光動力續(xù)接電離子治療皮膚癌及癌前病變的臨床效果及耐受性分析

王 瑞 楊俊亞 王菲菲 曹鴻瑋 鄭曉紅

當(dāng)前皮膚癌與癌前病變傳統(tǒng)治療仍以手術(shù)切除、放化療、冷凍治療等為主，但易造成病灶部位外形損傷，留下瘢痕，不利于外形美觀[1-2]。光動力療法(photodynamic therapy,PDT)則是非侵入性治療的一種，尤其適用于手術(shù)無法實(shí)施部位的病灶或手術(shù)不耐受患者，且美容效果好，可選擇性殺傷腫瘤細(xì)胞[3]，馮育潔等[4]將PDT用于皮膚非黑色素腫瘤及癌前病變，并取得滿意效果。但直接外用光敏劑不利于光敏劑向深層病變組織細(xì)胞滲透，這也是單純PDT治療療效不佳的重要原因之一。多功能電離子治療儀可利用電極觸針與病變組織間產(chǎn)生的等離子體火焰使病變組織瞬間氣化消失，在尖銳濕疣、肝管瘤等疾病的治療上發(fā)揮一定臨床價(jià)值，但與PDT聯(lián)合治療皮膚癌及癌前病變的臨床報(bào)道相對少見[5-6]?；诖?，本研究擬通過前瞻性對照研究方式分析PDT續(xù)接電離子治療在皮膚癌及癌前病變中的臨床應(yīng)用價(jià)值，以期為皮膚癌及癌前病變患者的臨床治療提供參考依據(jù)?，F(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2013年11月至2016年11月鄭州大學(xué)第五附屬醫(yī)院皮膚性病科收治的60例皮膚癌及癌前病變患者為研究對象，按隨機(jī)數(shù)表法分為觀察組與對照組，每組各30例。觀察組男性19例，女性11例，年齡50～72歲，平均(61.14±5.78)歲；病程6～18個(gè)月，平均(9.02±2.86)個(gè)月；每例皮損數(shù)量1～3枚，平均(1.86±0.23)枚；疾病類型：基底細(xì)胞癌10例，鱗狀細(xì)胞癌4例，Paget病3例，日光性角化病10例，鮑溫樣丘疹病3例。對照組男性22例，女性8例，年齡49～74歲，平均(61.60±4.33)歲；病程5～21個(gè)月，平均(9.45±0.21)個(gè)月；每例皮損數(shù)量1～4枚，平均(1.89±0.30)枚；疾病類型：基底細(xì)胞癌11例，鱗狀細(xì)胞癌4例，Paget病3例，日光性角化9例，鮑溫樣丘疹病3例。兩組患者性別、年齡、病程、皮損數(shù)量、疾病類型等基線資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合《中國臨床皮膚病學(xué)》中皮膚癌或癌前病變診斷要求[6]，并經(jīng)病理組織學(xué)證實(shí)；②高齡、特殊部位、因美容等因素不適宜傳統(tǒng)手術(shù)者；③患者或其家屬對本次研究知情同意并簽署知情同意書。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并有嚴(yán)重心、肺、肝、腎等器官疾??；②合并其他惡性腫瘤患者；③黑素性皮膚癌；④光過敏史；⑤近1個(gè)月服用光過敏性藥物。

1.3 方法 對照組采用單純PDT治療，將外用鹽酸氨酮戊酸散(國藥準(zhǔn)字H20070027，上海復(fù)旦張江生物醫(yī)藥股份有限公司，規(guī)格：118 mg)配制成20%溶液(118 mg鹽酸氨酮戊酸散+0.5 mL注射用水)+凝膠調(diào)和混勻，均勻涂于已處理皮損部位，注意涂抹范圍>皮損邊緣1 cm左右，用保鮮膜加壓覆蓋，黑布封包。3～4 h后采用LED-IB型光動力激光治療儀(武漢亞格光電醫(yī)療器械有限公司)照射，參數(shù)設(shè)置：波長635 nm，輸出功率100 mW，能量密度100 J/cm2，照射范圍為皮損及周邊1 cm，照射時(shí)間20～40 min，可根據(jù)皮損面積、深度調(diào)整照射時(shí)間?？傉丈鋭┝縖光劑量，J/(cm2·min)]=輸出功率(mW)/光斑面積(cm2)×光照時(shí)間(min)。每次治療間隔時(shí)間為7 d。療程根據(jù)皮損面積及深度決定，PDT治療后注意預(yù)防感染，封包避光24 h。觀察組則在對照組基礎(chǔ)上給予電離子治療，患者在PDT治療前采用多功能電離子治療儀(上海復(fù)旦張江生物有限公司)清除皮損部位增生、角化，皮損部位消毒后，注射2%鹽酸利多卡因注射液(國藥準(zhǔn)字H21021148，東北制藥集團(tuán)沈陽第一制藥有限公司)1～4 mL行局部浸潤麻醉。參數(shù)設(shè)置：依據(jù)病灶大小、深度、出血風(fēng)險(xiǎn)選擇長火或短火(一般用短火，但對出血風(fēng)險(xiǎn)大的部位采用長火)，電極針0.3～0.5 mm，輸出功率6～10 W；電極針輕觸皮損部位，氣化、炭化皮損部位，至與周圍正常皮膚齊平，注意點(diǎn)灼時(shí)擦拭皮損部位炭化組織，滲血者用棉球按壓止血。

1.4 觀察指標(biāo) 記錄兩組患者治療次數(shù)，比較總治療次數(shù)。同時(shí)紀(jì)錄兩組患者治療期間不良反應(yīng)發(fā)生情況，并采用自制問卷評價(jià)灼熱(0分：無；2分：輕度，患者自述尚可忍受，無需特殊干預(yù)；4分：中度，但局部冷噴即可緩解；6分：重度，患者自述不能忍受，需局麻藥、鎮(zhèn)痛藥物特殊干預(yù)才可緩解)、刺痛(評分標(biāo)準(zhǔn)參照灼燒)、紅腫(0分：無；2分：局部皮膚略紅；4分：中度，局部皮膚呈紅色；6分，重度，紅腫明顯，局部發(fā)熱)、滲出(0分：無；2分：輕度，皮膚發(fā)白；4分：皮膚發(fā)白，半透明狀，可伴或不伴疼痛；4分：皮膚發(fā)白，半透明狀，有滲出，可凹陷性水腫，皮膚變色，有淤傷、腫脹，循環(huán)障礙，中重度疼痛)等癥狀嚴(yán)重程度，分別記錄對應(yīng)不良反應(yīng)癥狀的嚴(yán)重程度評分，并統(tǒng)計(jì)是否有不耐受不良反應(yīng)而中斷治療的患者。對所有患者給予持續(xù)隨訪，治療結(jié)束后每月門診復(fù)查，3個(gè)月時(shí)對病變組織進(jìn)行病理檢查，此后按3個(gè)月1次頻率定期門診復(fù)查，對疑似復(fù)發(fā)患者即刻行皮損病理學(xué)檢查，統(tǒng)計(jì)復(fù)發(fā)率，并繪制Kaplan-Meier曲線比較兩組無復(fù)發(fā)生存率(progression-free survival, PFS)，隨訪時(shí)間截止至2018年12月，以失訪、死亡為隨訪終點(diǎn)。

1.5 療效標(biāo)準(zhǔn) 參照文獻(xiàn)[4]依據(jù)治療后3個(gè)月時(shí)的組織病理檢查結(jié)果評價(jià)臨床療效。治愈：皮損完全消失，僅留色素沉著或色素減退或皮損面積縮小80%～99%；好轉(zhuǎn)：皮損面積縮小50%～79%；未愈：皮損面積縮小<50%或皮損部位惡化?？傆行?(治愈+好轉(zhuǎn))/總例數(shù)×100%。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者平均治療次數(shù)比較 兩組患者治療2～6次，觀察組人均治療次數(shù)為(3.6±1.1)次，總次數(shù)109次；對照組人均治療次數(shù)為(4.1±1.1)次，總次數(shù)124次；兩組人均治療次數(shù)比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=1.760，P=0.083)。

2.2 兩組患者治療療效比較 觀察組總有效率為100.0%，高于對照組的80.0%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=4.629，P=0.031)。見表1。

表1 兩組患者療效比較[例(%)]

2.3 兩組患者不良反應(yīng)程度評分比較 治療期間，兩組患者皆表示有不同程度燒灼、疼痛感受，且局部紅腫、滲出，但兩組灼燒、疼痛、紅腫、滲出等不良反應(yīng)程度比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，且兩組均未見暫時(shí)性色素脫失、色素沉著斑發(fā)生。見表2。

表2 兩組患者不良反應(yīng)嚴(yán)重程度評分比較分)

2.4 兩組患者預(yù)后及復(fù)發(fā)情況比較 觀察組隨訪時(shí)長為24～60個(gè)月，復(fù)發(fā)4例，復(fù)發(fā)率13.33%，PFS 84.90%；對照組隨訪時(shí)長為21～63個(gè)月，復(fù)發(fā)率36.67%(11/30)，PFS 55.60%；兩組PFS比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，但觀察組復(fù)發(fā)率低于對照組(χ2=4.355，P=0.036)。見圖1。

圖1 兩組患者生存分析曲線

注：Kaplan-Meier生存曲線分析，觀察組與對照組PFS分別為84.90%、55.60%

3 討論

皮膚癌是皮膚表皮發(fā)生的惡性腫瘤，老年人為高發(fā)群體，多發(fā)于頭、面、頸等部位，包括基底細(xì)胞癌、侵襲性鱗狀細(xì)胞癌、原位鱗癌、Paget病等。皮膚癌前病變則包括日光性角化、鮑溫樣丘疹病、增殖性紅斑，黏膜白斑等，均多發(fā)于身體裸露部位，不僅威脅患者生存，還可導(dǎo)致表面器官變形，影響容貌外形[4]。對皮膚癌及癌前病變患者，手術(shù)切除是降低皮膚癌風(fēng)險(xiǎn)、延長生存的關(guān)鍵，但因皮膚惡性腫瘤多原位復(fù)發(fā)，需切除較大面積，存在術(shù)后創(chuàng)面恢復(fù)困難現(xiàn)象，不僅導(dǎo)致患者外形受損，且部分患者因年齡較大、或病變部位特殊等，手術(shù)切除方式并不適宜[7]。PDT作為全新治療技術(shù)，不僅具有微創(chuàng)、美觀、可重復(fù)等優(yōu)點(diǎn)，還可通過外源性光敏劑被體內(nèi)惡性腫瘤細(xì)胞或快速增殖的細(xì)胞選擇性吸收、聚集，轉(zhuǎn)化為原卟休啉Ⅸ(protoporphyrin Ⅸ，PpⅨ)，經(jīng)特定波長照射病灶，激發(fā)光動力反應(yīng)產(chǎn)生活性氧而殺傷腫瘤細(xì)胞，既可達(dá)到疾病治療目的，又不對周圍正常細(xì)胞組織造成嚴(yán)重?fù)p傷[8]。劉秀英[9]將PDT用于日光性角化、原位鱗狀細(xì)胞癌、Paget病、皮脂腺癌等面部皮膚癌及癌前病變時(shí)，亦指出其治愈率可達(dá)到100%，復(fù)發(fā)率僅為16%，還指出PDT不僅能保護(hù)患者面部容顏，對色素沉積也有一定消退作用。曹鴻偉等[10]采用PDT治療基底細(xì)胞癌，總有效率為93.0%，術(shù)后復(fù)發(fā)率為18.6%。而本研究結(jié)果顯示，單純采用PDT治療的對照組總有效率為80.00%，術(shù)后復(fù)發(fā)率為36.67%。由此可見，不同報(bào)道采用PDT的臨床療效也不盡相同。分析或因研究對象個(gè)體差異有關(guān)。既往也有報(bào)道[11]指出，光敏劑在病變組織中聚集程度可直接影響PDT治療效果，單純PDT治療時(shí)，一般直接將光敏劑涂抹至皮損部位再行光照刺激，但因部分病型皮損部位多存在增生隆起或表面角化，光敏劑難以穿過表皮組織，滲入皮下腫瘤組織，導(dǎo)致治療光無法完全發(fā)揮腫瘤細(xì)胞抑制與殺滅作用，因此未能獲得顯著療效，這也是影響PDT療效的重要原因[12]。

多功能電離子治療儀則是一種多用途醫(yī)療手術(shù)儀器，具適用范圍廣、操作簡便、無輻射，可在電極觸針與病變組織間產(chǎn)生等離子體火焰，使病變組織瞬間氣化消失，且對周圍正常組織無明顯損傷，并可在病變組織下形成凝固層，保護(hù)表層組織，具有良好的止血效果[13]。本研究觀察組在PDT治療前先行采用電離子治療，結(jié)果顯示，觀察組總有效率明顯高于對照組，復(fù)發(fā)率則明顯低于對照組(P<0.05)，提示PDT續(xù)接電離子治療不僅可提升PDT療效，并能降低其復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。究其原因，可能與電離子治療可清除皮膚癌及癌前病變增生與角化組織，使病灶部位充分吸收光敏劑[14]，從而達(dá)到增強(qiáng)PDT治療效果，徹底清除腫瘤組織，降低復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的目的。而在耐受性上，兩組患者治療期間雖皆有不同程度燒灼、疼痛感受，且均呈現(xiàn)出不同程度的局部紅斑、水腫，部分表面出現(xiàn)漿性或血性滲出；但兩組不良反應(yīng)程度比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示PDT續(xù)接電離子治療不增加耐受性風(fēng)險(xiǎn)。同時(shí)，本研究在觀察兩組治療次數(shù)時(shí)發(fā)現(xiàn)，觀察組平均治療次數(shù)，略低于對照組治療次數(shù)，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。若擴(kuò)大樣本率是否可將差異顯著化仍有待補(bǔ)充，基于理論角度，推測電離子治療對光敏劑利用率的增強(qiáng)或能減少PDT治療次數(shù)，從而縮短PDT治療療程。

綜上，較單純PDT治療，續(xù)接電離子治療皮膚癌及癌前病變可進(jìn)一步提升療效，降低復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，且患者耐受性良好，值得臨床推介。但因本研究樣本數(shù)量相對較小、且研究對象僅為一個(gè)醫(yī)院的皮膚癌及癌前病變患者，在統(tǒng)計(jì)學(xué)核算、數(shù)據(jù)代表性上尚存欠缺，且尚未能進(jìn)一步分析PDT續(xù)接電離子治療對治療費(fèi)用的影響，需擬擴(kuò)大樣本量后持續(xù)補(bǔ)充及完善。