新冠肺炎緊急用藥與遵循倫理規(guī)范的平衡機(jī)制探討

李閃閃，張新慶

“新興醫(yī)學(xué)工程倫理與治理”?？?/p>

新冠肺炎緊急用藥與遵循倫理規(guī)范的平衡機(jī)制探討

李閃閃1，張新慶2

（1. 西安醫(yī)學(xué)院 馬克思主義學(xué)院，西安 710021；2. 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 人文和社會科學(xué)學(xué)院，北京 100005）

首先剖析了新冠肺炎疫情防控中緊急用藥與遵循倫理規(guī)范之間的沖突情形，論證了超適應(yīng)證用藥所符合的倫理原則，以及確?；颊咧橥獾闹匾裕恢赋鲂鹿诜窝谆颊叩呐R床緊急救治應(yīng)得到優(yōu)先考慮，但疫情中臨床試驗(yàn)仍應(yīng)遵循倫理規(guī)范。為獲取科學(xué)證據(jù)，隨機(jī)對照試驗(yàn)設(shè)計并非唯一選擇，可選用適應(yīng)性設(shè)計、真實(shí)世界研究等，同時進(jìn)行超適應(yīng)證用藥，以便高效地滿足治療需求。為了更好地平衡滿足緊急用藥需求與遵循倫理規(guī)范之間的關(guān)系，建議：明確新發(fā)傳染病中藥物的緊急使用內(nèi)容和授權(quán)機(jī)制；加快新冠肺炎臨床試驗(yàn)進(jìn)程要以遵循倫理規(guī)范為前提；建設(shè)統(tǒng)一的科學(xué)信息發(fā)布平臺，多途徑保障公眾的知情選擇權(quán)。

新冠肺炎；超適應(yīng)證用藥；臨床試驗(yàn)；緊急救治；倫理規(guī)范

1 問題的引出

被WHO命名為“COVID-19”的新型冠狀病毒肺炎（簡稱新冠肺炎）主要通過呼吸道飛沫、密切接觸、氣溶膠等方式傳播。截至2020年4月30日，全國新冠肺炎累計報告確診病例82874例，累計死亡病例4633例。新冠肺炎疫情的“國務(wù)院聯(lián)防聯(lián)控機(jī)制”是一個系統(tǒng)工程，它包括了疫情防控、醫(yī)療救治、科研攻關(guān)、輿論宣傳、外事、后勤保障、前方工作等工作組，明確職責(zé)分工，形成了防控疫情的有效合力。

在這場史無前例的抗疫阻擊戰(zhàn)中，國內(nèi)外均沒有針對新冠肺炎的特效藥或疫苗。我國醫(yī)務(wù)人員結(jié)合新冠病毒肺炎特點(diǎn)，積極采取各種可行的治療措施，尤其是中西醫(yī)結(jié)合的辦法，對不同癥狀的患者分類施救，在實(shí)踐中摸索與瘟疫做斗爭的有效策略。與此同時，國內(nèi)外在積極開展核酸試劑盒研制、新藥和疫苗研發(fā)。這是人類社會在應(yīng)對突發(fā)公共衛(wèi)生事件一級響應(yīng)中的必然之策。根據(jù)《新型冠狀病毒肺炎診療方案（試行第六版）》，洛匹那韋/利托那韋、磷酸氯喹、阿比多爾等眾多老藥被推薦用于新冠肺炎患者的救治。

但是，在與時間賽跑的關(guān)鍵時刻，在公眾對抗疫藥物的迫切需求所造成的巨大社會壓力下，部分科研機(jī)構(gòu)及科研人員操之過急，公布了一些未經(jīng)驗(yàn)證的研究結(jié)果。從2003年SARS時的板藍(lán)根事件到抗擊新冠肺炎中的雙黃連鬧劇都是典型例證。這種缺乏科學(xué)依據(jù)、浪費(fèi)資源又對患者無益的做法是違反倫理原則的，也得不到醫(yī)患雙方的認(rèn)可。不過，下列兩種收治新冠肺炎患者的臨床應(yīng)對方式是否遵循了倫理原則，就沒有如此明確的答案，而是存在著較大的倫理爭議。

其一，超適應(yīng)證用藥的合倫理性。國家經(jīng)過慎重考慮和篩選正式推薦一些老藥用于治療新冠肺炎，這種做法的動機(jī)是善意的，在相當(dāng)多個體患者身上是有療效的，也有一定的科學(xué)和臨床上的依據(jù)。但是，一個不容忽視的冷峻現(xiàn)實(shí)是：這些老藥是否對新冠肺炎患者有效，尚未得到科學(xué)上的確證。如果是在常規(guī)的診療活動中，這種缺乏足夠證據(jù)支撐的超適應(yīng)證用藥一定會受到同行的質(zhì)疑，也不會以衛(wèi)生健康主管部門的名義加以推廣應(yīng)用。畢竟，用沒有明確證據(jù)的藥物來治療新冠肺炎患者，既不符合醫(yī)學(xué)原則，也會在道德上受到質(zhì)疑。顯然，超適應(yīng)證用藥是一種不得已而為之的急救章，引發(fā)了廣泛爭論。

其二，追求臨床試驗(yàn)效率與遵循倫理規(guī)范之間的沖突?？挂咂陂g救治患者的迫切用藥需求也催生了一系列新冠肺炎相關(guān)的臨床試驗(yàn)，疫情期間試驗(yàn)是否仍應(yīng)遵循嚴(yán)格的科學(xué)試驗(yàn)設(shè)計引發(fā)了廣泛熱議。截至2020年3月25日，在中國臨床試驗(yàn)注冊中心（http://www.chictr.org. cn/），僅以“COVID-19”作為注冊題目進(jìn)行檢索，就已檢索到514項(xiàng)各類試驗(yàn)，其中臨床干預(yù)性研究274項(xiàng)，突出的問題有樣本量不足、對照設(shè)置不合理等科學(xué)性問題。這是在疫情期間開展緊急臨床試驗(yàn)研究無法避免的問題，為了科研效率而在一定程度上犧牲了研究質(zhì)量。問題是，出于疫情防控緊急應(yīng)對的考慮，在多大程度上可以偏離常規(guī)的科學(xué)試驗(yàn)設(shè)計要求及科研倫理規(guī)范？如何平衡追求臨床試驗(yàn)效率與遵循倫理規(guī)范之間的關(guān)系？

針對以上疫情期間為滿足緊急用藥需求而進(jìn)行超適應(yīng)證用藥、無序開展臨床試驗(yàn)而引發(fā)的倫理爭議，本文將分析論證疫情下超適應(yīng)證用藥的合倫理性以及如何合倫理地進(jìn)行超適應(yīng)證用藥、疫情期間遵循嚴(yán)格的科學(xué)試驗(yàn)設(shè)計和評估試驗(yàn)社會價值的必要性、臨床試驗(yàn)中如何將新冠肺炎患者的臨床緊急救治置于優(yōu)先地位，以及如何平衡追求臨床試驗(yàn)的效率與遵循倫理規(guī)范之間的關(guān)系，并提出相關(guān)對策建議。

2 疫情應(yīng)對中超適應(yīng)證用藥引發(fā)的倫理思考

2.1 超適應(yīng)證用藥及其倫理問題

“適應(yīng)證”是指在國家藥品監(jiān)督管理局的規(guī)范要求下，《藥品說明書》所規(guī)定的藥品所適用的疾病范圍、標(biāo)準(zhǔn)。上市藥品均有明確的適應(yīng)證。超適應(yīng)證用藥，指醫(yī)生把藥品用于《藥品說明書》中未包含的適應(yīng)證的用藥行為。如果藥廠想要在藥品說明書中添加適應(yīng)證，就需要嚴(yán)格設(shè)計的臨床試驗(yàn)證實(shí)藥品的有效性，但試驗(yàn)過程需要投入巨大的金錢和時間。若無足夠的商業(yè)利益可圖，藥廠就可能沒有足夠動力去拓展藥品的適應(yīng)證范圍。不少癌癥、罕見病或頑固性疾病無標(biāo)準(zhǔn)治療方法可選，為此有些醫(yī)生采用了超適應(yīng)證用藥方式[1]。例如，有證據(jù)表明，雷帕霉素可用于治療結(jié)節(jié)性硬化癥，后者是一種無特效藥的可遺傳性的罕見病[2]。

超適應(yīng)證用藥的行為在國際上普遍存在。美國160種常見藥品的1.5億張?zhí)幏街校?1%的處方存在超適應(yīng)證用藥現(xiàn)象[3]。調(diào)查顯示：在我國北京、上海、廣州、成都、沈陽、鄭州等中心城市的明確診斷的6092張?zhí)幏街?，貝伐珠單抗超適應(yīng)證用藥處方占比為37.49%，超適應(yīng)證用藥的次數(shù)呈逐年遞增趨勢[4]。針對超說明書用藥（超適應(yīng)證用藥是超說明書用藥中的一種類型），全球有7個國家有相關(guān)的立法[5]，印度是全球唯一禁止該行為的國家[6]，目前我國沒有相應(yīng)的法律法規(guī)限定。

有爭議的是，盡管超適應(yīng)證用藥可能有臨床療效，但缺乏系統(tǒng)的臨床試驗(yàn)證據(jù)支撐，從而無法確定超適應(yīng)證用藥的安全性劑量和有效性[7, 8]。在某些臨床情況下，超適應(yīng)證用藥可能會給患者帶來不可接受的風(fēng)險受益比。例如，2010年9月，上海市第一人民醫(yī)院發(fā)生多位患者因老年性黃斑變性、接受阿瓦斯汀（Avastin）眼內(nèi)注射治療出現(xiàn)眼部不良反應(yīng)事件，而注射用的阿瓦斯汀并沒有治療老年性黃斑變性的適應(yīng)證[9]。

臨床上忽略患者的知情同意進(jìn)行超適應(yīng)證用藥明顯違反倫理規(guī)范。超適應(yīng)證用藥的本質(zhì)是醫(yī)生的試驗(yàn)性用藥行為，因?yàn)闈撛诘娘L(fēng)險受益比不明確，患者的知情同意是必須的?！吨腥A人民共和國藥品管理法（2019修正）》第21條規(guī)定：實(shí)施藥物臨床試驗(yàn)，應(yīng)當(dāng)向受試者或者其監(jiān)護(hù)人如實(shí)說明和解釋臨床試驗(yàn)的目的和風(fēng)險等詳細(xì)情況，取得受試者或者其監(jiān)護(hù)人自愿簽署的知情同意書，并采取有效措施保護(hù)受試者合法權(quán)益。醫(yī)生應(yīng)告知患者藥品的使用為超適應(yīng)證用藥、藥品可能帶來的風(fēng)險和受益、可供替代選擇的藥品等。臨床上，很多醫(yī)生將文獻(xiàn)報道中的幾例或者幾十例臨床有效的病案報道視為用藥的科學(xué)依據(jù)，而忽視未加證實(shí)有效性的藥物可能存在的風(fēng)險，將超適應(yīng)證用藥等同于常規(guī)治療，沒有獲得患者的知情同意，待傷害發(fā)生時則誘發(fā)了醫(yī)療糾紛。例如，某醫(yī)生在治療79歲女患者的慢性腎小球腎炎時使用了他克莫司膠囊，而該藥品說明書的適應(yīng)證中沒有腎病綜合征，因未向患者書面告知所使用的他克莫司膠囊為超適應(yīng)證用藥及其用藥風(fēng)險，患者去世后醫(yī)生被告并被判承擔(dān)相應(yīng)賠償責(zé)任[10]。

2.2 疫情中超適應(yīng)證用藥的合倫理性

在我國抗擊新冠肺炎疫情中老藥被緊急用于新冠肺炎的治療現(xiàn)象普遍，由此就引發(fā)了超適應(yīng)證用藥合倫理性問題。以磷酸氯喹為例，磷酸氯喹是一個上市多年用于治療瘧疾的老藥，其安全性已得到驗(yàn)證，研究發(fā)現(xiàn)氯喹具有廣譜的抗病毒活性。同時磷酸氯喹作為試驗(yàn)藥物在北京、廣東的135例試驗(yàn)患者身上取得了不錯的療效，成為了《新型冠狀病毒肺炎診療方案（試行第六版）》的推薦用藥，這是合乎倫理要求的。

不可否認(rèn)，磷酸氯喹的推薦使用可減少新冠肺炎患者的恐慌情緒，有利于維護(hù)患者健康。面對突發(fā)的新冠肺炎，臨床上急需有效的治療藥物和病毒疫苗，傳統(tǒng)的藥物和疫苗研發(fā)周期較長，無法滿足臨床上的迫切需要。由于新冠肺炎病情進(jìn)展迅速，急重癥患者可能沒有時間等待幾個月，等到藥物的新適應(yīng)證獲得批準(zhǔn)。同時患者本已極度恐慌或心理壓力巨大，若再拒絕為其提供有臨床證據(jù)表明可能有效的藥物，可能會加速患者的病情進(jìn)展，進(jìn)一步損害患者健康。而磷酸氯喹的使用可為患者提供希望，減少患者因無藥可用而帶來的恐慌情緒，維護(hù)患者心理健康。推薦使用磷酸氯喹亦可節(jié)約藥物的研發(fā)成本。另外，已經(jīng)上市的老藥，其安全性已經(jīng)得到驗(yàn)證，若體外細(xì)胞試驗(yàn)表明其可抑制病毒的復(fù)制，則可直接進(jìn)入臨床試驗(yàn)，能夠節(jié)約前期藥物研發(fā)的成本。

假如磷酸氯喹沒有真實(shí)療效，只因受到推薦，成為標(biāo)準(zhǔn)診療方法用藥而可帶來平撫患者心理恐慌的效用，那么推薦使用維生素C可能更好，因?yàn)檫m宜劑量的維生素C不會有任何副作用。如果磷酸氯喹僅僅具有因成為推薦用藥而帶來安慰的效用，磷酸氯喹的使用不可能合乎倫理。同樣，為患者用藥的目的是為患者的福祉，節(jié)約經(jīng)濟(jì)成本并不能為磷酸氯喹的使用提供倫理學(xué)辯護(hù)。

實(shí)際上，反對者拒絕為新冠肺炎患者提供磷酸氯喹的主要理由是為了避免大量患者接受明顯不符合風(fēng)險收益比的治療而遭受傷害。而具有合適的風(fēng)險受益比使磷酸氯喹的使用合乎倫理。磷酸氯喹是一個上市多年的老藥，其安全性已得到驗(yàn)證。體外細(xì)胞試驗(yàn)表明磷酸氯喹可抑制新型冠狀病毒的復(fù)制，這說明磷酸氯喹可能是有效的。而磷酸氯喹在北京、廣東的135例患者身上的試驗(yàn)結(jié)果為磷酸氯喹的使用提供了臨床研究證據(jù)。已有的研究結(jié)果合理地表明磷酸氯喹潛在的益處大于其潛在的風(fēng)險，故磷酸氯喹成為緊急情況下的推薦用藥是合乎倫理的。

疫情防控下我國診療方案中的超適應(yīng)證用藥類似于美國在突發(fā)公共衛(wèi)生事件中的緊急使用授權(quán)。有人認(rèn)為診療方案中的超適應(yīng)證用藥是拓展性臨床試驗(yàn)[11]。拓展性臨床試驗(yàn)又稱同情用藥（compassionate use）或擴(kuò)大使用（expanded access），指為解決藥物注冊前患者的臨床需求，對于患有嚴(yán)重或危及生命的疾病的患者，在不能通過已上市藥品或入組臨床試驗(yàn)來得到有效治療時，可以申請在臨床試驗(yàn)之外使用尚未批準(zhǔn)上市的試驗(yàn)用藥物[12]。拓展性臨床試驗(yàn)通?？梢杂糜趩蝹€患者或者中等數(shù)量患者（通常少于100人），但不適合用于突發(fā)公共衛(wèi)生事件中數(shù)量龐大的患者群體。而緊急使用授權(quán)，即在面對危及生命的急性傳染病等國家緊急情況下，且沒有有效治療時，美國允許食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)在全國范圍內(nèi)進(jìn)行超適應(yīng)證用藥[13]。2020年3月28日，美國食品藥品監(jiān)督管理局緊急批準(zhǔn)醫(yī)院使用磷酸氯喹對已入院的青少年及成年新冠肺炎患者進(jìn)行治療[14]。

2.3 超適應(yīng)證用藥中的知情同意

新冠肺炎患者在治療中的知情同意至關(guān)重要。2013年版《赫爾辛基宣言》第37條規(guī)定：在個體患者治療過程中，經(jīng)證實(shí)的干預(yù)措施不存在或其他已知的干預(yù)措施無效時，如果根據(jù)醫(yī)生的判斷，未經(jīng)證實(shí)的干預(yù)措施有希望挽救生命、恢復(fù)健康或減輕痛苦，那么在征求專家意見、征得患者或法定授權(quán)代表的知情同意后，可以使用該干預(yù)措施。新冠肺炎患者有權(quán)知道超適應(yīng)證用藥的風(fēng)險和受益，以及針對此老藥的國內(nèi)臨床試驗(yàn)開展情況，這是患者自治的要求。缺乏關(guān)于超適應(yīng)證藥物使用和結(jié)果的信息可能使患者面臨更高的用錯藥物、副作用和不必要的藥物反應(yīng)的風(fēng)險。設(shè)想一下，若所有的超適應(yīng)證用藥都無須進(jìn)一步獲取新冠肺炎患者的知情同意，讓患者習(xí)慣不加懷疑地接受這些他們誤以為確證有效的老藥，將可能有多少老藥（藏藥、中藥、西藥等）未經(jīng)評估卻因醫(yī)生或研究人員的私心而被錯誤超適應(yīng)證使用？而當(dāng)這些老藥被錯誤超適應(yīng)證使用時，患者將遭受極大傷害風(fēng)險（藥物本身的風(fēng)險及延誤治療帶來的風(fēng)險）。以磷酸氯喹為例，知情同意中重要的是，在充分告知的基礎(chǔ)上，患者和醫(yī)生討論使用磷酸氯喹可能存在的風(fēng)險，并權(quán)衡利弊，做出是否使用的選擇。疫情中的超適應(yīng)證用藥雖有國家診療方案的支持，但仍應(yīng)尊重每一位患者的自主性，而不應(yīng)把新冠肺炎患者僅僅視作獲得治療數(shù)據(jù)或發(fā)表論文的手段。

疫情中，新冠肺炎患者的同意治療方式仍需深入思考。嚴(yán)重的新冠肺炎患者的特征在于發(fā)展為急性呼吸窘迫綜合征，其主要治療手段為呼吸機(jī)的使用[15]。那么對于病情迅速惡化，使用呼吸機(jī)的重型、危重型患者而言，患者本人不太可能提供有效的知情同意，醫(yī)生如何獲得他們的知情同意？而此時患者的家屬可能在遙遠(yuǎn)的村莊或也因受到感染而處在隔離之中。在埃博拉的流行中，醫(yī)生亦遭遇此類相同的知情同意困境[16,17]?；颊叩耐庵陵P(guān)重要，但在疾病爆發(fā)中，疾病的迅速發(fā)展可能致使患者無法提供同意，臨床醫(yī)生需要意識到在這些不同情境中需要不同的同意方式，以此提高他們的應(yīng)對能力，有效地解決新冠肺炎患者的知情同意問題。

3 新冠肺炎臨床試驗(yàn)引發(fā)的倫理思考

3.1 臨床試驗(yàn)的科學(xué)性和社會價值

疫情期間提供治療新冠肺炎有效用藥的速度至關(guān)重要，新冠肺炎相關(guān)的臨床試驗(yàn)是必須進(jìn)行的，但一哄而上的臨床試驗(yàn)帶來諸多負(fù)面影響，部分試驗(yàn)設(shè)計的科學(xué)性及社會價值遭到質(zhì)疑，而部分有價值的臨床試驗(yàn)招募不到足夠的受試者。出于疫情防控緊急應(yīng)對的考慮，是否可以偏離常規(guī)的科學(xué)試驗(yàn)設(shè)計要求及科研倫理規(guī)范要求成為爭論的熱點(diǎn)。

合乎倫理的臨床試驗(yàn)應(yīng)以科學(xué)性設(shè)計為前提。目前有一種觀點(diǎn)，認(rèn)為在抗疫特殊時期，臨床試驗(yàn)設(shè)計可以不那么嚴(yán)謹(jǐn)、科學(xué)，以便快速推進(jìn)試驗(yàn)進(jìn)程而得到相關(guān)研究結(jié)果，盡快為患者篩選到有效的干預(yù)措施。不可否認(rèn)研究者的初衷也許是好的，但其后果往往是得到不可信的結(jié)論，也就無法評估新冠肺炎患者所接受干預(yù)措施的安全性和有效性。這既與試驗(yàn)的初衷相違背，又讓患者遭受試驗(yàn)風(fēng)險，違背對患者不傷害的倫理原則，同時給臨床工作量極大的一線人員增加了新的負(fù)擔(dān)，造成疫情期間寶貴醫(yī)療資源的浪費(fèi)。若誤以為得到確證的干預(yù)措施進(jìn)而推廣到更大范圍的新冠肺炎患者群體，將使新的受試者遭受潛在風(fēng)險的同時，更可能延誤病情。因此，無論是大多為“老藥新用”臨床試驗(yàn)的西醫(yī)臨床試驗(yàn)項(xiàng)目，還是中醫(yī)臨床試驗(yàn)項(xiàng)目，都應(yīng)建立在科學(xué)的試驗(yàn)設(shè)計之上[18]。例如，樣本量應(yīng)滿足統(tǒng)計學(xué)要求的最小受試者數(shù)量，設(shè)置合理的對照組，選取客觀的療效評價指標(biāo)等。

遵循倫理規(guī)范也要求臨床試驗(yàn)具有明確的社會價值。新冠疫情中，一哄而上的臨床試驗(yàn)帶來頗多負(fù)面結(jié)果。一方面，可接受臨床試驗(yàn)的患者數(shù)量是有限的，大量無意義的臨床試驗(yàn)可能占用受試者，而使真正可能有效的藥物失去符合入組標(biāo)準(zhǔn)的受試者。因?yàn)楹芏嘣囼?yàn)的納入標(biāo)準(zhǔn)是未經(jīng)其他治療或不在其他臨床試驗(yàn)之中，這意味著符合試驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)的新冠肺炎患者在同一時間段只能加入一項(xiàng)臨床試驗(yàn)。例如，在中國臨床試驗(yàn)注冊中心中一項(xiàng)“評價達(dá)諾瑞韋鈉片聯(lián)合利托那韋治療新型冠狀病毒感染患者的療效及安全性的隨機(jī)、開放、對照臨床研究”，其納入標(biāo)準(zhǔn)中要求“同意從研究藥物首次給藥起至末次給藥后30日內(nèi)不參加其他臨床研究者”。另一方面，不必要的臨床試驗(yàn)將不可避免地增加一線人員的工作負(fù)擔(dān)，造成醫(yī)療資源不必要的浪費(fèi)。有爭議的是，SARS爆發(fā)期間曾出現(xiàn)未能將有限的資源引導(dǎo)/集中到組織良好、標(biāo)準(zhǔn)化、受控的臨床試驗(yàn)中的情況，導(dǎo)致有價值的資源被誤用到可疑的醫(yī)療實(shí)踐中[19]。面對新冠肺炎疫情，臨床試驗(yàn)應(yīng)以當(dāng)前患者的利益為核心，圍繞著解決臨床難題展開，如降低重癥病死率、提高治愈率，避免不必要的研究，將節(jié)約的人力和物力用于救治每一個重癥新冠肺炎患者。

3.2 新冠肺炎患者緊急救治優(yōu)先于安慰劑對照試驗(yàn)的科學(xué)價值追求

在個別新冠肺炎的臨床試驗(yàn)中，確實(shí)使用了安慰劑對照，也就是說，部分受試者沒有接受任何干預(yù)措施。按理，在臨床試驗(yàn)中使用安慰劑對照能夠更加客觀準(zhǔn)確地驗(yàn)證干預(yù)措施的真實(shí)的醫(yī)療效果，但對已有標(biāo)準(zhǔn)治療方法的臨床試驗(yàn)中，安慰劑對照剝奪了受試者及時接受治療的權(quán)利，將新知識的獲得建立在損害受試者的健康權(quán)利基礎(chǔ)之上，試驗(yàn)是得不到倫理學(xué)辯護(hù)的。根據(jù)2013版《赫爾辛基宣言》第33條，“一項(xiàng)新的干預(yù)措施的收益、風(fēng)險、負(fù)擔(dān)和有效性必須根據(jù)已證實(shí)的最佳干預(yù)措施進(jìn)行測試，但當(dāng)不存在已證實(shí)的干預(yù)措施，可以接受使用安慰劑，但必須格外慎重”。CIOMS/WHO的國際倫理準(zhǔn)則中也有相似的規(guī)定。雖然目前尚無經(jīng)四期臨床試驗(yàn)證實(shí)治療新冠肺炎患者的有效干預(yù)措施，但在實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)的基礎(chǔ)上，國家發(fā)布的《新型冠狀病毒肺炎診療方案》已經(jīng)取得了一定療效。例如，磷酸氯喹的有效性在135例試驗(yàn)患者身上得到了初步驗(yàn)證等。在此基礎(chǔ)上，如任由受試者的病情發(fā)展，考慮到輕型、普通型患者發(fā)展到重型患者后，病情進(jìn)展迅速及其致死性，這明顯不符合受試者權(quán)益，違背人體試驗(yàn)中受試者利益優(yōu)先的原則。因此，隨機(jī)對照試驗(yàn)中應(yīng)在安慰劑對照中加入疊加設(shè)計（add-on design），即安慰劑和干預(yù)措施均添加在國家推薦的診療方案基礎(chǔ)之上，以此盡量降低受試者可能受到的傷害，保證新冠肺炎患者的臨床緊急救治需求。

3.3 遵循科研規(guī)律與緊急用藥的平衡

即使在重大疫情下，臨床試驗(yàn)必須遵循科學(xué)性設(shè)計的原則是毋庸置疑的，但關(guān)于臨床試驗(yàn)是否應(yīng)僅采用隨機(jī)對照設(shè)計，仍值得探討[20]。隨機(jī)對照試驗(yàn)（Randomized Controlled Trial，RCT）是研究人員將受試者隨機(jī)分配到試驗(yàn)組和對照組的一種科學(xué)研究方法。它通過隨機(jī)化分組、設(shè)置對照、及應(yīng)用盲法等盡可能地消除試驗(yàn)中的各種偏倚，評估試驗(yàn)組干預(yù)措施的安全性和有效性，從而獲得最佳的科學(xué)證據(jù)，是評價臨床干預(yù)措施的金標(biāo)準(zhǔn)。毫無疑問，隨機(jī)對照設(shè)計可確證臨床干預(yù)的安全性和有效性，但隨機(jī)對照設(shè)計必須按原定計劃進(jìn)行試驗(yàn)的特性可能使試驗(yàn)略顯低效。例如，因干預(yù)效果比預(yù)想的療效高，可能試驗(yàn)數(shù)據(jù)已經(jīng)能確證干預(yù)措施的有效性，但因未達(dá)原定受試者數(shù)目，試驗(yàn)仍繼續(xù)進(jìn)行的話，則剝奪了對照組更早接受有效干預(yù)的權(quán)利，不利于受試者健康的維護(hù)。以適應(yīng)性設(shè)計（adaptive design）為例，該方法可依據(jù)前期試驗(yàn)結(jié)果進(jìn)行中期分析，從而發(fā)現(xiàn)試驗(yàn)設(shè)計之初一些不合理的假設(shè)，再及時調(diào)整后續(xù)試驗(yàn)方案，縮短研究周期。同時，部分研究可通過真實(shí)世界研究或回顧性分析來完成，避免給一線臨床醫(yī)務(wù)人員增加工作負(fù)擔(dān)。在抗擊疫情過程中，若采用靈活的試驗(yàn)設(shè)計，則可更快地求證干預(yù)措施的有效性，滿足治療需求。

重大疫情下，新冠肺炎患者可以等待的時間是有限的。迫切的治療需求促使研究者違背科研規(guī)律以追求臨床試驗(yàn)的效率。不可否認(rèn)，很多患者的生命可能等不到某個干預(yù)措施被證實(shí)有效之時。但若不遵循科研規(guī)律，未經(jīng)試驗(yàn)，而冒險直接將大量療效可疑的干預(yù)措施隨機(jī)運(yùn)用到患者身上，將有更多的患者遭受健康損害，嚴(yán)重違背效用原則。為平衡突發(fā)重大公共衛(wèi)生事件中的個人利益與群體利益，既要按照臨床試驗(yàn)固有科學(xué)規(guī)律開展研究，又要在各個環(huán)節(jié)上加快臨床試驗(yàn)進(jìn)程，同時對知情同意的新冠肺炎患者進(jìn)行合乎倫理的超適應(yīng)證用藥，盡快滿足患者個人的用藥需求。

4 結(jié)論與建議

第一，亟待明確新發(fā)傳染病中藥物的緊急使用內(nèi)容和授權(quán)機(jī)制。新冠疫情防控下我國診療方案中的超適應(yīng)證用藥類似于美國在突發(fā)公共衛(wèi)生事件中的緊急使用授權(quán)，是合乎倫理要求的。但針對超適應(yīng)證用藥，目前我國沒有相應(yīng)的法律法規(guī)限定，在面對突發(fā)重大公共衛(wèi)生事件時，超適應(yīng)證用藥的應(yīng)急機(jī)制缺如。針對由新發(fā)傳染病引起的突發(fā)重大公共衛(wèi)生事件，需要建立與之相適用的患者知情同意、倫理審查、動態(tài)監(jiān)測不良反應(yīng)/事件、風(fēng)險控制的藥物緊急使用授權(quán)機(jī)制，以使患者在最短時間內(nèi)獲得具有合適風(fēng)險受益比的藥物治療，降低新發(fā)傳染病給公眾可能帶來的健康損害，平衡新發(fā)傳染病緊急救治的需求。

第二，加快新冠肺炎臨床試驗(yàn)進(jìn)程要以遵循倫理規(guī)范為前提。合乎倫理的臨床試驗(yàn)應(yīng)以科學(xué)性設(shè)計為前提，同時應(yīng)具有明確的社會價值。新發(fā)傳染病爆發(fā)期間，盡快開發(fā)新的疫苗或特效藥是同病魔做斗爭的利器。然而，臨床試驗(yàn)需要遵循固有的規(guī)律而不以人的意識為轉(zhuǎn)移，違背了科學(xué)原理和技術(shù)可行性的盲動，只能事與愿違?？梢哉f，缺乏科學(xué)性、無價值的臨床研究本身就違背了倫理上的不傷害和有利原則。為此，多學(xué)科合作的研究團(tuán)隊(duì)可避免無社會價值、無疊加設(shè)計的安慰劑對照試驗(yàn)的發(fā)生，為臨床研究的組織、實(shí)施提供強(qiáng)大的后臺支撐，加快臨床試驗(yàn)的進(jìn)程。即便這樣，研究者也要贏得受試者的知情同意，公正地招募受試者，保障其合法權(quán)益，并自覺接受倫理審查。

第三，建設(shè)統(tǒng)一的科學(xué)信息發(fā)布平臺，多途徑保障公眾的知情選擇權(quán)。尊重新冠肺炎患者的自主性要求在臨床治療或試驗(yàn)中保障患者的知情同意權(quán)。疫情期間，不論是超適應(yīng)證用藥還是臨床試驗(yàn)，都要將“干預(yù)措施的研究進(jìn)展”、“可供選擇的干預(yù)措施”等信息告知患者。而患者群體龐大，臨床醫(yī)生有限，僅僅依靠醫(yī)生，患者可能無法及時獲得充足的信息，這可能延誤其獲得治療或加入臨床試驗(yàn)的時機(jī)。通過統(tǒng)一平臺實(shí)時更新相關(guān)信息，確保患者在醫(yī)療機(jī)構(gòu)可便捷地獲得此信息。這樣既可拓展患者獲取信息的途徑，又可提升臨床試驗(yàn)或超適應(yīng)證用藥等知情同意的效率，使醫(yī)生有更多的時間投入到每一位患者的個體化緊急治療之中。

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Exploring the Mechanisms to Balance COVID-19 Emergency Drug Use and Compliance with Moral Norms

Li Shanshan1, Zhang Xinqing2

(1. Department of Marxism,,710021,;School of Humanities and Social Sciences, Peking Union Medical College, BeijingChina

This study analyzes the conflicts between emergency drug use and ethics in the prevention and control of COVID-19. It demonstrates the ethical principles that the use of drugs for unlabeled indications conforms to, and the importance of ensuring informed consent. Clinical emergency treatment of COVID-19 patients should be given priority, but clinical trials in epidemic situations should still follow scientific principles. To obtain scientific evidence, the design of randomized controlled trials is not the only option. Methods such as adaptive design and real-world research can be used. Using drugs for unlabeled indications can efficiently meet treatment needs. To better balance the need for emergency drug use with moral norms, the authors suggest the following: the urgent uses of drugs and authorization mechanisms for emerging infectious diseases should be clarified; accelerations of clinical trials for COVID-19 treatments should be based on compliance with ethical norms; and a unified scientific information publishing platform should be built, to protect the informed choices of the public (in various ways).

COVID-19; using drug for unlabeled indication; clinical trial; emergency treatment; moral norms

2020–03–30;

2020–06–07

李閃閃（1993–），女，碩士，助教，研究方向?yàn)樯鼈惱韺W(xué)。E-mail：lxsslove@163.com

張新慶（1970–），男，博士，教授，研究方向?yàn)樯鼈惱韺W(xué)。E-mail：zxqclx@qq.com（通2訊作者）

R18；B82

A

1674-4969(2020)03-0293-08

10.3724/SP.J.1224.2020.00293