基于TFOS DEWSII標(biāo)準(zhǔn)的單純紅斑狼瘡患者合并干眼的相關(guān)研究

干眼是眼表的多因素疾病，其特征是淚膜穩(wěn)態(tài)的喪失，伴隨眼表癥狀，其病因包括淚膜不穩(wěn)定、淚液高滲透壓、眼表炎癥與損傷和神經(jīng)感覺異常[1-3]。2017年，國際淚膜和眼表協(xié)會干眼疾病工作組第二次會議(The Tear Film & Ocular Surface Society Dry Eye WorkshopII，TFOS DEWS II)對干眼進(jìn)行了上述重新定義。與過去的干眼標(biāo)準(zhǔn)相比，TFOS DEWS II標(biāo)準(zhǔn)更加客觀、精確。干燥綜合征(Sj?gren's syndrome,SS)合并干眼已被大量研究證實(shí)并報告，但是同屬自身免疫性疾病的系統(tǒng)性紅斑狼瘡(systemic lupus erythematosus,SLE)合并干眼的相關(guān)研究較少[4，5]。SLE患者異常的免疫能力突顯，多種炎癥信號通路被激活[6]。TFOS DEWS II指出眼表炎癥持續(xù)存在是淚膜穩(wěn)態(tài)下降的重要因素，因此我們認(rèn)為參照新的TFOS DEWS II標(biāo)準(zhǔn)分析SLE患者[不合并干燥綜合征(Sj?gren's syndroms,SS)]眼表改變，將有助于深入了解SLE患者的干眼發(fā)病率及分型并為SLE干眼提供更加精準(zhǔn)的治療，意義重大。

資料與方法

一、一般資料

采用橫斷面研究方法。選擇2017年10月～2018年9月期間在安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院明確診斷為SLE患者(不合并SS)共70例，男女比例1：13，年齡15～67歲。選取性別、年齡相匹配的70例正常人作為對照組。納入SLE患者均為抗SSA及抗SSB陰性，且無口干病史。具有任何其他自身免疫性疾病、眼表疾病、近2周內(nèi)有滴眼液使用史及既往眼科手術(shù)史的參與者被排除。這項研究通過了“安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院倫理委員會”批準(zhǔn)。

二、眼表評估

根據(jù)TFOS DEWS II干眼診斷標(biāo)準(zhǔn)，評估每例患者的干眼癥狀、淚膜參數(shù)和眼表特征。所有的檢查遵循先無創(chuàng)檢測后有創(chuàng)檢測的原則，以防影響檢測結(jié)果。淚膜的參數(shù)由Keratograph 5M非侵入性眼表綜合分析儀檢測獲取，檢測按照以下順序：淚河高度、無創(chuàng)淚膜破裂時間、脂質(zhì)層觀察、瞼板腺拍攝、瞼緣檢測、角膜熒光染色。所有參與者都在同一地點(diǎn)接受評估，由同一檢測者檢測。

1.干眼主觀癥狀評估：選取國際通用的眼表疾病指數(shù)(ocular surface disease index,OSDI)問卷，對SLE患者進(jìn)行干眼癥狀評估，評價內(nèi)容包括：過去1周的眼表癥狀、視功能及環(huán)境因素等等。OSDI滿分為100分，當(dāng)≥13分時，進(jìn)入干眼客觀檢查流程。

2.淚河高度：反映淚液的量。利用非侵入性眼表綜合分析儀測量瞳孔中央正下方淚河上下極對應(yīng)點(diǎn)之間的距離獲得淚河參數(shù)。醫(yī)生對同一患者測試3次，取平均值。淚河正常為0.2～0.35 mm，高淚河≥0.35 mm，低淚河分為<0.2 mm。

3.無創(chuàng)淚膜破裂時間(non-invasive keratograh breakup time，NIKBUT)：反映淚膜的穩(wěn)定狀態(tài)。利用非侵入性眼表綜合分析儀記錄患者淚膜圖并分析NIKBUT。醫(yī)生對同一患者測試3次，取平均值。正常平均破裂時間為11～15 s，高標(biāo)準(zhǔn)為>15 s，而低標(biāo)準(zhǔn)為<10 s。

4.脂質(zhì)層觀察：反映淚膜的脂質(zhì)層改變。這項檢查可以彌補(bǔ)傳統(tǒng)干眼檢測方法無法評估淚膜脂質(zhì)層的不足。利用非侵入性眼表綜合分析儀顯示脂質(zhì)層圖片并進(jìn)行脂質(zhì)層分級。0級：脂質(zhì)層顏色暗淡蒼白，無定形；1級：脂質(zhì)層色彩微灰，結(jié)構(gòu)較模糊；2級：脂質(zhì)層色彩豐富，結(jié)構(gòu)清晰；3級：脂質(zhì)層色彩極為豐富，結(jié)構(gòu)高度清晰。

5.瞼板腺拍攝：利用非侵入性眼表綜合分析儀獲取上瞼板腺圖片，用 ImageJ 軟件進(jìn)行瞼板腺缺失面積計算并分級。0級：瞼板腺無缺失；1級：瞼板腺缺失面積≤1/3；2級：瞼板腺缺失面積>1/3且≤2/3；3級：瞼板腺缺失面積>2/3。

6.瞼緣檢測：利用裂隙燈對患者進(jìn)行瞼緣評級。評價上下瞼中1/3區(qū)域瞼板腺的分泌物性狀。0分：瞼脂透明；1分：瞼脂污濁；2分：瞼脂污濁伴碎屑；3分：瞼脂呈牙膏狀。此外，觀察瞼板腺開口是否堵塞。瞼緣檢測與上述的脂質(zhì)層檢測及瞼板腺面積缺失檢測有助于蒸發(fā)過強(qiáng)型干眼的判斷。

7.角膜熒光染色：反映眼表的受損程度。將角膜分為4個象限，按象限加和積分。0分：無著染；1分：染色點(diǎn)<5個；3分：出現(xiàn)片狀染色或絲狀物，2分：介于以上兩者之間。角膜染色共計0～12分。

三、TFOS DEWS II干眼診斷流程

首先鑒別并排除多種與干眼相似的情況，分析可能的高危因素(如吸煙、角膜接觸鏡的佩戴等)。然后，應(yīng)用OSDI問卷對患者進(jìn)行干眼癥狀評分。當(dāng)OSDI評分≥13分時，使用非侵入性檢查來全面評估眼表情況。當(dāng)NIKBUT<10 s或角膜染色評分>5分時，即提示眼內(nèi)平衡受到了破壞?；贠SDI評分和一個或多個眼內(nèi)平衡標(biāo)志物的陽性結(jié)果確診干眼。之后，結(jié)合其他眼表檢測參數(shù)(淚河高度、脂質(zhì)層分級、瞼板腺缺失面積及瞼緣分級)對干眼的亞型及嚴(yán)重程度進(jìn)行判斷。與既往不同，TFOS DEWS II將干眼分為3型：水液缺乏型，蒸發(fā)過強(qiáng)型及混合型干眼。

四、統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS 17.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計分析。雙眼的資料被收集，但只納入干眼檢測更差眼的資料用于統(tǒng)計學(xué)檢驗。檢測數(shù)據(jù)采用(均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差)表示。對于率或構(gòu)成比比較采用卡方檢驗。服從正態(tài)分布的數(shù)據(jù)，兩組間比較采用配對t檢驗。對非正態(tài)分布的數(shù)據(jù)，兩組間比較采用Wilcoxon秩和檢驗。3組及3組以上的比較采用方差分析。對于符合正態(tài)分布的數(shù)據(jù)，用Pearson相關(guān)分析檢驗相關(guān)性。對于非正態(tài)分布的數(shù)據(jù)間的相關(guān)性，用Spearman秩相關(guān)分析檢驗。P<0.05(雙側(cè))被認(rèn)為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

結(jié) 果

70例SLE患者(65例女性，5例男性)的平均年齡為(35.70±9.30)歲，70例正常人(65例女性，5例男性)的平均年齡為(37.10±7.60)歲，兩者之間無統(tǒng)計學(xué)差異。表1顯示了參與者的人口統(tǒng)計學(xué)特征、眼表特征和淚膜特征?？傮w而言，有更大比例的SLE參與者符合TFOS DEWS II干眼診斷標(biāo)準(zhǔn)(41%對23%，P<0.05)。

OSDI評分在SLE組比對照組更高，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(15.10±12.60 vs. 9.30±4.10,P<0.05)。SLE組的NIKBUT比對照組偏低，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(9.70±4.30 vs. 13.10±2.90,P<0.05)。SLE組的淚河高度較對照組偏低，兩者之間差異有統(tǒng)計學(xué)意義(0.18±0.07 vs. 0.23±0.05,P<0.05)。與對照組相比，脂質(zhì)層分級在SLE組顯示的較差，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。與對照組相比，SLE組的瞼板腺缺失面積較多，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。兩組的瞼板腺開口分級比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。兩組的角膜熒光染色比較，SLE組評分更高，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。

表1 SLE組與對照組人口資料與眼部檢測結(jié)果比較

對SLE組患者的干眼程度進(jìn)行分級，結(jié)果顯示：干眼為29例，非干眼為24例，疑是干眼為17例。三者之間在OSDI評分、NIKBUT及淚河高度的差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；但三者在病程和瞼板腺缺失面積方面的差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)(見表2)。根據(jù)TFOS DEWS II的分型標(biāo)準(zhǔn)，SLE干眼患者中，水液缺乏型干眼為13例，蒸發(fā)過強(qiáng)型干眼為7例，混合型干眼為9例(見表3)。

表2 SLE組不同程度干眼的人口資料與眼部檢測結(jié)果

表3 SLE組不同類型干眼的人口資料與眼部檢測結(jié)果

討 論

本研究結(jié)果顯示，與正常人相比較，有相當(dāng)大比例的SLE參與者符合TFOS DEWS II干眼診斷標(biāo)準(zhǔn)，干眼風(fēng)險增加。2017年，TFOS DEWSII對干眼進(jìn)行了重新定義。淚膜的不穩(wěn)定性被認(rèn)為是干眼病的惡性循環(huán)中的一個主要原因，淚膜高滲和眼表炎癥持續(xù)存在，導(dǎo)致眼表損傷。同時，TFOS DEWSII提出了一整套新的干眼診斷標(biāo)準(zhǔn)及分型。與過去的標(biāo)準(zhǔn)相比，新標(biāo)準(zhǔn)更加客觀、精確。

自身免疫性疾病因為患者全身的異常免疫狀態(tài)，可影響多個器官、組織，眼表也是常受累組織。自身免疫性干眼并非是一個新話題，SS干眼已被大量研究并報道[7，8]。但是，同屬自身免疫性疾病的SLE合并干眼的相關(guān)研究較少。同時，既往的自身免疫性干眼診斷中，由于認(rèn)識和檢測設(shè)備等局限，往往集中在淚腺組織的破壞及淚液量的變化，導(dǎo)致了這一類干眼的評估往往不全面，忽略了瞼板腺、淚膜脂質(zhì)層、角膜神經(jīng)知覺、眼表炎癥等其他相關(guān)干眼檢測?；谝陨显?，導(dǎo)致無法精確的對自身免疫性干眼進(jìn)行診斷、分型以及有針對性的治療。相對于過去的標(biāo)準(zhǔn)，TFOS DEWS II干眼診斷標(biāo)準(zhǔn)有了很多改變：對眼表更全面評估：更加關(guān)注淚膜脂質(zhì)層；首次引入神經(jīng)知覺概念；分型更合理，首次納入了混合型干眼概念。這些改變使得干眼的診斷和分型更加準(zhǔn)確。SLE患者正常的免疫能力下降，而異常的免疫能力卻突顯，多種炎癥信號通路被激活。TFOS DEWS II指出眼表炎癥持續(xù)存在是淚膜穩(wěn)態(tài)下降的重要因素，因此我們認(rèn)為參照新的標(biāo)準(zhǔn)分析SLE患者的眼表改變，將有助于深入、客觀的了解SLE干眼。

我們的研究結(jié)果顯示，SLE患者的淚河高度偏低，反映了淚液量的改變，這種趨勢與以前的SS干眼研究結(jié)果一致。淚腺往往是自身免疫性疾病的受累組織，當(dāng)淚腺的炎癥細(xì)胞浸潤到一定程度會導(dǎo)致淚液分泌減少，引發(fā)水液缺乏型干眼。除此之外，我們還觀察到SLE受試者的淚膜穩(wěn)定性和脂質(zhì)層質(zhì)量較差，表現(xiàn)出不完整的閃爍，這可能與淚膜的脂質(zhì)層完整性維持不良有關(guān)。有研究顯示，瞬目可促進(jìn)脂質(zhì)層在眼表均勻分布。這似乎為下面的假設(shè)提供了支持，神經(jīng)系統(tǒng)損害在自身免疫性疾病也十分常見，SLE患者發(fā)生角膜神經(jīng)知覺下降的可能性較正常人高，導(dǎo)致瞬目功能下降，進(jìn)而影響脂質(zhì)層在眼表的涂布[9，10]。本研究觀察到SLE患者的瞼板腺缺失更嚴(yán)重，這也可能參與了干眼的發(fā)生。脂質(zhì)層質(zhì)量下降增加了淚膜的蒸發(fā)和導(dǎo)致干燥的眼表，較高的瞼板腺缺失加劇了這種情況。以上這些改變可能會導(dǎo)致眼表炎癥的惡性循環(huán)，進(jìn)一步加重干眼癥狀和體征。我們不難發(fā)現(xiàn)，參照TFOS DEWS II干眼診斷標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行干眼診斷有其優(yōu)勢的一面。既往我們將自身免疫性干眼歸納為單一的水液缺乏型干眼，但是我們的研究顯示，SLE患者的淚膜脂質(zhì)層和瞼板腺的質(zhì)量都較正常人差，這些改變都會加劇蒸發(fā)過強(qiáng)型干眼的發(fā)生，換而言之，SLE干眼更多的是混合型干眼。這項結(jié)果是有臨床意義的，因為干眼的準(zhǔn)確分型是精準(zhǔn)治療的前提，這有助于我們對不同類型的SLE干眼制定個性化治療方案。

盡管角膜熒光染色是一種典型的干眼臨床表現(xiàn)，但是我們結(jié)果顯示其在SLE組和對照組之間沒有顯著差異。事實(shí)上，這一點(diǎn)也與其他研究結(jié)果相一致。已經(jīng)有越來越多的學(xué)者認(rèn)可，眼表染色在輕度至中度干眼中缺乏鑒別能力，染色可能是更嚴(yán)重干眼的臨床表現(xiàn)[11]。

有趣的是，本研究結(jié)果顯示SLE病程和任何眼表參數(shù)之間并無明顯的相關(guān)性，這是否提示我們需要關(guān)注早期SLE患者干眼的發(fā)生并予以干預(yù)，這需要進(jìn)一步研究證實(shí)。此外，TFOS DEWS II明確提出神經(jīng)知覺概念：即便沒干眼癥狀，如果檢測符合干眼體征及發(fā)現(xiàn)角膜神經(jīng)知覺異常，即可診斷干眼。考慮到SLE對神經(jīng)系統(tǒng)的影響，關(guān)于SLE患者的角膜知覺改變也是我們需要進(jìn)一步研究的焦點(diǎn)。TFOS DEWS II干眼診斷標(biāo)準(zhǔn)推動了干眼的精準(zhǔn)化進(jìn)程，之前國內(nèi)外還未有以TFOS DEWS II干眼診斷標(biāo)準(zhǔn)對SLE干眼的發(fā)生率和類型的研究報道。本研究參照新的干眼標(biāo)準(zhǔn)對SLE干眼進(jìn)行研究，有助于深入了解SLE患者的干眼病程、干眼類型以及為SLE干眼提供更加精準(zhǔn)的治療，具有積極的意義。