鼠傷寒沙門(mén)菌腸炎患兒恢復(fù)期帶菌危險(xiǎn)因素分析

馬丙南，林菁，周潔雯，高智群

廣州市第八人民醫(yī)院，廣州510440

中國(guó)細(xì)菌耐藥監(jiān)測(cè)網(wǎng)2016年對(duì)沙門(mén)菌進(jìn)行的10年監(jiān)測(cè)報(bào)告顯示，沙門(mén)菌屬細(xì)菌的檢出率呈持續(xù)上升趨勢(shì)，我國(guó)流行的沙門(mén)菌屬以鼠傷寒沙門(mén)菌和腸炎沙門(mén)菌為主，感染人群以小兒居多[1]。由于小兒免疫功能不完善，導(dǎo)致其鼠傷寒沙門(mén)菌腸炎臨床癥狀緩解后的恢復(fù)期經(jīng)常出現(xiàn)無(wú)癥狀帶菌的情況，這類(lèi)患兒作為潛在的疾病傳染源，有可能導(dǎo)致疾病的傳播與流行。因此，加強(qiáng)對(duì)小兒鼠傷寒沙門(mén)菌腸炎恢復(fù)期帶菌相關(guān)危險(xiǎn)因素的認(rèn)識(shí)，并對(duì)其采取積極的防控措施就顯得尤為重要。本研究對(duì)小兒鼠傷寒沙門(mén)菌腸炎病例進(jìn)行回顧性研究，分析導(dǎo)致其恢復(fù)期帶菌的相關(guān)高危因素。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2016年6月～2018年12月在廣州市第八人民醫(yī)院診治的鼠傷寒沙門(mén)菌腸炎患兒116例，其中男57例、女59例；所有納入病例均根據(jù)糞便培養(yǎng)藥物敏感實(shí)驗(yàn)結(jié)果選用抗生素進(jìn)行抗感染及補(bǔ)液對(duì)癥支持治療。其中治療后恢復(fù)期帶菌者42例(36.21%)、非帶菌者74例(63.79%)。納入標(biāo)準(zhǔn)：急性腹瀉起??；糞便性狀較平時(shí)異常，大便次數(shù)>3次/d，初診時(shí)病程<2周；糞便培養(yǎng)證實(shí)為鼠傷寒沙門(mén)菌感染；已完成相關(guān)治療、檢查及隨訪工作?；謴?fù)期帶菌的標(biāo)準(zhǔn)：病程達(dá)2周以上，臨床癥狀已完全緩解，糞便培養(yǎng)仍有鼠傷寒沙門(mén)菌生長(zhǎng)者。

本研究為回顧性分析，未上報(bào)倫理學(xué)審查。

1.2 資料收集 收集恢復(fù)期帶菌者與非帶菌者的臨床資料，包括性別、年齡、臨床癥狀、糞便特點(diǎn)、糞便常規(guī)、糞便培養(yǎng)、血常規(guī)、治療用藥情況及治療轉(zhuǎn)歸等資料。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS20.0統(tǒng)計(jì)軟件。計(jì)數(shù)資料比較采用χ2檢驗(yàn)或Fisher精確概率法；將單因素分析中P<0.05的因素納入多因素分析，多因素分析采用Logistic回歸。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 恢復(fù)期帶菌與非帶菌患兒的臨床特征比較 年齡<1歲、黏液便、血便、高熱、WBC>15×109/L、合并腸道外并發(fā)癥及抗生素使用>10 d者其恢復(fù)期帶菌的發(fā)生率高于恢復(fù)期非帶菌者(P均<0.05)，見(jiàn)表1。

表1 鼠傷寒沙門(mén)菌腸炎患兒恢復(fù)期帶菌與非帶菌者臨床特征比較

2.2 鼠傷寒沙門(mén)菌腸炎患兒恢復(fù)期帶菌的危險(xiǎn)因素分析 將單因素分析有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的因素進(jìn)行Logistic回歸分析，發(fā)現(xiàn)年齡<1歲、WBC>15×109/L及抗生素使用>10 d為鼠傷寒沙門(mén)菌腸炎患兒恢復(fù)期帶菌的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，見(jiàn)表2。

表2 鼠傷寒沙門(mén)菌腸炎患兒恢復(fù)期帶菌的Logistic回歸分析

3 討論

沙門(mén)菌是引起人類(lèi)感染性腹瀉和食物中毒的重要致病菌，世界衛(wèi)生組織已將其列為具有嚴(yán)重危害的食物傳播性病原，全球范圍內(nèi)沙門(mén)菌感染形勢(shì)十分嚴(yán)峻，在南非、印度及東南亞的欠發(fā)達(dá)地區(qū)更為嚴(yán)重[2]。沙門(mén)菌被分為傷寒沙門(mén)菌與非傷寒沙門(mén)菌兩大類(lèi)，Majowicz等[3]報(bào)道每年全球高達(dá)9 380萬(wàn)人感染非傷寒沙門(mén)菌，導(dǎo)致15.5萬(wàn)人死亡。我國(guó)由細(xì)菌感染引起的食源性疾病中，70%～80%是由沙門(mén)菌感染引起，據(jù)估計(jì)我國(guó)每年非傷寒沙門(mén)菌所致急性胃腸炎發(fā)病例數(shù)多達(dá)987.4萬(wàn)人次[4]。非傷寒沙門(mén)菌感染人體后，多數(shù)免疫功能正常者可產(chǎn)生強(qiáng)烈的腸道炎性反應(yīng)，造成明顯的中性粒細(xì)胞向腸腔內(nèi)趨化，臨床表現(xiàn)為自限型胃腸炎，多不推薦抗生素治療；但對(duì)于免疫功能不完善如嬰幼兒或存在免疫缺陷的患者，非傷寒沙門(mén)菌感染后病變可能無(wú)法局限于腸道，存在形成全身系統(tǒng)性感染的風(fēng)險(xiǎn)。

鼠傷寒沙門(mén)菌屬于非傷寒沙門(mén)菌中發(fā)病率較高的菌種，且該菌有著不同于其他非傷寒沙門(mén)菌的特性，其感染小鼠后可形成類(lèi)似人類(lèi)感染傷寒沙門(mén)菌的病理表現(xiàn)，使小鼠出現(xiàn)全身系統(tǒng)性的感染[5]。小兒感染鼠傷寒沙門(mén)菌者，以免疫功能未發(fā)育完善的嬰幼兒居多，存在引起全身系統(tǒng)性感染的風(fēng)險(xiǎn)，國(guó)內(nèi)權(quán)威的文獻(xiàn)[6,7]均推薦對(duì)其進(jìn)行抗感染治療。但對(duì)于抗感染治療的具體療程目前仍缺乏足夠的循證研究證據(jù)，加之患兒家長(zhǎng)對(duì)治療效果的預(yù)期往往過(guò)高，使臨床工作中對(duì)小兒鼠傷寒沙門(mén)菌腸炎經(jīng)常有過(guò)度治療的傾向。本研究中小兒鼠傷寒沙門(mén)菌腸炎恢復(fù)期帶菌的發(fā)生率為36.21%。

年齡<1歲是小兒鼠傷寒沙門(mén)菌腸炎恢復(fù)期帶菌的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，考慮因?yàn)閶雰好庖吖δ懿煌晟萍澳c道菌群的不穩(wěn)定所致。嬰兒的單核-巨噬細(xì)胞系統(tǒng)和非特異性的體液屏障功能未發(fā)育完全，鼠傷寒沙門(mén)菌易于突破其免疫屏障而誘發(fā)感染，感染發(fā)生后由于機(jī)體無(wú)法形成大量中性粒細(xì)胞向腸腔的趨化，可造成鼠傷寒沙門(mén)菌侵入腸腔深部，有形成全身多部位播散感染的風(fēng)險(xiǎn)[6]。1歲以?xún)?nèi)嬰兒的腸道菌群結(jié)構(gòu)明顯有別于成人，且相對(duì)不穩(wěn)定，易受到外界因素的影響而發(fā)生劇烈的變化，出現(xiàn)腸道微生態(tài)的失衡，腸道定植抗力也會(huì)隨之下降[8]，降低了清除病原菌的能力，使病原菌有長(zhǎng)時(shí)間定植于腸道的可能。研究已證實(shí)，鼠傷寒沙門(mén)菌的感染不僅僅與入侵細(xì)菌的量和毒力有關(guān)，更與機(jī)體的免疫功能及腸道微生態(tài)平衡密切相關(guān)。

WBC>15×109/L是小兒鼠傷寒沙門(mén)菌腸炎恢復(fù)期帶菌的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，鼠傷寒沙門(mén)菌初始入侵人體的部位在小腸黏膜上皮細(xì)胞，機(jī)體會(huì)動(dòng)員中性粒細(xì)胞向腸腔的大量趨化，產(chǎn)生強(qiáng)烈的腸道炎性反應(yīng)，血白細(xì)胞明顯升高者提示發(fā)生了全身性的炎癥反應(yīng)，此時(shí)細(xì)菌感染性病變可能無(wú)法局限于腸道，存在發(fā)生全身性侵襲感染的風(fēng)險(xiǎn)[9]，導(dǎo)致徹底清除病原菌的治療也相對(duì)困難。本研究發(fā)現(xiàn)，對(duì)于WBC>15×109/L的病例，經(jīng)規(guī)范抗感染治療后，在3～5 d內(nèi)WBC可恢復(fù)至正常范圍，明顯快于腹瀉臨床癥狀的緩解及大便培養(yǎng)轉(zhuǎn)陰性的時(shí)間，WBC升高并不是決定抗感染治療療程的主要因素。

抗生素使用>10 d是小兒鼠傷寒沙門(mén)菌腸炎恢復(fù)期帶菌的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，考慮與長(zhǎng)時(shí)間使用抗生素增加病原菌的耐藥性及破壞腸道菌群的平衡相關(guān)。人體腸道內(nèi)棲息大量微生物，這些共生菌與人體及外部環(huán)境保持著穩(wěn)態(tài)，腸道菌群對(duì)黏膜持續(xù)刺激，維持腸道黏膜正常的屏障功能，腸道菌群的相對(duì)穩(wěn)定對(duì)維持正常消化功能、代謝平衡及免疫防御起舉足輕重的作用[10]。使用抗生素對(duì)腸道菌群的影響可能會(huì)因人而異，但在治療后的幾個(gè)月內(nèi)受影響的腸道菌群都不會(huì)恢復(fù)并伴隨一個(gè)長(zhǎng)期的微生物多樣性降低，使用抗生素治療后導(dǎo)致宿主腸道菌群對(duì)外界微生物抵抗力的減弱，使得外來(lái)微生物過(guò)度生長(zhǎng)造成腸道菌群結(jié)構(gòu)永久性的改變，進(jìn)而引起不同狀態(tài)的疾病，反復(fù)使用抗生素已經(jīng)被假設(shè)會(huì)使宿主體內(nèi)的微生物耐藥基因增加[11]。廣譜抗生素及限制級(jí)使用抗生素的長(zhǎng)時(shí)間使用導(dǎo)致的腸道菌群失調(diào)問(wèn)題更為嚴(yán)重，腸道菌群失調(diào)與腸道感染互為因果、相互影響，持續(xù)而嚴(yán)重的腸道菌群失調(diào)必然會(huì)導(dǎo)致病原菌的清除延遲。目前還沒(méi)有對(duì)兒童鼠傷寒沙門(mén)菌腸炎的最佳治療療程的循證學(xué)研究。根據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道[5,12]，國(guó)外不同來(lái)源的兒科學(xué)著作對(duì)治療時(shí)間的建議在3～14 d變化。長(zhǎng)時(shí)間使用抗生素并不能更快地清除鼠傷寒沙門(mén)菌，況且目前鼠傷寒沙門(mén)菌對(duì)三代頭孢菌素耐藥普遍，已成為中國(guó)耐藥率最高的非傷寒沙門(mén)菌[13]。并且已有研究已分離出耐亞胺培南的鼠傷寒沙門(mén)菌菌株[14]，尤其是這些耐藥菌株大多分離自5歲以下的低齡兒童，應(yīng)引起臨床醫(yī)師和疾病傳染控制部門(mén)的高度關(guān)注。

鼠傷寒沙門(mén)菌腸炎恢復(fù)期帶菌者是潛在的疾病傳染源，有效清除病原菌治療十分必要，但10 d以上的長(zhǎng)療程抗生素治療可能會(huì)升高恢復(fù)期帶菌的發(fā)生率，這給臨床工作帶來(lái)了新的治療矛盾和困難。因此，在小兒鼠傷寒沙門(mén)菌腸炎的治療中應(yīng)注意規(guī)范應(yīng)用抗生素，合理控制抗感染療程，對(duì)于1歲以下嬰兒及WBC>15×109/L的恢復(fù)期帶菌高危人群應(yīng)該密切隨訪及加強(qiáng)生活指導(dǎo)，以預(yù)防細(xì)菌的交叉感染及病程的遷延。