多參數(shù)半定量超聲評(píng)估乳腺癌新輔助化療療效的價(jià)值

何丹青 張超學(xué) 任 敏 邱文倩 高傳芬

乳腺癌是女性最常見的癌癥類型。美國(guó)癌癥協(xié)會(huì)2016年最新數(shù)據(jù)[1-2]顯示：在美國(guó)大多數(shù)種族中，乳腺癌的發(fā)病率保持平穩(wěn)或降低，而亞洲人種的乳腺癌發(fā)病率卻以每年1.1% 的速率增長(zhǎng)[3]。在乳腺癌確診病例中，每年5%～20%的患者被診斷為局部晚期乳腺癌(locally advanced breast cancer,LABC)。與早期乳腺癌相比，LABC預(yù)后較差。目前，治療LABC的方法主要是新輔助化療(neoadjuvant chemotherapy,NAC)聯(lián)合手術(shù)治療[4]。早期準(zhǔn)確地評(píng)估化療療效及預(yù)測(cè)病理反應(yīng)性對(duì)于提高乳腺癌患者的生存率、指導(dǎo)臨床對(duì)患者執(zhí)行個(gè)性化的精確治療以及改善預(yù)后有著重要作用。本研究采用常規(guī)灰階、彩色多普勒超聲結(jié)合彈性成像技術(shù)進(jìn)行綜合評(píng)分的超聲方法評(píng)估乳腺癌NAC療效，為臨床治療方案的選擇提供直觀半定量的影像學(xué)依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2017年1月至2019年1月在安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院乳腺外科的35例女性住院患者為研究對(duì)象，均行穿刺活檢后病理證實(shí)為浸潤(rùn)性乳腺癌。所有患者均接受包含紫杉類、蒽環(huán)類、環(huán)磷酰胺藥物化療，14 d為1個(gè)療程，患者均接受8～16個(gè)療程的化療，且末次化療后2周內(nèi)施行手術(shù)?；颊吣挲g22～68歲，平均(47.11±9.27)歲。

1.2 方法 采用常規(guī)超聲(ultrasound，US)檢查及超聲彈性成像(ultrasound elastography, UE)檢查方法，囑患者仰臥位，充分暴露胸部，首先行乳腺常規(guī)超聲檢查，詳細(xì)記錄乳腺病灶的超聲表現(xiàn)，包括位置、內(nèi)部回聲、形態(tài)、大小、包膜、邊界、后方有無衰減等；記錄病灶上下徑、前后徑、左右徑，調(diào)節(jié)至合適速度標(biāo)尺及彩色增益，觀察腫塊血流分布。然后在不施壓的情況下，切換至UE條件，調(diào)節(jié)UE感興趣區(qū)(region of interest, ROI)，使病灶完整顯示于屏幕中央，ROI同時(shí)包括病灶周圍正常乳腺組織。當(dāng)病灶過大不能完全包括時(shí)，選取部分病灶與周圍正常乳腺組織。囑患者屏氣，靜置3 s，待圖像穩(wěn)定后，凍結(jié)圖像，同一病灶反復(fù)觀察3次及以上，存儲(chǔ)圖像待分析。

1.3 評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)

1.3.1 超聲資料半定量評(píng)估標(biāo)準(zhǔn) ①二維灰階超聲評(píng)分(依據(jù)RE-CIST[5]標(biāo)準(zhǔn))，測(cè)量腫瘤的最大徑線，0分為腫瘤消失，1分為最大徑總和減少≥35%，2分為最大長(zhǎng)徑總和減少<35%，3分為最大長(zhǎng)徑總和增加。②彩色多普勒(color doppler flow imaging,CDFI)評(píng)分(依據(jù)Adler[6]血流分級(jí))，0分為0級(jí)，即腫塊內(nèi)未發(fā)現(xiàn)血流信號(hào)；1分為I級(jí)，即少量血流信號(hào)，可見1～2個(gè)點(diǎn)狀或細(xì)棒狀血流信號(hào)；2分為II級(jí)，即中量血流信號(hào)，可見3～4個(gè)點(diǎn)狀血流或1個(gè)較長(zhǎng)的血管穿入腫塊內(nèi)，其長(zhǎng)度可接近或超過腫塊半徑；3分為III級(jí)，即為大量血流，可見≥5個(gè)點(diǎn)狀血流信號(hào)或2個(gè)較長(zhǎng)及以上血流信號(hào)。③UE分析使用標(biāo)準(zhǔn)色階，硬度分級(jí)以彩色編碼的彩階表示組織彈性應(yīng)變的大小，藍(lán)色代表組織的硬度大于平均硬度，綠色代表組織的硬度小于平均硬度。采用Itoh[7]提出的5分法進(jìn)行評(píng)分，1分為病灶整體或者大部分為均一的綠色；2分為病灶顯示中心為綠色，周邊少量呈藍(lán)色；3分為病灶范圍內(nèi)顯示中央為藍(lán)色，綠色和藍(lán)色所占比例相近；4分為病灶整體為藍(lán)色或內(nèi)部伴有少許綠色；5分為病灶及周邊組織均呈藍(lán)色。④多參數(shù)評(píng)估：依據(jù)灰階超聲、CDFI和彈性評(píng)分值的總和，1～2分為完全緩解，3～4分為部分緩解，5～6分為病變穩(wěn)定，7～11分為病變進(jìn)展。其中，1～4分評(píng)估為NAC有效，5～11分評(píng)估為NAC無效。

1.3.2 病理學(xué)評(píng)估標(biāo)準(zhǔn) 依照MP分級(jí)法[8]，根據(jù)腫瘤細(xì)胞的消退情況對(duì)NAC病理反應(yīng)進(jìn)行判斷：1 級(jí)為總體腫瘤細(xì)胞密度較前無明顯變化；2 級(jí)為總體腫瘤細(xì)胞密度仍較高，細(xì)胞密度減少<35%；3 級(jí)為腫瘤細(xì)胞密度減少35%～90%；4 級(jí)為腫瘤細(xì)胞密度減少>90%；5 級(jí)為腫瘤完全消失，鏡下未見浸潤(rùn)癌殘留，但可含導(dǎo)管原位癌，為病理完全緩解。其中 1～3 級(jí)判定為治療無效，4～5 級(jí)判定為治療有效。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS 16.0軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料經(jīng)正態(tài)性檢驗(yàn)后不符合正態(tài)分布，采用M(P25,P75)表示，NAC前后超聲參數(shù)兩兩比較采用Wilcoxon檢驗(yàn)，相關(guān)性分析采用 Spearman 秩相關(guān)分析,超聲結(jié)果與病理結(jié)果之間比較采用χ2檢驗(yàn)，以P<0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。繪制灰階病灶大小變化評(píng)分、彩色多普勒評(píng)分、彈性評(píng)分及多參數(shù)綜合評(píng)分的受試者工作特征曲線(receiver operating characteristic curve,ROC)，獲得各參數(shù)的ROC曲線下最大面積(area under curve,AUC)及95% 可信區(qū)間(confidence interval,CI)，并獲得多參數(shù)綜合評(píng)估NAC療效的靈敏度、特異度。

2 結(jié)果

2.1 NAC前后乳腺腫瘤病灶的變化情況 NAC后，乳腺癌患者腫瘤病灶大小較NAC前縮小，CDFI、UE評(píng)分降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表1、圖1～2。

表1 乳腺癌NAC前后超聲參數(shù)比較[n=35, M(P25,P75)]

2.2 多參數(shù)半定量超聲綜合評(píng)估NAC療效的敏感度和特異度分析 多參數(shù)綜合評(píng)估AUC大于各參數(shù)單獨(dú)評(píng)估AUC，病灶大小變化評(píng)估、CDFI評(píng)估、UE評(píng)估及綜合評(píng)估AUC及95%CI分別為0.926(0.871,0.981)、0.889(0.796,0.982)、0.900(0.837,0.963)和0.953(0.923,0.975)。多參數(shù)評(píng)價(jià)NAC療效的敏感度和特異度度分別為88.89%、87.50%。見圖3。

2.3 多參數(shù)半定量超聲評(píng)價(jià)結(jié)果與臨床病理學(xué)MP分級(jí)相關(guān)性分析 多參數(shù)綜合評(píng)價(jià)NAC有效27例(77.14%)，無效8例(22.86%)。術(shù)后病理結(jié)果顯示，NAC有效26例(74.29%)，NAC無效9例(25.71%)。多參數(shù)半定量超聲評(píng)價(jià)結(jié)果法與術(shù)后病理評(píng)價(jià)結(jié)果進(jìn)行比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.250，P=0.625)。多參數(shù)半定量超聲評(píng)價(jià)結(jié)果與臨床病理學(xué)MP分級(jí)呈負(fù)相關(guān)性(r=-0.729，P<0.001)，即當(dāng)超聲評(píng)分越低時(shí)，臨床病理學(xué)MP評(píng)分越高，NAC療效越顯著。見圖4。

圖1 常規(guī)灰階及彈性成像超聲

注：A為女性，47歲，右乳腺癌化療前灰階超聲腫塊大小約20 mm×17 mm，UE評(píng)分5分；B為該患者化療8個(gè)療程后腫塊縮小，大小約15 mm×10 mm，UE評(píng)分3分

圖2 常規(guī)灰階及彩色多普勒超聲

注：A為女性，45歲，左乳腺癌化療前灰階超聲腫塊大小約31 mm×33 mm，CDFI評(píng)分3分；B為該患者化療12個(gè)療程后腫塊縮小，大小約12 mm×11 mm，CDFI評(píng)分0分

圖3 多參數(shù)半定量超聲評(píng)估乳腺癌NAC療效ROC

圖4 多參數(shù)超聲綜合評(píng)分與臨床病理學(xué)MP分級(jí)相關(guān)性

3 討論

NAC是治療LABC的重要方法，大大提高了乳腺癌的生存率[9]。最近的研究[10]強(qiáng)調(diào)了早期發(fā)現(xiàn)NAC耐藥患者的重要性，早期改變治療方案對(duì)化療耐藥的患者挽救治療可以使其5年生存率提高到46%。因此，早期檢測(cè)NAC療效的影像學(xué)方法是至關(guān)重要的[11]。超聲是目前臨床廣泛應(yīng)用的影像學(xué)檢查方法之一。UE作為反映組織硬度的一項(xiàng)新技術(shù)，具有無創(chuàng)、簡(jiǎn)便及可反復(fù)檢查等優(yōu)勢(shì)，已被證明能夠檢測(cè)乳腺腫瘤，并能夠區(qū)分不同類型的異常[12]。本研究結(jié)果顯示，乳腺癌病灶的硬度普遍較周圍組織高，應(yīng)用UE可更清晰顯示病灶的邊界及形態(tài)。結(jié)合常規(guī)灰階超聲及彩色多普勒超聲血流顯像，可以從病灶大小、形態(tài)、內(nèi)部回聲及血流特征對(duì)乳腺癌病灶進(jìn)行綜合分析。以上對(duì)病灶的分析專業(yè)性強(qiáng)，可以用于乳腺癌的超聲診斷，但是在評(píng)價(jià)NAC療效時(shí)，由于臨床醫(yī)師很難理解超聲術(shù)語，存在信息不對(duì)稱的情況，可能會(huì)影響臨床治療方案的選擇。因此，本研究引入超聲半定量評(píng)分系統(tǒng)，根據(jù)乳腺癌病灶的超聲特征性變化進(jìn)行綜合評(píng)分，給臨床以更直觀的判斷。

本研究發(fā)現(xiàn)，NAC后乳腺癌患者腫瘤病灶大小較NAC前縮小，CDFI、UE評(píng)分降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，表明大部分乳腺癌患者對(duì)NAC是敏感的，同時(shí)超聲檢查可以用于評(píng)價(jià)NAC療效。然而，目前臨床醫(yī)師主要以病灶大小變化來評(píng)估NAC療效，ROC曲線顯示，單純通過測(cè)量腫瘤病灶大小變化判斷乳腺癌NAC療效的敏感度較低，不能全面早期評(píng)價(jià)NAC療效。其可能原因是乳腺癌為血管依賴性病變，大小不能反映病灶的血供情況，影響評(píng)估效能。本研究中，1例患者病灶大小有縮小，但其血流評(píng)分仍較高，提示腫瘤病灶殘留的可能性較大。然而僅從病灶大小及血流分布變化檢測(cè)NAC療效，也有一定的局限性。因NAC后病灶病理組織學(xué)可能會(huì)發(fā)生腫瘤細(xì)胞原位癌結(jié)構(gòu)形成、胞漿空泡化、變性壞死，還可能出現(xiàn)間質(zhì)壞死、水腫、玻璃樣變性、炎細(xì)胞浸潤(rùn)等變化。以上均有可能導(dǎo)致病灶硬度改變，UE評(píng)分也會(huì)隨之發(fā)生改變。常規(guī)超聲不能鑒別組織的硬度，因此可能會(huì)出現(xiàn)假陰性及假陽性結(jié)果，使得常規(guī)超聲評(píng)估的特異度及靈敏度均較低。本研究利用灰階病灶大小變化評(píng)分，CDFI評(píng)分結(jié)合彈性評(píng)分系統(tǒng)評(píng)估NAC療效，使超聲診斷效能大大提高。且多參數(shù)綜合評(píng)分分值與術(shù)后病理結(jié)果分級(jí)呈顯著負(fù)相關(guān)性，即評(píng)分越低，NAC療效越顯著,與金亞等[13]研究結(jié)果相同。

綜上所述，采用多參數(shù)半定量超聲檢查技術(shù)可較準(zhǔn)確評(píng)估乳腺癌患NAC后病情改善程度，與術(shù)后病理結(jié)果具有較高的相關(guān)性。為臨床治療方案選擇、手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)及預(yù)后評(píng)估提供重要影像學(xué)依據(jù)。但多參數(shù)半定量評(píng)分尚處于研討階段，其應(yīng)用標(biāo)準(zhǔn)及規(guī)范化操作需要不斷地完善改進(jìn)。本研究評(píng)估病例數(shù)偏少，后續(xù)需擴(kuò)大樣本量探討多參數(shù)超聲評(píng)估NAC療效的價(jià)值。