2，2，2-三氟-1-苯基-1-胺類化合物的合成

王澤華 趙詩(shī)音 陳茹箐

摘 ? ? ?要： 以鹵代苯甲醛與叔丁基亞磺酰胺為原料，在鈦酸異丙酯催化下合成中間體1（E）-N-（4-鹵芐基）-2-甲基丙烷-2-亞砜酰胺（1a-1b）;然后在TBAF引發(fā)下，與TMSCF3反應(yīng)得到中間體2a-2b N-（1-（4-鹵苯基）-2，2，2-三氟乙基）-2-甲基丙烷-2-亞磺酰胺;最后經(jīng)酸水解得到2，2，2-三氟-1-苯基-1-胺類化合物（3a-3b）。所有化合物結(jié)構(gòu)經(jīng)紅外、核磁、質(zhì)譜對(duì)其進(jìn)行表征。

關(guān) ?鍵 ?詞：2，2，2-三氟-1-苯基-1-胺;叔丁基亞磺酰胺;三氟甲基三甲基硅烷;合成

中圖分類號(hào)：TQ 201 ? ? ? ?文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼： A ? ? ? ?文章編號(hào)： 1671-0460（2020）02-0305-04

Abstract： Taking halogenated benzaldehyde and tert-butylsulfenamide as raw materials，and isopropyl titanate as catalyst， the intermediate 1（E）-N-（4-halobenzyl）-2-methylpropane-2-arylene（1a-1b）was synthesized，and then it reacted with trifluoromethyltrimethylsilane（TMSCF3）by using TBAF as initiator to produce intermediate N-（1-（4-halophenyl） -2，2，2-trifluoroethyl）-2-methylpropan-2- sulfinamide（2a-2b）. Finally，2a-2b were hydrolyzed by hydrochloric acid to obtain2，2，2-trifluoro-1-phenyl-1-amines（3a-3b）. The structures of all products were characterized by 1H NMR，19F NMR，13C NMR and ESI-MS spectrum.

Key words： 2，2，2-trifluoro-1-phenyl-1-amine; Tert-butylsulfinamide; Trifluoromethyltrimethylsilane; Synthesis

氟是一種鹵族非金屬元素，位于元素周期表的第二周期，VII族。氟在地殼中的含量排名13。雖然氟元素在地殼中具有較高的豐度，為0.027%，但是氟礦物水溶性差，使得在自然界中難以提取氟元素，因此，含氟元素的天然化合物數(shù)量很少，現(xiàn)在大多數(shù)氟化物都是通過(guò)人工合成獲得的[1，2]。氟原子在自然界中具有特殊的性質(zhì)，具有最小的原子半徑，極強(qiáng)的電負(fù)性和極低的可極化性[3]。因此，將氟原子引入有機(jī)化合物可極大改變其物理、化學(xué)和生物活性[4]，這些性質(zhì)使其在農(nóng)藥、醫(yī)藥、材料等領(lǐng)域發(fā)揮著至關(guān)重要的作用，例如在氟取代化合物中氫原子會(huì)增加其親酯性[5]，可以加強(qiáng)其對(duì)生物組織的穿透能力，從而加快在生物體內(nèi)的吸收[6]，其他含氟藥物還具有抗擊腫瘤，癌癥的效果[7];在臨床藥中，有1/3的藥物含有一個(gè)或多個(gè)氟原子（圖1）[8]。

三氟甲基是一個(gè)特殊的含氟官能團(tuán)，其甲基上的氫全部由氟原子取代，引入三氟甲基進(jìn)入藥物后，增強(qiáng)了藥物的活性，并且降低了藥物的毒性[9，10]。在各種含氟化合物中，三氟甲基胺類化合物起著重要作用，由于氮原子容易通過(guò)多種結(jié)合形式與受體進(jìn)行作用，將三氟甲基放在氮原子的α位可以使氮上電子云密度降低，堿性減小，酸性增強(qiáng)，可以顯著增強(qiáng)藥物的穩(wěn)定性，研究指出α-三氟甲基胺類藥物還可以延長(zhǎng)藥物血漿半衰期作用，加強(qiáng)藥物生物活性和降低毒性[11]，另外還可以增強(qiáng)藥物的抗炎活性[12]。

目前市場(chǎng)上有許多α-三氟甲基胺類藥物。如：抗風(fēng)濕試劑[13];苯乙醇胺N-甲基轉(zhuǎn)移酶（PNMT）的抑制劑[14];α-胺基羰基合成酶的不可逆抑制劑（圖2）。

x1 ?實(shí)驗(yàn)部分

1.1 ?實(shí)驗(yàn)儀器及試劑

儀器：Varian mercury-Vx200型核磁共振儀（美國(guó)Varian）、ZE-20D型暗箱式紫外分析儀（鞏義市予華儀器有限責(zé)任公司）、FA2004A型電子天平（上海精天電子儀器有限公司）、85-1型磁力攪拌器（鞏義市予華儀器有限責(zé)任公司）、SGW型X-4顯微熔點(diǎn)儀（上海儀電物理光學(xué)儀器有限公司）、Quattro Micro API型液質(zhì)聯(lián)用儀（美國(guó)Waters公司）、GCMS 2010 ultra型氣質(zhì)聯(lián)用儀（日本島津公司）。

試劑：對(duì)氯苯甲醛（98%，上海阿拉丁生化科技股份有限公司）、對(duì)溴苯甲醛（98%，上海阿拉丁生化科技股份有限公司）、三氟甲基三甲基硅烷（TMSCF3）（98%，國(guó)藥試劑集團(tuán)）;四丁基氟化銨（TBAF）、叔丁基亞磺酰胺（99%，上海畢得醫(yī)藥有限公司）;其他試劑均為分析純。

1.2 ?實(shí)驗(yàn)內(nèi)容

1.2.1 ?合成路線（圖3）

1.2.2 ?目標(biāo)化合物合成步驟

（1）（E）-N-（4-溴芐基）-2-甲基丙烷-2-亞砜酰胺（1a）的合成

稱取2.5 g （0.02 mol）叔丁基亞磺酰胺，加入到50 mL三頸燒瓶中，作無(wú)水無(wú)氧處理，加入35 mL四氫呋喃，8 mL鈦酸異丙酯，升溫至70 ℃，向反應(yīng)體系中通氬氣，并加入3.8 g（0.02 mol）對(duì)溴苯甲醛。保持溫度在65～70 ℃，反應(yīng)5 h。

待反應(yīng)完全后冷卻至室溫。向三頸燒瓶中加入飽和氯化銨溶液，抽濾，得棕黃色濾液和黃色固體。用二氯甲烷溶液洗滌黃色固體至無(wú)熒光。旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)濃縮得到的產(chǎn)得棕黃色固體。用正己烷洗滌固體兩次，減壓過(guò)濾，干燥后得白色固體（E）-N-（4-溴芐基）-2-甲基丙烷-2-亞砜酰胺（1a）5.2 g，收率90%，m.p. 74～76 ℃。

（2）（E）-N-（4-氯芐基）-2-甲基丙烷-2-亞砜酰胺（1b）的合成

稱取2.5 g（0.02 mol）叔丁基亞磺酰胺，加入到50 mL三頸燒瓶中，作無(wú)水無(wú)氧處理，加入35 mL四氫呋喃，8 mL鈦酸異丙酯，升溫至70 ℃，向反應(yīng)體系中通氬氣，并加入2.8 g（0.02 mol）對(duì)氯苯甲醛。保持溫度在65～70 ℃，反應(yīng)5 h。待反應(yīng)完全后冷卻至室溫。向三頸燒瓶中加入飽和氯化銨溶液，抽濾，得棕黃色濾液和黃色固體。用二氯甲烷溶液洗滌黃色固體至無(wú)熒光。旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)濃縮得到的產(chǎn)得棕黃色固體。用正己烷洗滌固體兩次，減壓過(guò)濾，干燥后得白色固體（E）-N-（4-氯芐基）-2-甲基丙烷-2-亞砜酰胺（1b）4.6 g，收率94%，m.p. 67～69 ℃。

（3）N-（1-（4-溴苯基）-2，2，2-三氟乙基）-2-甲基丙烷-2-亞磺酰胺（2a）的合成

向50 mL三頸燒瓶中加入2.6 g （0.01 mol） （E）-N-（4-溴芐基）-2-甲基丙烷-2-亞砜酰胺（1a），無(wú)水無(wú)氧處理，加入10 mL四氫呋喃，4 mL三氟甲基三甲基硅烷，將三頸燒瓶放入冰水浴中，在0 ℃條件下反應(yīng)液中逐滴加入四丁基氟化銨1 mL。攪拌4～5 h。反應(yīng)結(jié)束后，向反應(yīng)液中逐滴加入1 mol/L HCl溶液至pH≈3，得黃色固體。抽濾，濾餅用正己烷和二氯甲烷洗滌，抽濾得淡黃色固體N-（1-（4-溴苯基）-2，2，2-三氟乙基）-2-甲基丙烷-2-亞磺酰胺（2a）2.2 g，收率61%，m.p. 182～185 ℃。

（4）N-（1-（4-氯苯基）-2，2，2-三氟乙基）-2-甲基丙烷-2-亞磺酰胺（2b）的合成

向50 mL三頸燒瓶中加入2.4 g （0.01 mol） （E）-N-（4-氯芐基）-2-甲基丙烷-2-亞砜酰胺（1b），無(wú)水無(wú)氧處理，加入10 mL四氫呋喃，4 mL三氟甲基三甲基硅烷，將三頸燒瓶放入冰水浴中，在0 ℃條件下反應(yīng)液中逐滴加入四丁基氟化銨1 mL。攪拌4～5 h。反應(yīng)結(jié)束后，向反應(yīng)液中逐滴加入1 mol/L HCl溶液至pH≈3，得黃色固體。抽濾，濾餅用正己烷和二氯甲烷洗滌，抽濾得淡黃色固體N-（1-（4-氯苯基）-2，2，2-三氟乙基）-2-甲基丙烷-2-亞磺酰胺（2b）2.3 g，收率73%，m.p. 153～155 ℃。

（5）1-（4-溴苯基）-2，2，2-三氟-1-胺（3a）的合成

稱取1.8 g（5 mmol）N-（1-（4-溴苯基）-2，2，2-三氟乙基）-2-甲基丙烷-2-亞磺酰胺（2a）加入50 mL三頸燒瓶中，加入10 mL甲醇溶液，升溫至50 ℃，緩慢加入6 mol/L HCl溶液。反應(yīng)至三口燒瓶?jī)?nèi)體系變?yōu)槌吻逋该魅芤?。溶液冷卻后緩慢加入NaHCO?飽和溶液。攪拌至不再有固體析出。抽濾，干燥得白色固體1-（4-溴苯基）-2，2，2-三氟-1-胺（3a）0.85 g，收率：67%，m.p. 67～70 ℃。

（6）1-（4-氯苯基）-2，2，2-三氟-1-胺（3b）的合成

稱取1.57 g （5 mmol） N-（1-（4-氯苯基）-2，2，2-三氟乙基）-2-甲基丙烷-2-亞磺酰胺（2b）加入50 mL三頸燒瓶中，加入10 mL甲醇溶液，升溫至50 ℃，緩慢加入6 mol/L HCl溶液。反應(yīng)至三口燒瓶?jī)?nèi)體系變?yōu)槌吻逋该魅芤?。溶液冷卻后緩慢加入NaHCO3飽和溶液。攪拌至不再有固體析出。抽濾，干燥得白色固體1-（4-氯苯基）-2，2，2-三氟-1-胺（3b）0.74 g，收率：71%，m.p. 33～35 ℃。

1.2.3 ?實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)

（1）（E）-N-（4-溴芐基）-2-甲基丙烷-2-亞砜酰胺（1a）

白色固體，收率90%，m.p. 74～76 ℃。1H NMR （400 MHz，Chloroform-d）δ 8.54（s，1H），8.05～7.12 （m，4H），1.27（s，9H）; 13C NMR（101 MHz， Chloroform-d） δ 161.61，132.87，132.29，130.67，127.24，57.93，22.63; ESI-MS： m/z = 311[M+Na]+。

（2）（E）-N-（4-氯芐基）-2-甲基丙烷-2-亞砜酰胺（1b）

白色固體，收率94%，m.p. 67～69 ℃。1H NMR （400 MHz， Chloroform-d） δ 8.55 （s，1H），7.80 （d，J = 8.5Hz， 2H），7.46（d，J = 8.5 Hz，2H），1.27 （s，9H）; 13C NMR （101 MHz， Chloroform-d） δ 161.48，138.61，132.47，130.53，129.31，57.92， 22.61; ESI-MS： m/z =266[M+Na]+。

（3）N-（1-（4-溴苯基）-2，2，2-三氟乙基）-2-甲基丙烷-2-亞磺酰胺（2a）

淡黃色固體，收率61%，m.p. 182～185 ℃。1H NMR（400 MHz，Chloroform-d）δ 7.55（d，J = 8.5 Hz，2H），7.40 ～ 7.21（m，2H），4.81（s，1H），1.73（s，1H），1.25 （s，9H）; 13C NMR （101 MHz，Chloroform-d） δ 132.41，129.61，125.69，123.96，122.90，61.12，57.11，22.32; 19F NMR （376 MHz，DMSO-d6）δ-72.63（s，3F）; ESI-MS： m/z = 381 [M+Na]+。

（4）N-（1-（4-氯苯基）-2，2，2-三氟乙基）-2-甲基丙烷-2-亞磺酰胺（2b）

淡黃色固體，73%，m.p. 153～155 ℃。1H NMR （400 MHz，Chloroform-d）δ 8.55 （s，1H），7.80 （d，J = 8.5 Hz， 2H），7.46 （d，J = 8.5 Hz，2H）， 1.27（s，9H）; 13C NMR（101 MHz，Chloroform-d） δ 161.48，138.61，132.47，130.53，129.31，57.92， 22.61; 19F NMR（376 MHz，DMSO-d6）δ -72.69（s，3F）; ESI-MS： m/z = 336[M+Na]+。

（5）1-（4-溴苯基）-2，2，2-三氟-1-胺（3a）

白色固體，收率：67%，m.p. 67～70 ℃。1H NMR （400 MHz，DMSO-d6）δ 10.03（s，2H），7.76（d，J = 8.6 Hz，2H），7.69（d，J = 8.5 Hz，2H）， 5.88 ～ 5.31（m，1H）; 13C NMR（101 MHz，DMSO-d6） δ 132.35，131.58，128.91，125.24，124.33，53.83 （d， J = 31.8 Hz）; 19F NMR（376 MHz，DMSO-d6）δ -71.68（s，3F）; ESI-MS： m/z =238[M-NH2]+。

（6）1-（4-氯苯基）-2，2，2-三氟-1-胺（3b）

白色固體，收率：71%，m.p. 33～35 ℃。1H NMR（400 MHz，Chloroform-d）δ 7.37（s，4H），4.39（q，J = 6.8 Hz，1H）; 13C NMR（101 MHz，Chloroform-d）δ 134.93，133.80，129.22，126.79， 123.99，57.19; 19F NMR （376 MHz， DMSO-d6） δ -75.03（s，3F）; ESI-MS： m/z =193[M-NH2]+。

2 ?結(jié)果與討論

2.1 ?分布收率表

化合物的合成收率見(jiàn)表1。

2.2 ?實(shí)驗(yàn)討論

（1）成功采用三氟甲基三甲基硅烷，在四氫呋喃溶液中，以四丁基氟化銨為引發(fā)劑，向胺類化合物中引入三氟甲基基團(tuán)，最后經(jīng)過(guò)水解得到兩種含三氟甲基的胺類化合物，即1-（4-溴苯基）-2，2，2-三氟-1-胺和1-（4-氯苯基）-2，2，2-三氟-1-胺，且第一步反應(yīng)收率高達(dá)90%以上，證明這是一條有效的合成途徑。

（2）由于氯原子比溴原子吸電子能力更強(qiáng)，在進(jìn)行親核反應(yīng)時(shí)，含氯原子化合物的產(chǎn)率會(huì)比含溴原子化合物產(chǎn)率高。

3 ?結(jié)論

本文以兩種鹵代苯甲醛為原料和叔丁基亞磺酰

胺為起始原料，經(jīng)過(guò)縮合、親核三氟甲基化、酸水解三步反應(yīng)，合成了兩個(gè)三氟甲基胺類化合物，產(chǎn)率分別為36.8%與48.7%。所得中間體和產(chǎn)物均利用1H NMR、13C NMR、19F NMR、ESI-MS進(jìn)行表征，確定了產(chǎn)物結(jié)構(gòu)。

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