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    抗結(jié)核治療后RT027 型艱難梭菌致偽膜性腸炎1 例

    2020-03-19 06:10:14尹凱歌李雅靜強(qiáng)翠欣牛亞楠李志榮趙寶鑫趙建宏
    中國(guó)感染與化療雜志 2020年2期
    關(guān)鍵詞:利福平萬(wàn)古霉素梭菌

    楊 靖, 尹凱歌, 李雅靜, 強(qiáng)翠欣, 牛亞楠, 李志榮, 趙寶鑫, 趙建宏

    艱難梭菌(Clostridioides difficile)是一種專性厭氧革蘭陽(yáng)性芽孢桿菌,是造成醫(yī)院內(nèi)抗生素相關(guān)性腹瀉的重要病原菌[1]。長(zhǎng)期使用廣譜抗生素、免疫抑制劑、質(zhì)子泵抑制劑或化療藥物等可導(dǎo)致腸道菌群失調(diào),造成產(chǎn)毒艱難梭菌過(guò)度繁殖并產(chǎn)生毒素引起艱難梭菌相關(guān)性腹瀉(Clostridioides difficileassociated diarrhea,CDAD)。CDAD的癥狀輕重不一,可從輕度的腹瀉到重度的偽膜性腸炎,甚至引起感染性休克導(dǎo)致死亡[2]。近年來(lái),艱難梭菌高產(chǎn)毒株RT027型在歐洲和北美地區(qū)造成了醫(yī)院感染的暴發(fā)流行,引起了世界范圍的關(guān)注[3]。在國(guó)內(nèi)該型別的報(bào)道較少,僅在北京、廣州、香港、臺(tái)灣等地區(qū)有少量散發(fā)病例報(bào)道[4-9]。本文報(bào)道1例抗結(jié)核治療后RT027型艱難梭菌引起偽膜性腸炎的病例。

    1 臨床資料

    患者男,68歲。主因腹痛伴黏液膿血便20 d于2018年5月11日入院?;颊哂?0 d前無(wú)明顯誘因出現(xiàn)臍周痛,為陣發(fā)性絞痛,進(jìn)食后加重,伴有黏液膿血便,排便后腹痛緩解,每天排便5~6次,無(wú)發(fā)熱,無(wú)心慌氣短,無(wú)里急后重,自行口服“蒙脫石散”治療效果欠佳,為進(jìn)一步就診入住我院。2個(gè)月前確診“肺結(jié)核”,應(yīng)用 “異煙肼、利福平和乙胺丁醇”抗結(jié)核治療,目前無(wú)發(fā)熱、咯痰等不適。無(wú)高血壓、糖尿病、冠心病病史。入院查體:T 36.5 ℃,P 98次/min,R 20次 / min,BP 109/78 mmHg(1 mmHg= 0.133 kPa),神志清楚,全身皮膚無(wú)皮疹,周身淺表淋巴結(jié)未觸及,雙肺呼吸音清,未聞及干濕性啰音,心律齊,各瓣膜區(qū)聽(tīng)診區(qū)未聞及雜音。腹平坦,全腹無(wú)壓痛、反跳痛及肌緊張,肝脾未觸及,腸鳴音約8 次 / min。雙下肢無(wú)水腫。入院初步診斷為:① 潰瘍性結(jié)腸炎?②腸結(jié)核?③抗生素相關(guān)腹瀉?④肺結(jié)核。

    相關(guān)輔助檢查,血常規(guī):WBC 5.0×109/L,HGB 123 g/L,PLT 318×109/L;糞便常規(guī):隱血陽(yáng)性,RBC 3/HPF,WBC 25~30/HPF;血生化:白蛋白30.7 g/L,尿素18.9 mmol/L,肌酐545 μmol/ L,余未見(jiàn)明顯異常;CRP 28.5 mg/L;ESR 13 mm/1 h;心電圖提示竇性心律、完全性右束支傳導(dǎo)阻滯;胸部CT示右肺上葉多發(fā)斑片狀影伴鈣化斑及間質(zhì)性改變;腹部CT未見(jiàn)明顯異常;糞便產(chǎn)毒艱難梭菌核酸檢測(cè)為陽(yáng)性,二代基因檢測(cè)陽(yáng)性,tcdC缺失檢測(cè)陽(yáng)性(GenXpert,美國(guó)賽沛公司);糞便常規(guī)培養(yǎng)3次均未見(jiàn)致病菌生長(zhǎng),糞便艱難梭菌培養(yǎng)及毒素檢測(cè)發(fā)現(xiàn)有艱難梭菌生長(zhǎng),PCR毒素基因檢測(cè):tcdA(+),tcdB(+),cdtA(+),cdtB(+)。PCR核糖體分型:通過(guò)與027型標(biāo)準(zhǔn)菌株(艱難梭菌ATCC BAA-1870)的條帶比較,發(fā)現(xiàn)該二元毒素陽(yáng)性的菌株為027型高產(chǎn)毒株,見(jiàn)圖1。多位點(diǎn)序列分型(MLST):對(duì)7個(gè)管家基因進(jìn)行PCR擴(kuò)增后,將擴(kuò)增序列提交到網(wǎng)絡(luò)開(kāi)源數(shù)據(jù)庫(kù)中進(jìn)行比對(duì),對(duì)應(yīng)7個(gè)等位基因號(hào)碼形成的等位基因譜,得到該菌株為ST1型。藥敏試驗(yàn):用瓊脂稀釋法檢測(cè)抗菌藥物對(duì)該艱難梭菌株的最低抑菌濃度(MIC),結(jié)果如下:甲硝唑1 mg/L,萬(wàn)古霉素2 mg/L,非達(dá)霉素0.125 mg/ L,替加環(huán)素0.125 mg/ L,利福昔明>256 mg/L,利福平>256 mg/L,左氧氟沙星256 mg/L,環(huán)丙沙星128 mg/L,克林霉素> 256 mg/L,美羅培南4 mg/L,頭孢曲松64 mg/ L。腸鏡提示全結(jié)腸黏膜充血水腫,血管紋理不清晰,可見(jiàn)多發(fā)黃白膿苔,以降結(jié)腸和乙狀結(jié)腸明顯。病理提示黏膜急慢性炎癥??紤]偽膜性腸炎。結(jié)腸鏡下腸道黏膜情況見(jiàn)圖2。綜上診斷為:①偽膜性腸炎(艱難梭菌感染);②肺結(jié)核。給予口服鹽酸萬(wàn)古霉素0.125 g,4 次/d,枯草桿菌二聯(lián)活菌腸溶膠囊0.5 g,3 次/d,雙歧桿菌乳桿菌三聯(lián)活菌片2 g,3 次/d,治療2 d后,患者排成形糞便,無(wú)腹瀉、黏液膿血便,無(wú)其他不適。患者病情好轉(zhuǎn),出院并繼續(xù)口服上述藥物治療。治療全程共服藥2周。

    圖1 艱難梭菌核糖體分型電泳圖Figure 1 Electrophoretic profiles of Clostridioides difficile PCR-ribotyping

    圖2 偽膜性腸炎結(jié)腸鏡下表現(xiàn)Figure 2 Endoscopic findings of pseudomembranous colitis

    2 討論

    本例偽膜性腸炎患者是由RT027型艱難梭菌引起。偽膜性腸炎是主要發(fā)生于結(jié)腸和小腸的急性纖維素滲出性炎癥,黏膜表面覆有黃白或黃綠色偽膜。本例患者有低白蛋白血癥,血清白蛋白約30 g/L,肌酐545 μmol/L且同時(shí)伴有腹部壓痛,根據(jù)2017 年美國(guó)傳染病學(xué)會(huì)和美國(guó)醫(yī)療保健流行病學(xué)學(xué)會(huì)更新版[10]和中國(guó)成人艱難梭菌感染診斷和治療專家共識(shí)[11],該患者屬于重度艱難梭菌感染,對(duì)于重度艱難梭菌感染推薦使用萬(wàn)古霉素125 mg,口服,4次/d,10 d治療。目前,國(guó)內(nèi)尚無(wú)萬(wàn)古霉素口服制劑,本例患者使用注射用鹽酸萬(wàn)古霉素溶于0.9%NaCl 溶液后口服。該患者使用萬(wàn)古霉素治療2周后癥狀好轉(zhuǎn),1年后隨訪未出現(xiàn)復(fù)發(fā),留取糞便標(biāo)本進(jìn)行復(fù)查,未檢出艱難梭 菌。

    RT027型艱難梭菌致病性較強(qiáng),是由于毒素合成的負(fù)向調(diào)控基因tcdC出現(xiàn)18 bp缺失,導(dǎo)致毒素A、B表達(dá)量增加,該型別菌株還可以產(chǎn)生二元毒素,使其毒力增強(qiáng)。RT027型菌株對(duì)喹諾酮類抗菌藥物耐藥,可引發(fā)嚴(yán)重的臨床癥狀,發(fā)病率和病死率較高[12]。RT027型艱難梭菌是歐美地區(qū)的主要流行型別,在多個(gè)國(guó)家引起了暴發(fā)流行,造成了嚴(yán)重的后果。在亞洲國(guó)家也出現(xiàn)了小規(guī)模流行[13]。在國(guó)內(nèi)僅有個(gè)例報(bào)道,且均未造成死亡等嚴(yán)重后果[4-9]。本例患者是河北省發(fā)現(xiàn)的首例RT027型艱難梭菌感染者?;颊邽檗r(nóng)民,久居當(dāng)?shù)?,未去過(guò)國(guó)外及國(guó)內(nèi)其他省份,該菌株的來(lái)源尚不明確。目前,在國(guó)內(nèi)艱難梭菌的主要流行型別為RT017(ST37)型,該菌株只產(chǎn)生B毒素,且耐藥率較高[14]。國(guó)內(nèi)外艱難梭菌流行型別的差異受何種因素影響,是否與飲食結(jié)構(gòu)、抗生素應(yīng)用以及不同人種之間腸道菌群的差異有關(guān),尚需進(jìn)一步探討。

    艱難梭菌感染的危險(xiǎn)因素很多,主要為應(yīng)用廣譜抗生素,長(zhǎng)期住院,年齡>65歲以及免疫功能低下等。本例患者68歲,無(wú)長(zhǎng)期住院史,進(jìn)行抗結(jié)核治療,應(yīng)用抗結(jié)核藥物為異煙肼、利福平和乙胺丁醇。異煙肼僅對(duì)結(jié)核分枝桿菌具有高度選擇性殺滅作用,對(duì)其他病原體無(wú)效。乙胺丁醇對(duì)細(xì)胞內(nèi)外的繁殖期結(jié)核分枝桿菌有較強(qiáng)的選擇性抑制作用,對(duì)其他微生物幾乎無(wú)作用。該患者艱難梭菌感染與這2種藥物的使用是否有關(guān)尚不清楚。利福平為廣譜抗菌藥物,對(duì)大多數(shù)革蘭陽(yáng)性菌和革蘭陰性菌都有顯著抗菌作用。近年來(lái)發(fā)現(xiàn),利福昔明具有抑制艱難梭菌生長(zhǎng)的作用,可用于復(fù)發(fā)性艱難梭菌感染的跟蹤治療[15]。我們前期研究發(fā)現(xiàn),艱難梭菌臨床分離株對(duì)利福昔明的耐藥率僅為8.35%[16]。因此,利福霉素類抗菌藥物并不是引起艱難梭菌感染的主要危險(xiǎn)因素。本例患者分離的RT027型艱難梭菌對(duì)利福平和利福昔明均為高水平耐藥,這可能是該患者抗結(jié)核治療后導(dǎo)致艱難梭菌感染的原因。因此,臨床在使用利福平和利福昔明治療結(jié)核時(shí)也不能放松警惕,一旦患者出現(xiàn)腹瀉癥狀,應(yīng)及時(shí)進(jìn)行艱難梭菌毒素及藥敏檢測(cè)。同時(shí),還應(yīng)進(jìn)一步探討艱難梭菌對(duì)利福霉素類抗菌藥物的耐藥機(jī)制,為該類藥物在臨床應(yīng)用提供理論依據(jù)。

    雖然到目前為止,RT027型艱難梭菌在國(guó)內(nèi)并未引起大規(guī)模流行,現(xiàn)有報(bào)道的病例也均沒(méi)有造成嚴(yán)重的后果。但臨床工作者仍需提高對(duì)艱難梭菌感染的診治水平,并加強(qiáng)對(duì)艱難梭菌的流行病學(xué)監(jiān)測(cè),為防止RT027型艱難梭菌的暴發(fā)流行提供依據(jù)。

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