手性聯(lián)二萘酚骨架衍生的磷酸及其金屬復(fù)合物在Diels-Alder反應(yīng)中的應(yīng)用

陳彥蕊 白羽佳

摘 ? ? ?要：Diels-Alder反應(yīng)是有機合成領(lǐng)域中構(gòu)造復(fù)雜大分子結(jié)構(gòu)的經(jīng)典方法之一，是哌啶類衍生物、天然萜類化合物和藥物中間體合成中的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。近年來，關(guān)于Diels-Alder反應(yīng)的研究取得了重大進(jìn)展，手性催化劑在Diels-Alder反應(yīng)中的應(yīng)用也受到了廣泛的關(guān)注，尤其是手性聯(lián)二萘酚衍生的磷酸及其金屬磷酸鹽催化劑。綜述了國內(nèi)外關(guān)于手性BINOL骨架衍生磷酸催化劑以及金屬復(fù)合物催化劑在Diels-Alder反應(yīng)中的最新研究，系統(tǒng)地闡述了該類催化劑在反應(yīng)中的優(yōu)良催化效果，并對今后的研究方向進(jìn)行了展望。

關(guān) ?鍵 ?詞：手性BINOL骨架磷酸;金屬復(fù)合物;Diels-Alder反應(yīng)

中圖分類號：TQ 032 ? ? ? 文獻(xiàn)標(biāo)識碼： A ? ? ? 文章編號： 1671-0460（2020）02-0414-04

Abstract： Diels-Alder reaction， a key step to synthesize piperidine derivatives， natural terpenoids and medical intermediates， is one of the typical methods for constructing complex macromolecular structure in the organic synthesis field. As the study on Diels-Alder reaction has made many achievements in recent years， the application of chiral phosphoric acid and phosphate catalysts in the Diels-Alder reactions also received widespread attention. In this paper， the latest studies focused on chiral BINOL-derived phosphoric acid and their metal complexes in Diels-Alder reactions were described， and good catalytic effect of these catalysts in these reactions was discussed. Meanwhile， the future research direction in this field was prospected.

Key words： chiral BINOL-derived phosphoric acid; ?metal complexes; ?Diels-Alder reaction

Diels-Alder反應(yīng)（D-A反應(yīng)）是有機化學(xué)中構(gòu)建手性六元環(huán)結(jié)構(gòu)最有效的策略之一，可快速獲得環(huán)狀和多環(huán)狀化合物并產(chǎn)生多個立體中心。1928年Diels-Alder反應(yīng)被Otto Diels和Kurt Alder發(fā)現(xiàn)[1]，并因此于1950年獲得諾貝爾化學(xué)獎。D-A反應(yīng)自發(fā)現(xiàn)以來，得到了充分的發(fā)展，同時也深得合成化學(xué)家們的青睞。由于D-A反應(yīng)條件溫和，且可獲得高區(qū)域選擇性和非對映選擇性的手性化合物，其研究的重點已經(jīng)轉(zhuǎn)向了利用D-A反應(yīng)生成具有光學(xué)活性化合物的發(fā)展和應(yīng)用上，利用非對稱的Diels-Alder反應(yīng)，可以制備出許多天然產(chǎn)物的核心骨架結(jié)構(gòu)，例如，馬錢苷就是由萜烯衍生物中的巴豆酸酯利用D-A反應(yīng)制備的。

40多年前，人們首次研究非對稱性的Diels- Alder反應(yīng)，方法是在親二烯體上引入一種可去除的手性助劑[2-4]。隨后，各種手性助劑被開發(fā)出來用于催化D-A反應(yīng)，但手型助劑也存在用量大、產(chǎn)物分離困難等缺陷，為了克服以上缺點，手性催化劑應(yīng)運而生，并因其低用量、高選擇性而受到廣泛關(guān)注。

從初始的Diels-Alder反應(yīng)可以看出，反應(yīng)由兩部分組成：其一是提供共軛二烯的化合物—二烯體;而另一部分則是提供不飽和鍵的化合物—親二烯體。根據(jù)前沿分子軌道理論[5]，可以認(rèn)為電子從HOMO軌道流向LUMO軌道，如圖1所示。如果找到合適的催化劑，它對該反應(yīng)的催化活性較大，就可以有效地降低HOMO和LUMO軌道能級差，從而提高反應(yīng)速率。同時手性催化劑由于其結(jié)構(gòu)上的差異，可以使反應(yīng)產(chǎn)物具有不同的手性立體構(gòu)型。目前，Br?nsted酸和Lewis酸是最常見的手性催化劑。過去的10年，在手性催化領(lǐng)域中， 聯(lián)二萘酚（BINOL）磷酸骨架衍生的Br?nsted酸及其金屬磷酸鹽是被研究得最熱門的一類手性催化劑。本文簡要綜述了近年來由BINOL基本骨架衍生的手性磷酸催化劑以及其金屬磷酸鹽催化劑在Diels-Alder反應(yīng)中的應(yīng)用和進(jìn)展。

1 BINOL磷酸骨架衍生的手性Br?nsted酸催化劑

BINOL磷酸催化劑作為Br?nsted酸已經(jīng)被證明是一種用途廣泛、高效的多功能催化劑，能夠在多種溫和的條件下進(jìn)行反應(yīng)。典型的機制是手性催化劑通過質(zhì)子化降低親電試劑LUMO軌道能量，但手性BINOL磷酸催化體系的確切機制并不是一個如此簡單的激活過程，因為催化劑和反應(yīng)中使用的多種底物之間可能發(fā)生多個位點間的相互作用，目前常見的Diels-Alder反應(yīng)催化體系大都遵循雙重激活作用機制。

2006年，Akiyama[6]利用2-羥基苯基亞胺和Brassard二烯體進(jìn)行氮雜Diels-Alder反應(yīng)，并得到了高選擇性對映體的內(nèi)酰胺（圖2）。

該反應(yīng)機理是一個涉及雙重激活作用的催化過程，同時證明苯胺上羥基是實現(xiàn)高選擇性的一個關(guān)鍵結(jié)構(gòu)，為催化劑的活化作用提供了一個額外接觸點。反應(yīng)具有良好的對映選擇性，需要注意的是反應(yīng)中需要苯甲酸參與來完成成環(huán)反應(yīng)，將底物轉(zhuǎn)化為環(huán)加成終產(chǎn)物。同年，Akiyama[7，8]擴展了相關(guān)研究，開發(fā)了利用2-羥基苯基亞胺與Danishefshy二烯體以及其他簡單烯醇醚進(jìn)行逆電子需求的氮雜Diels-Alder反應(yīng)。由此可見，當(dāng)亞胺作為二烯體試劑時，該反應(yīng)為一個典型的氮雜Diels-Alder反應(yīng)，可以用于合成和改造手性哌啶類藥物，產(chǎn)物可以獲得良好的對映選擇性。

不僅由亞胺組成的大部分底物都可以由手性Br?nsted酸激活，羰基化合物的活化在許多文章中被證明也可以成功激活。其中Terada[9]在2009年發(fā)表的研究表明，乙醛酸鹽與二烯體發(fā)生了D-A反應(yīng)并得到二氫吡喃（圖3）。有趣的是，反應(yīng)過程中產(chǎn)生了一種很少見的外型（exo）過渡態(tài)。該類反應(yīng)運用的范圍非常廣泛，產(chǎn)物具有良好的對映選擇性。研究表明，醛類化合物起到了類似于2-羥基苯基亞胺的雙重活化作用，即醛基上的酸性質(zhì)子可以與催化劑上Lewis堿性位點相互作用，而醛基上的氧原子可以與催化劑上的酸性質(zhì)子發(fā)生相互作用。

2 ?BINOL金屬磷酸鹽骨架衍生的手性Lewis酸催化劑

過去幾十年中，金屬，尤其是過渡金屬和有機催化劑相結(jié)合可以產(chǎn)生獨特的催化性能。手性磷酸催化劑通常利用氫鍵相互作用或者離子配對來激活底物，另一方面，金屬通?？梢酝ㄟ^自身與底物之間不同的配位相互作用來提供獨特的反應(yīng)活性和選擇性，這兩者的結(jié)合可能為Diels-Alder反應(yīng)提供一個強大的催化體系[10]。當(dāng)手性BINOL磷酸與金屬配位作用時，除了在3-3位上調(diào)整取代基對反應(yīng)有顯著的影響外，磷酸作為與金屬配位的陰離子，依然保留了Lewis堿性位點，而金屬可以表現(xiàn)Lewis酸的特性（圖4）。此外，金屬中心具有的多個配位位點，也為利用手性磷酸鹽控制金屬周圍的手性空間提供了可能。由于BINOL金屬磷酸鹽骨架衍生出來的手性Lewis酸催化劑具有提高反應(yīng)速率和提高區(qū)域選擇性等催化特性，使得產(chǎn)物的立體選擇性得到了很好的控制，因此，它們可作為D-A反應(yīng)的手性催化劑。首先，所有的反應(yīng)都具備可被激活的底物，通過它的孤對電子與Lewis酸的金屬發(fā)生相互作用。如果親核試劑含有活潑氫，則可能與磷酸發(fā)生氫鍵作用。最后，手性選擇性將由催化劑3，3位取代基控制。

Inanaga課題組[11]首次利用手性磷酸鹽進(jìn)行不對稱轉(zhuǎn)換，1997年，他們研究了利用磷酸鐿鹽催化醛和Danishefsky二烯體的Diels-Alder反應(yīng)，其吡喃產(chǎn)物的產(chǎn)率和對映選擇性都很好（圖5）。之后，該課題組又進(jìn)行了一系列有關(guān)于金屬磷酸鹽催化的反應(yīng)[12-14]。在2013年，Zhu[15]報道了利用手性磷酸鈣鹽催化吲哚啉醛和烯醇醚的Diels-Alder反應(yīng)，反應(yīng)收率高，條件溫和，為合成有生物價值的二氫吡喃提供了一種有效的方法，而且這種方法沒有明顯的非對映選擇性和對映選擇性的損失。

Wang和Xu[16]也發(fā)表了一種用手性磷酸釔鹽制備烯胺的雜Diels-Alder反應(yīng)（圖6）。

研究表明，芳胺與金屬Lewis酸結(jié)合能有效地充當(dāng)胺催化劑并激活酮烯胺中間體的形成，利用這一新思路，可以進(jìn)行環(huán)酮和烯酮的三組分逆電子需求的氮雜Diels-Alder反應(yīng)。這些反應(yīng)的對映選擇性是通過手性陰離子實現(xiàn)的，通過調(diào)節(jié)大量芳胺的可用性，從而調(diào)節(jié)誘導(dǎo)立體選擇性的可能性。

2012年，Luo[17]報道了利用手性磷酸鹽催化劑3，3位上的氟原子遠(yuǎn)程調(diào)節(jié)環(huán)戊二烯與不飽和酮酯的Diels-Alder反應(yīng)來控制立體選擇性的例子。有趣的是，他發(fā)現(xiàn)控制立體選擇性的原因不僅僅是立體位阻大小的差異，根據(jù)提出的過渡態(tài)（圖7），他認(rèn)為氟原子所在的芳香環(huán)參與了環(huán)戊二烯的Π-Π鍵相互作用，這使得環(huán)戊二烯可以從上方進(jìn)攻被銦金屬中心束縛的不飽和酮酸酯。

此外，他還指出3，3位上是單個氟原子時產(chǎn)物也可以得到較高的對映選擇性。

Antilla課題組近幾年也探索了利用金屬磷酸鹽催化的一系列反應(yīng)，并成功地在Diels-Alder反應(yīng)中進(jìn)行了新應(yīng)用。他發(fā)表了一種手性磷酸鎂鹽催化不對稱D-A反應(yīng)，提供了得到六元環(huán)螺氧吲哚的有效途徑，這些螺氧吲哚是馬錢科植物鉤吻堿甲的關(guān)鍵結(jié)構(gòu)[18]。同時提出了一種可能的過渡態(tài)，并研究了分子篩在不對稱D-A反應(yīng)中的作用（圖8）。

在2014年， 我們又報道一個利用磷酸鈣鹽為催化劑催化α酮酸酯與Danishefsky二烯體的雜Diels-Alder反應(yīng)來提供靛紅底物[19]。更重要的是，這是首次運用x射線晶體結(jié)構(gòu)分析和拉曼光譜分析對一些重要特征進(jìn)行表征。

3 ?總結(jié)與展望

本文簡要綜述了近年來聯(lián)二萘酚（BINOL）衍生的手性磷酸催化劑及其金屬復(fù)合物在Diels-Alder反應(yīng)中的應(yīng)用和研究進(jìn)展。我們對反應(yīng)底物與催化劑的作用機理有了初步的認(rèn)識，但是文獻(xiàn)報道的應(yīng)用實例還比較少，對于作用機理的闡明還需要更多實例進(jìn)行深入探討。文章中以Diels-Alder反應(yīng)為研究主體進(jìn)行敘述，后期也可以進(jìn)一步研究手性磷酸及磷酸鹽催化劑在[3+2]或[4+3]等環(huán)加成反應(yīng)中的應(yīng)用。同時，也可以改進(jìn)金屬磷酸鹽催化劑使它在保證催化效果的同時可以更加綠色環(huán)保并將其應(yīng)用其他天然產(chǎn)物骨架的合成中，比如肟醚類化合物[20]?？梢灶A(yù)期，在今后的有機合成領(lǐng)域，手性BINOL骨架衍生的磷酸及金屬磷酸鹽必將在環(huán)加成反應(yīng)中脫穎而出，發(fā)揮其強大的優(yōu)勢，展現(xiàn)其應(yīng)用價值。

參考文獻(xiàn)：

[1] Diels O， Alder K， Liebigs A. Synthesen in der hydroaromatischeiiReihe [R]. Chem， 1928， 460： 98-122.

[2] Morrison J D， Mosher H S. Asymmetric Organic Reactions[R]. Prentice Hall， Englewood Cliffs， New Jersey， 1971： 52.

[3]Walborsky H M， Barash L， Davis T C. Communications-Partial Asymetric Syntheses： The Diels-Alder Reaction [J]. J. Org. Chem， 1961， 26： 4778-4779.

[4]Oppolzer W. Asymmetric Diels-Alder and Ene Reactions in Organic Synthesis. New Synthetic Methods （48）[J]. Angew. Chem. Int. Ed， 1984， 23：876-889.

[5]Woodward， R. B.; Hoffmann， R. The Conservation of Orbital Symmetry[J]. Angew. Chem. Int. Ed， 1969， 8： 781-853.

[6]Itoh J， Fuchibe K， Akiyama T. Chiral Br?nsted Acid Catalyzed Enantioselective Aza-Diels-Alder Reaction of Brassard's Diene with Imines[J]. Angew. Chem. Int. Ed. 2006， 45：4796-4798.

[7]Akiyama T， Tamura Y， Itoh J， Morita H， Fuchibe K. Enantioselective Aza-Diels-Alder Reaction Catalyzed by a Chiral Br?nsted Acid： Effect of the Additive on the Enantioselectivity [J]. Synlett， 2006： 141-143.

[8]Akiyama T， Morita H， Fuchibe K. Chiral Br?nsted Acid-Catalyzed Inverse Electron-Demand Aza Diels-Alder Reaction [J]. J. Am. Chem. Soc， 2006， 128：13070-13071.

[9]Momiyama N， Tabuse H， Terada， M. Chiral Phosphoric Acid-Governed Anti-Diastereoselective and Enantioselective Hetero-Diels-Alder Reaction of Glyoxylate[J]. J. Am. Chem. Soc， 2009， 131：12882-12883.

[10]Parmar D， Sugiono E， Raja S， Rueping M. Complete Field Guide to Asymmetric BINOL-Phosphate Derived Br?nsted Acid and Metal Catalysis： History and Classification by Mode of Activation; Br?nsted Acidity， Hydrogen Bonding， Ion Pairing， and Metal Phosphates[J]. Chem. Rev， 2014， 114：9047-9153.

[11]Inanaga J，F(xiàn)uruno H，Hayano T. Asymmetric Catalysis and Amplification with Chiral Lanthanide Complexes[J]. Chem. Rev， 2002， 102： 2211-2226.

[12] Hayano T， Sakaguchi T， Furuno H， Ohba M， ?kawa H， Inanaga， J. Novel Cerium（III）-（R）-BNP Complex as a Storable Chiral Lewis Acid Catalyst for the Enantioselective Hetero-Diels-Alder Reaction [J]. Chem. Lett， 2003， 32： 608-609.

[13]Furuno H， Hayano T， Kambara T， Inanaga， J. Chiral Rare Earth Organo-phosphates as Homogeneous Lewis Acid Catalysts for the Highly Enantioselective Hetero-Diels-Alder Reactions[J]. Tetrahedron， 2003， 59：10509-10523.

[14]Furuno H， Kambara T， Tanaka Y， Hanamoto T， Kagawa T， Inanaga J. Highly Enantioselective Homogeneous Catalysis of Chiral Rare Earth Phosphates in the Hetero-Diels-Alder Reaction[J]. Tetrahedron Lett， 2003， 44：6129-6132.

[15]Mao Z -J， Li W -P， Shi Y， Mao H -B， Lin A -J， Zhu C -J， Cheng Y -X. Enantioselective Construction of Dihydropyran-Fused Indoles through Chiral Calcium Phosphate Catalyzed Oxo-Hetero-Diels-Alder Reactions by Using 2-Oxoindolin-3-ylidenes as Heterodienes[J]. Chem. Eur. J， 2013， 19：9754-9759.

[16]Deng Y， Liu L， Sarkisian R G， Wheeler K， Wang H， Xu Z. Arylamine-Catalyzed Enamine Formation： Cooperative Catalysis with Arylamines and Acids[J]. Angew. Chem. Int. Ed， 2013， 52： 3663-3667.

[17]Lv J， Zhang L， Hu S， Cheng J -P， Luo S. Asymmetric Binary-Acid Catalysis with InBr3 in the Inverse-Electron-Demanding Hetero-Diels-Alder Reaction of Mono-and Bis-Substituted Cyclopentadienes： Remote Fluoro-Effect on Stereocontrol [J]. Chem. Eur. J， 2012， 18： 799-803.

[18]Li G -L， Liang T， Wojtas L， Antilla J C. An Asymmetric Diels-Alder Reaction Catalyzed by Chiral Phosphate Magnesium Complexes： Highly Enantioselective Synthesis of Chiral Spirooxindoles[J]. Angew. Chem. Int. Ed. ，2013， 52： 4628-4632.

[19]Liang T， Li G -L， Wojtas L， Antilla J C. Chiral Metal Phosphate Catalysis： Highly Asymmetric Hetero-Diels-Alder Reactions[J]. Chem. Commun， 2014， 50： 14187-14190.

[20]程肖丁. 肟醚類化合物作為導(dǎo)向基團(tuán)在鈀催化C-H 活化中的應(yīng)用[J]. 當(dāng)代化工，2019， 48（1）：92-97.