研究之間無異質(zhì)性(P=0.91，I2=0%)，故采用固定效應(yīng)模型，NPDR組的MAGE明顯高于NDR組(P<0.01)，合并效應(yīng)量的WMD及95%CI為1.52(1.25，1.79)，見圖7。

圖7 平均血糖波動幅度與糖尿病視網(wǎng)膜病變的相關(guān)性(NPDR組與NDR組)

以上兩項(xiàng)meta分析的結(jié)果提示，從NDR組到NPDR組再到PDR組，MAGE越來越大。

3 討 論

3.1結(jié)果討論 我們首次使用meta分析的方法總結(jié)了短期GV和DR關(guān)系的數(shù)據(jù)，通過對合并MAGE值以評估GV與DR的關(guān)系。通過meta分析，我們發(fā)現(xiàn)DR患者較NDR患者的GV增大(如圖2所示)。這與Hirakawa 等[25]的ADVANCE試驗(yàn)結(jié)果一致，他們指出，GV與2型糖尿病大血管疾病(P=0.005)和微血管事件(P<0.01)有關(guān)。不同的是，ADVANCE試驗(yàn)的GV來自于長期隨訪的空腹血糖變化，而本次meta分析的結(jié)果來自于對病例組及對照組連續(xù)3天的動態(tài)血糖監(jiān)測?？紤]到SMBG會忽略血糖的高峰及低谷的局限性，因此實(shí)際測得的GV可能偏小。oupal 等[26]于2014年得出的結(jié)論也支持這一假設(shè)，他們指出，根據(jù)CGM計算的GV，糖尿病微血管病變組較無微血管病變組顯著升高，MAGE(6.9±1.2 vs 5.9±1.2 mmol/L,P=0.014)；SD(4.1±0.6 vs 3.4±0.8 mmol/L,P=0.01)；CV(0.43±0.06 vs 0.38±0.08 mmol/L,P=0.032)。但根據(jù)自我監(jiān)測血糖計算的GV，兩組間差異無統(tǒng)計學(xué)意義。Pazos-Couselo等[27]的研究也支持這一觀點(diǎn)，他們通過對63例2型糖尿病患者分別進(jìn)行毛細(xì)血管血糖測量及動態(tài)血糖監(jiān)測后發(fā)現(xiàn)，CGM監(jiān)測高血糖和低血糖發(fā)作的百分比明顯高于毛細(xì)血管血糖測量(61.1% vs 50.8%; 3.8% vs 1.7%)。因此關(guān)于GV與糖尿病并發(fā)癥關(guān)系的臨床試驗(yàn)，基于動態(tài)血糖監(jiān)測系統(tǒng)的GV更易得出陽性結(jié)果?？紤]到價格等原因，目前動態(tài)血糖監(jiān)測系統(tǒng)只能短期應(yīng)用，因此無法得到長期GV的信息。

對納入的17篇文獻(xiàn)進(jìn)行meta分析，結(jié)果I2=93%，提示納入各項(xiàng)研究之間的異質(zhì)性較顯著，通過逐一剔除的方法進(jìn)行敏感性分析，結(jié)果提示Lu等[23]的文獻(xiàn)是異質(zhì)性的主要來源(如表3所示，進(jìn)行敏感性分析時剔除該文獻(xiàn)后，剩余的16篇文獻(xiàn)的異質(zhì)性明顯下降，由93%下降至51%)，但剔除該文獻(xiàn)后未對研究結(jié)果產(chǎn)生明顯影響(P值仍<0.01，WMD值及95%CI由原來的2.12(1.66, 2.58)變?yōu)?.17(1.95, 2.39)，合并效應(yīng)量的WMD值較前略增大，但95%CI較前變窄，結(jié)合圖2的森林圖，我們考慮可能與該項(xiàng)研究制定了更為嚴(yán)格的納入與排除標(biāo)準(zhǔn)(要求研究對象過去3個月內(nèi)有穩(wěn)定的降糖方案，并排除過去3個月內(nèi)發(fā)生高血糖或嚴(yán)重和復(fù)發(fā)的低血糖的患者)，并在試驗(yàn)期間嚴(yán)格限制研究對象的飲食結(jié)構(gòu)及時間。這種限制一方面增加了病例組與對照組的可比性，另一方面也對納入研究對象的MAGE值形成了限制及影響，導(dǎo)致所納入研究對象的MAGE值較其所代表的人群偏低，且DR組與NDR組之間的差異較它們所代表的人群之間的差異更小。正如作者自己所陳述的，動態(tài)血糖監(jiān)測是在患者堅持標(biāo)準(zhǔn)飲食的情況下進(jìn)行的，這可能并不能反映現(xiàn)實(shí)生活中患者的飲食模式[23]。

此外，通過對納入的9項(xiàng)研究進(jìn)行meta分析(如圖6～7)，結(jié)果提示從NDR組到NPDR組再到PDR組，GV呈逐步增大趨勢。Lu等[23]對3 262例2型糖尿病患者進(jìn)行72小時的動態(tài)血糖監(jiān)測后指出，GV的3個指標(biāo)(SD、CV、MAGE)隨著DR的進(jìn)展逐漸增大，并指出SD、CV與VTDR之間存在獨(dú)立的相關(guān)性。

3.2與既往研究的對比 由于動態(tài)血糖監(jiān)測儀具有價格昂貴、攜帶不方便、普及度較低等缺點(diǎn)，既往關(guān)于GV的研究僅局限于長期隨訪的糖化血紅蛋白、空腹血糖、餐后血糖等的變異。目前關(guān)于GV與DR關(guān)系的meta分析僅有2篇，即Gorst等[3]于2015年發(fā)表的1篇關(guān)于糖化血紅蛋白與不良結(jié)局關(guān)系的meta分析，其中納入的7項(xiàng)研究評估了1型糖尿病患者中糖化血紅蛋白的可變性，結(jié)果證實(shí)糖化血紅蛋白變異性與腎臟疾病、心血管事件和視網(wǎng)膜病變有關(guān)。13項(xiàng)研究評估了2型糖尿病患者糖化血紅蛋白的變異性，結(jié)果證實(shí)糖化血紅蛋白變異性與腎臟疾病、大血管事件、潰瘍/壞疽、心血管疾病和死亡率相關(guān)。但此項(xiàng)研究并未指出基于糖化血紅蛋白變異性的長期GV是否與DR相關(guān)。Zhao等[28]于2019年發(fā)表的1篇關(guān)于空腹血糖變異性與2型糖尿病不良結(jié)局關(guān)系的meta分析，其中3項(xiàng)研究評估了空腹血糖的變異性和DR的風(fēng)險，并顯示其高空腹血糖的變異性與視網(wǎng)膜病變的風(fēng)險密切相關(guān)。有研究認(rèn)為GV可通過多途徑損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞，其存在的可能機(jī)制有:葡萄糖的波動損害了大血管床和微血管床的內(nèi)皮功能[29]；低血糖明顯增加氧化應(yīng)激，使內(nèi)皮功能惡化。當(dāng)?shù)脱呛蟪霈F(xiàn)高血糖時，病情進(jìn)一步惡化[30]；除了持續(xù)的慢性高血糖外，短暫的高糖峰值還會導(dǎo)致高氧化應(yīng)激的表觀遺傳學(xué)變化[31]。

3.3本次meta分析的局限性 Meta分析不僅能夠解決單個研究之間結(jié)論不一致的矛盾、彌補(bǔ)單個研究因樣本量小、統(tǒng)計效能不佳的問題，而且可以科學(xué)地綜合各單項(xiàng)研究的結(jié)果，從而使評估更加全面，可靠。但本研究存在一些缺點(diǎn)及需要改進(jìn)的地方：①本研究發(fā)現(xiàn)了DR患者的GV水平升高，但納入的文獻(xiàn)全部為橫斷面研究，因此不能認(rèn)為GV升高是導(dǎo)致DR發(fā)生的原因，二者之間的相互關(guān)系究竟是因果關(guān)系還是另一未知因素導(dǎo)致的共同結(jié)果目前仍無法定論。若要解決這一問題，必須進(jìn)行大樣本量的前瞻性研究；②納入研究均為國內(nèi)研究，目前國外對于GV與DR的研究較少，且相關(guān)的國外研究缺乏可利用的數(shù)據(jù)，可能增加偏倚風(fēng)險，且我們的研究結(jié)果可能并不適用于其他種族的糖尿病患者。③本研究中各個亞組納入的研究數(shù)量過少，我們期待未來更多的多中心、大樣本量、高質(zhì)量的相關(guān)研究的開展；④由于原始文獻(xiàn)未對年齡、性別、病程、糖化血紅蛋白水平等重要因素進(jìn)行分層，故不能進(jìn)行相關(guān)的亞組分析，希望未來能開展更多的相關(guān)性研究。⑤僅搜索了中文及英文文獻(xiàn)，意味著使用其他語言發(fā)表的重要研究數(shù)據(jù)可能遺漏，一定程度地增加了偏倚風(fēng)險。

3.4展望 目前國內(nèi)外關(guān)于GV與DR的研究仍較少，且基于隨訪空腹及餐后血糖的研究并不能準(zhǔn)確的估計GV值。隨著動態(tài)血糖監(jiān)測儀的不斷普及，未來會涌現(xiàn)出更多關(guān)于這方面的研究，更多的高質(zhì)量研究可能會消除本次meta分析中的不足，并為臨床醫(yī)生預(yù)防及緩解DR提供進(jìn)一步指導(dǎo)。

3.5結(jié)論 從NDR組到NPDR組再到PDR組，GV幅度呈逐步增大趨勢。