宮頸高級(jí)別上皮內(nèi)瘤變和宮頸癌患者的TCT和hrHPV結(jié)果分析

王 芳， 李全榮， 邱 琳， 陳佩芳

在全球女性惡性腫瘤中，宮頸癌居第4位[1]。幾乎所有的宮頸癌是由高危型人乳頭瘤病毒(high risk human papilloma virus，hrHPV)感染引起的[2]。宮頸癌是一種可以預(yù)防和治愈的疾病。目前hrHPV檢測(cè)和細(xì)胞學(xué)檢查已成為宮頸癌篩查的主要方法。本研究擬通過分析宮頸高級(jí)別上皮內(nèi)瘤變(cervical high squamous intraepithelial lesion，HSIL)和宮頸癌患者的薄層液基細(xì)胞學(xué)(thinprep cytology test，TCT)和hrHPV分型結(jié)果的特征，為癌前病變和宮頸癌的預(yù)防及治療提供臨床依據(jù)。

1 對(duì)象與方法

1.1對(duì)象 收集2018年1月-2019年12月收治的經(jīng)病理確診為HSIL的患者194例，年齡中位數(shù)47.24歲(27～75歲)。另收集宮頸癌患者122例，年齡中位數(shù)49.51歲(28～71歲)，其中鱗狀細(xì)胞癌102例(83.61%)，腺癌17例(13.93%)，黏液性癌、神經(jīng)內(nèi)分泌癌及小細(xì)胞合并腺癌各1例。

1.2方法

1.2.1TCT 采用液基細(xì)胞保存液(福州泰普生物科學(xué)有限公司)行細(xì)胞學(xué)檢查，參照美國(guó)子宮頸細(xì)胞學(xué)Bethesda報(bào)告系統(tǒng)(2001年)進(jìn)行診斷[3]：未見上皮內(nèi)病變及惡性病變(no intraepithelial lesion or malignant lesions，NILM)、非典型鱗狀細(xì)胞意義不明確(atypical squamous cells of undetermined signify cance，ASCUS)、非典型鱗狀細(xì)胞不除外高級(jí)別鱗狀上皮內(nèi)病變(atypical squamous cells of can not exclued high grade squamous intraepithelial lesion，ASC-H)、低級(jí)別鱗狀上皮內(nèi)病變(low grade squamous in traepithelial lesion，LSIL)、高級(jí)別鱗狀上皮內(nèi)病變(high grade squamous intraepithelial lesion，HSIL)、鱗狀細(xì)胞癌(squamous cell carcinoma，SCC)、不典型腺細(xì)胞(atypical glandular cells，AGC)、原位腺癌(adeno carcinoma in situ，AIS)、腺癌(adenocarcinoma)。

1.2.2HPV 患者子宮頸脫落細(xì)胞樣本細(xì)胞的HPV分型均采用HPV基因分型DNA檢測(cè)試劑盒(深圳亞能生物技術(shù)有限公司)檢測(cè)，共檢測(cè)出24種HPV，其中高危型17種，包括HPV 16，18，31，33，35，39，45，51，52，53，56，58，59，66，68，73，82，低危型7種，包括HPV 6，11，42，43，44，81，83。

1.3統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 23.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。組間比較采用配對(duì)資料χ2檢驗(yàn)，P<0.05為差別有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1TCT檢查結(jié)果 316例患者TCT結(jié)果：陰性48例，陽(yáng)性268例，陽(yáng)性率84.81%，其中細(xì)胞學(xué)為HSIL在組織病理為HSIL和宮頸癌中的比例最高(39.24%)，細(xì)胞學(xué)為SCC在組織病理為宮頸癌中的比例僅為8.20%(表1)。

2.2各型hrHPV的陽(yáng)性率 316例中，HPV陽(yáng)性302例，陽(yáng)性率95.57%，最常見的hrHPV在宮頸HSIL中依次是HPV16，58，18及52，在宮頸癌中依次是HPV16，18，58及33，其中16型及18型在鱗癌和腺癌間比較，差別有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，鱗癌和腺癌最常見的型別分別是HPV16和HPV18，HPV16/18在宮頸癌中的總感染率為73.77%(表2)。

表1 316例患者TCT檢查結(jié)果分析

表中數(shù)據(jù)為n(%). HSIL：高級(jí)別宮頸上皮內(nèi)瘤變;NILM：未見上皮內(nèi)病變及惡性病變；ASCUS：非典型鱗狀細(xì)胞意義不明確；ASC-H：非典型鱗狀細(xì)胞不除外高級(jí)別鱗狀上皮內(nèi)病變；LSIL：低級(jí)別鱗狀上皮內(nèi)病變；HSIL：高級(jí)別鱗狀上皮內(nèi)病變；AGC：不典型腺細(xì)胞；SCC：鱗狀細(xì)胞癌. 與宮頸癌比較，☆：P<0.05.

表2 宮頸HSIL和宮頸癌中HPV亞型分布情況

3 討 論

從hrHPV持續(xù)感染發(fā)展到HSIL再到宮頸癌需5～10 a的時(shí)間。盡早發(fā)現(xiàn)HSIL，可明顯減少宮頸癌的發(fā)生率。1943年，美國(guó)醫(yī)生巴巴尼古拉發(fā)明了通過宮頸涂片篩查宮頸癌的方法，并發(fā)展成為現(xiàn)在的TCT[4]。2012年，美國(guó)陰道鏡和子宮頸病理協(xié)會(huì)(ASCCP)提出的宮頸癌篩查指南中，將hrHPV檢測(cè)和宮頸細(xì)胞學(xué)一起納入篩查體系(co-testing)，2015年提出將HPV檢測(cè)作為初篩宮頸癌的篩查策略[5]。隨著中國(guó)宮頸癌篩查的大力推廣及普及，越來越多的HSIL患者被及時(shí)診斷，并在發(fā)展為宮頸癌前及時(shí)得到治療。

TCT在宮頸癌的篩查中發(fā)揮著重要作用，但也存在假陰性，可能與取材部位不準(zhǔn)確、試劑缺乏統(tǒng)一監(jiān)管和質(zhì)控等因素有關(guān)。TCT雖然有計(jì)算機(jī)輔助，但最后的診斷仍由細(xì)胞病理學(xué)醫(yī)師判定，可能出現(xiàn)閱片疲勞、主觀判斷不一的情況，存在敏感度低、漏診率高、可重復(fù)性差等缺陷，從而影響篩查的準(zhǔn)確性[4]。石杏先等[6]報(bào)道，TCT單獨(dú)檢測(cè)宮頸上皮內(nèi)癌變(cervical intraepithelial neoplasia, CIN)2/3及宮頸癌的檢出率為62.58%(199/318)，TCT假陰性率為37.42%(119/318)。本研究顯示，TCT檢查為HSIL的標(biāo)本在組織病理為宮頸HSIL和宮頸癌的比例最高(39.24%)，臨床上需格外重視。此外，宮頸HSIL及宮頸癌患者TCT檢出率為84.81%，TCT假陰性率為15.19%(48/316)，而單獨(dú)行HPV檢測(cè)的陽(yáng)性率為95.57%，兩者聯(lián)合篩查的陽(yáng)性率為98.73%(312/316)。可見單獨(dú)篩查TCT較單獨(dú)篩查HPV更易漏診，聯(lián)合篩查可顯著提高檢出率。

HPV感染是目前公認(rèn)的宮頸癌致病因素，尤其是hrHPV感染所引起的宮頸上皮組織從增生到HSIL再到浸潤(rùn)癌是一個(gè)多階段的過程[7]。hrHPV持續(xù)感染是發(fā)生宮頸癌前病變和宮頸浸潤(rùn)癌的主要原因，目前至少有15個(gè)HPV基因型(16，18，31，33，35，39，45，51，52，56，58，59，68，73和82)被認(rèn)定為hrHPV，其中與宮頸癌關(guān)系最密切的是HPV16，其次是HPV18[8]。文獻(xiàn)報(bào)道，HSIL的HPV型別分布與宮頸癌不盡相同[9]。本研究中HSIL患者中常見的HPV類型依次是16，58，18，52，而宮頸癌患者則為16，18，58，33。宮頸癌中，25例檢測(cè)出兩種以上亞型，其中16例有HPV16感染，6例有HPV18感染，兩型在宮頸癌中的總感染率為73.77%；鱗癌的HPV16感染率最高，腺癌的HPV18感染率最高，與王文鵬等報(bào)道的結(jié)果相似[10-11]。文獻(xiàn)提出，HPV52，58，33，31亞型應(yīng)引起重視，建議對(duì)TCT正常、而HPV為52，58，33，31亞型陽(yáng)性的患者也行陰道鏡檢查[5]。本研究發(fā)現(xiàn)，在宮頸HSIL中HPV58感染較HPV18更常見。鄧六六等[12]也發(fā)現(xiàn)，HPV52及58感染在人群中最常見，在宮頸癌的防治中，除HPV16和18外，HPV52和58感染也應(yīng)得到足夠關(guān)注。

TCT和hrHPV聯(lián)合篩查可顯著提高HSIL和宮頸癌的檢出率，除HPV16和18外，HPV58感染也應(yīng)得到足夠重視。但因本研究樣本量不夠多，有待進(jìn)一步行多中心大樣本研究加以證實(shí)。