血漿致動脈硬化指數(shù)聯(lián)合頸動脈超聲對圍絕經(jīng)期女性冠心病的預(yù)測價(jià)值

賈夢鴿 郭森 趙洛沙

鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院心血管內(nèi)科（鄭州450052）

冠心病是威脅人類生命與健康的主要疾病之一，其發(fā)病率逐年上升，是導(dǎo)致我國人口死亡的主要原因[1]。隨著疾病防治水平的不斷提高，冠心病病死率總體呈下降趨勢，但這種趨勢在性別之間表現(xiàn)不平衡，在男性中呈下降趨勢，而在女性中呈上升趨勢[2]。美國2019年心血管及卒中報(bào)告顯示，女性因心血管疾病死亡的數(shù)量已超過惡性腫瘤與腦卒中[3]。作為女性心血管疾病發(fā)病率由低到高的轉(zhuǎn)折時(shí)期，圍絕經(jīng)期心血管疾病的發(fā)生發(fā)展越來越受到重視。圍絕經(jīng)期是指女性從接近絕經(jīng)，出現(xiàn)與雌激素降低有關(guān)的內(nèi)分泌、臨床特征，至最后一次月經(jīng)后1年的時(shí)期。受圍絕經(jīng)期綜合征的不典型癥狀的影響，圍絕經(jīng)期女性中確有冠心病的患者常被臨床漏診、誤診，因此臨床亟需探索簡便易行的預(yù)測圍絕經(jīng)期女性冠心病發(fā)生的指標(biāo)。血漿致動脈硬化指數(shù)（atherogenic index of plasma，AIP）是TG 與HDL-C 比值的對數(shù)值，是近些年來提出的一個(gè)預(yù)測血脂代謝紊亂的綜合血脂新指標(biāo)[4]。研究表明AIP 與小而密的低密度脂蛋白膽固醇（small dense low density lipoprotein，sdLDL）的顆粒直徑大小及占LDL 比例存在相關(guān)性，AIP 值越大，sdLDL 顆粒直徑越小，占LDL-C 比例越高，更易發(fā)生動脈粥樣硬化相關(guān)的心血管疾病[5]。CAI 等[6]研究發(fā)現(xiàn)，AIP 與急性冠脈綜合征的發(fā)生、冠脈病變嚴(yán)重程度相關(guān)，相關(guān)性呈性別依賴性，AIP的臨床價(jià)值優(yōu)于傳統(tǒng)的單項(xiàng)血脂指標(biāo)。目前，國內(nèi)外尚無關(guān)于AIP 與圍絕經(jīng)期女性冠心病發(fā)生相關(guān)性的研究。本研究旨在探究新型血脂指標(biāo)AIP 聯(lián)合頸動脈斑塊積分對特殊人群圍絕經(jīng)女性冠心病發(fā)生的預(yù)測價(jià)值，為圍絕經(jīng)期女性早期預(yù)防及診治提供理論依據(jù)。

1 對象與方法

1.1 研究對象選取2015年1月至2018年1月因疑診冠心病就診于鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院心內(nèi)科接受冠脈造影的圍絕經(jīng)期患者共388例，年齡40～55歲。根據(jù)冠狀動脈造影結(jié)果分為冠心病組（n= 201）和非冠心病組（對照組，n= 187）。排除2周內(nèi)服用降脂、抗血小板藥物、合并嚴(yán)重心肺功能不全、肝腎功能不全、結(jié)締組織病、自身免疫性疾病、甲狀腺、惡性腫瘤疾病以及既往行冠狀動脈旁路移植術(shù)、經(jīng)皮冠狀動脈介入治療患者。

1.2 觀察指標(biāo)

1.2.1 一般資料收集兩組受試者一般資料，包括年齡、身高、體質(zhì)量、吸煙史、飲酒史、高血壓病史、糖尿病病史、早發(fā)冠心病家族史、月經(jīng)史，計(jì)算體質(zhì)量指數(shù)（BMI），BMI=體質(zhì)量/身高2。相關(guān)概念的定義：（1）高血壓：在未使用降壓藥的情況下，連續(xù)3次測量血壓，收縮壓（SBP）≥140 mmHg和（或）舒張壓（DBP）≥90 mmHg[7]，或既往有明確高血壓病史者，在使用降壓藥物治療。（2）糖尿病：糖尿病癥狀加隨機(jī)血糖≥11.1 mmol/L 或空腹血糖≥7.0 mmol/L或OGTT 2 h 血糖≥11.1 mmol/L[8]，或既往診斷為糖尿病，口服降糖藥或皮下注射胰島素治療。（3）吸煙：定義為連續(xù)或累積6個(gè)月或以上，每天1 支以上[9]。（4）飲酒：是指過去1年內(nèi)每周飲酒≥1次，每天飲酒所含酒精量≥15 g（女）[10]。（5）早發(fā)冠心病家族史指一級親屬中冠心病患者發(fā)病年齡女性≤65歲，男性≤55歲[11]。

1.2.2 實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)所有患者均于次日清晨空腹抽取肘靜脈血，采用全自動生化分析儀監(jiān)測并記錄血小板體積（MPV）、血小板分布寬度（PDW）、尿酸、總膽固醇（TC）、甘油三酯（TG）、高密度脂蛋白（HDL-C）、低密度脂蛋白（LDL-C）等指標(biāo)。血漿致動脈硬化指數(shù)（atherogenic index of plasma，AIP）[12]= log[TG/HDL-C]，為避免出現(xiàn)負(fù)值及保證數(shù)據(jù)的正態(tài)性，對AIP進(jìn)行校正，校正AIP（adjusted AIP，aAIP）= log[（TG/HDL-C）×100]，計(jì)算時(shí)均使用mmol/L 單位。

1.2.3 頸動脈彩超檢查由專業(yè)的超聲科醫(yī)生使用GEVV7 彩色多普勒超聲診斷儀，探頭頻率12 MHz，對兩組對象進(jìn)行檢查。檢查前所有研究對象休息10～15 min，取仰臥位，頭轉(zhuǎn)向檢查對側(cè)，由頸根部從短軸和長軸2個(gè)方向連續(xù)觀察雙側(cè)頸總動脈及其分支的血管壁結(jié)構(gòu)。在雙側(cè)頸總動脈分叉處水平上下1.0～1.5 m范圍測量頸總動脈遠(yuǎn)段、球部、頸內(nèi)動脈近段處的內(nèi)膜中層厚度（intima-media thickness IMT）。IMT及斑塊的界定：IMT ≤0.9 mm為正常值，IMT 1.0～1.4 mm為內(nèi)膜增厚，IMT ≥1.5 mm 視為斑塊形成。以IMT ＜1.0 mm 計(jì)0 分；IMT 1.0～1.4 mm 計(jì)1 分，采用Crouse 積分法評估斑塊總厚度，即分別將雙側(cè)頸動脈各個(gè)孤立性動脈粥樣硬化斑塊的最大厚度進(jìn)行相加，得到斑塊總積分。

1.2.4 冠狀動脈造影采用Judkins 法，經(jīng)橈動脈或股動脈途徑進(jìn)行冠脈造影，造影結(jié)果由兩位及以上經(jīng)驗(yàn)、豐富的醫(yī)生進(jìn)行評估，至少一支冠脈主干血管或其分支血管直徑狹窄≥50%診斷為冠心病。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用SPSS 21.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，組間比較采用t檢驗(yàn)或t′檢驗(yàn)；偏態(tài)分布的計(jì)量資料以中位數(shù)（下四分位數(shù)，上四分位數(shù)）表示，組間比較采用Wilcoxon 秩和檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以百分比（%）或例數(shù)表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)；采用Logistic 回歸分析法分析多種危險(xiǎn)因素與冠心病的關(guān)系，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者一般臨床資料比較圍絕經(jīng)期女性中冠心病組高血壓、糖尿病、尿酸、PDW、TG、aAIP、Crouse 積分水平明顯高于對照組，HDL-C 水平低于對照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表1。

表1 兩組研究對象臨床資料比較Tab.1 Comparison of clinical data between two groups ±s，M（P25，P75）

表1 兩組研究對象臨床資料比較Tab.1 Comparison of clinical data between two groups ±s，M（P25，P75）

項(xiàng)目年齡（歲）BMI（kg/m2 ）高血壓[例（%）]糖尿病[例（%）]吸煙史[例（%）]飲酒史[例（%）]早發(fā)冠心病家族史[例（%）]SBP（mmHg）DBP（mmHg）尿酸（mmol/L）TC（mmol/L）TG（mmol/L）LDL-C（mmol/L）HDL-C（mmol/L）aAIP Crouse 積分MPVfl PDW%冠心病組（n=201）51.65±3.84 26.22±3.31 129（64.18）52（25.87）0（0.00）1（0.50）32（15.92）135.27±19.09 81.26±11.17 276.14±70.69 4.45±1.23 2.08±1.53 2.76±1.04 1.11±0.28 2.20±0.32 2.20（0.00，5.15）8.60（8.00，9.20）16.50（16.20，16.90）對照組（n=187）51.07±4.13 25.84±3.61 75（40.11）17（9.09）1（0.53）4（2.14）29（15.51）132.26±19.44 80.13±12.90 250.50±62.59 4.35±0.91 1.28±0.59 2.74±0.85 1.28±0.29 1.97±0.25 0.00（0.00，2.00）8.50（8.00，9.20）16.30（16.10，16.70）χ2 /t/Z 值-1.428 0.933 22.514 18.655 0.001 0.865 0.012-1.537-0.929-3.773-0.860-6.706-0.181 5.885-7.983-6.063-0.637-2.313 P 值0.154 0.683＜0.001＜0.001 0.971 0.352 0.911 0.125 0.354＜0.001 0.390＜0.001 0.857＜0.001＜0.001＜0.001 0.524 0.021

2.2 aAIP、Crouse積分與其他指標(biāo)的相關(guān)性分析aAIP 與Crouse 積分、TC、TG、LDL-C、PDW、尿酸成正相關(guān)，與HDL-C 成負(fù)相關(guān)（P＜0.05）。其中aAIP與TG、HDL-C 強(qiáng)相關(guān)（P＜0.001）。見表2。

表2 aAIP、Crouse 積分與其他指標(biāo)的相關(guān)性分析Tab.2 Correlation analysis between aAIP，Crouse integration and other indexes

2.3 圍絕經(jīng)女性冠心病危險(xiǎn)因素的多因素Logistic回歸aAIP 與TG（r= 0.851，P＜0.001）、HDL-C（r=-0.726，P＜0.001）存在強(qiáng)相關(guān)，因此將相關(guān)性指標(biāo)進(jìn)行獨(dú)立分析，共建立2個(gè)Logistic 回歸模型，因變量為是否發(fā)生冠心?。ㄙx值：冠心病為1，非冠心病為0），TG、HDL-C 與其他危險(xiǎn)因素為自變量構(gòu)成模型1；aAIP 與其他危險(xiǎn)因素為自變量構(gòu)成模型2；結(jié)果如表3所示，高血壓病史、糖尿病史、TG、aAIP、Crouse 積分是圍絕經(jīng)期女性冠心病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

表3 圍絕經(jīng)期女性冠心病的多因素Logistic 回歸分析Tab.3 Multivariate Logistic regression analysis of coronary heart disease in perimenopausal women

2.4 TG、aAIP、Crouse 積分、aAIP 聯(lián)合Crouse 積分對于圍絕經(jīng)期女性冠心病發(fā)生的預(yù)測價(jià)值由圖1可知，TG、aAIP、Crouse 積分、aAIP 聯(lián)合Crouse積分的曲線下面積（95%CI）分別為0.690（0.641～0.735）、0.710（0.662～0.755）、0.672（0.622～0.718）、0.760（0.714～0.802）。進(jìn)行曲線下面積對比分析，發(fā)現(xiàn)Crouse 積分與TG 相比，曲線下面積差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P= 0.609 7），Crouse 積分對冠心病的預(yù)測價(jià)值不遜于TG。aAIP、aAIP 聯(lián)合Crouse 積分、TG 三者兩兩相比，aAIP、aAIP 聯(lián)合Crouse 積分較TG 具有更好的預(yù)測價(jià)值，其中聯(lián)合指標(biāo)對圍絕經(jīng)期女性冠心病發(fā)生預(yù)測能力最強(qiáng)。

ROC 曲線下分析結(jié)果顯示，aAIP為2.13 時(shí)，對冠心病預(yù)測價(jià)值最高，敏感性和特異性分別為55.92%和77.54%。aAIP 聯(lián)合Crouse 積分聯(lián)合概率為0.525 9 時(shí)，對冠心病預(yù)測價(jià)值最高，敏感性和特異性分別為68.16%和75.94%，特異性基本不變的情況下，敏感性大大提高。

圖1 TG、aAIP、Crouse 積分、aAIP 聯(lián)合Crouse 積分對圍絕經(jīng)期女性冠心病預(yù)測價(jià)值的ROC 曲線Fig.1 ROC curve of the predictive value of TG，aAIP，Crouse integration and aAIP combined with Crouse integration to coronary heart disease in perimenopausal women

3 討論

流行病學(xué)調(diào)查顯示，絕經(jīng)前女性心血管疾病的患病率低于男性，絕經(jīng)后患病率迅速增加[13]。這一結(jié)果可能與雌激素對心血管系統(tǒng)的保護(hù)作用有關(guān)。PALMISANO 等[14]通過對雌激素在肝臟血脂代謝過程、作用機(jī)制的闡述，證明了雌激素具有保護(hù)心血管，預(yù)防動脈粥樣硬化發(fā)生的作用。圍絕經(jīng)期是女性從性成熟期跨入老年期的過渡階段，此階段卵巢功能逐漸衰竭，雌激素水平不斷下降，引發(fā)心血管系統(tǒng)、內(nèi)分泌、神經(jīng)、骨骼系統(tǒng)等一系列負(fù)面的影響[15]。研究[16]證實(shí)，女性在自然絕經(jīng)或者切除卵巢后，血脂代謝狀況發(fā)生顯著變化，血脂代謝譜向?qū)е聞用}粥樣硬化的方向進(jìn)展。本研究中，圍絕經(jīng)期女性冠心病組患者TG、aAIP、Crouse 積分水平高于非冠心病組，而TC、LDL-C 水平差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。回歸分析結(jié)果顯示，在α=0.05的水平上，AIP的相對危險(xiǎn)度為8.399（95%CI：3.456～20.410），提示AIP是圍絕經(jīng)期女性冠心病發(fā)生的重要的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。兩組患者均未服用降脂藥，以真實(shí)血脂指標(biāo)LDL-C進(jìn)行觀察，LDL-C在同一水平時(shí)，不同AIP 水平患者冠心病的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)具有一定的差異。AIP 值越大，sdLDL 顆粒直徑越小，占血清中LDL-C 比例越大，圍絕經(jīng)期女性冠心病發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)越高。這一結(jié)果與既往文獻(xiàn)報(bào)道一致，許多LDL在正常范圍的患者仍然會發(fā)生冠心病，與LDL 相比，sdLDL 更易致動脈粥樣硬化[17-18]。sdLDL是LDL 中顆粒直徑小密度較高的一種亞型，直徑小、與血小板、血管內(nèi)皮細(xì)胞接觸面積相對較大、易于氧化等特性使其可自由穿透血管壁，促進(jìn)泡沫細(xì)胞形成，是致動脈粥樣硬化更強(qiáng)的敏感指標(biāo)[18]。但sdLDL的直接測量過程復(fù)雜、設(shè)備價(jià)格昂貴，難以在臨床常規(guī)展開。本研究利用AIP與sdLDL 之間的相關(guān)性，間接顯示圍絕經(jīng)期女性體內(nèi)sdLDL 水平，同時(shí)聯(lián)合頸動脈超聲，反映圍絕經(jīng)期女性體內(nèi)動脈粥樣硬化程度。聯(lián)合分析，發(fā)現(xiàn)圍絕經(jīng)期女性冠心病發(fā)生的曲線下面積較單純AIP、TG、Crouse 積分指標(biāo)明顯增加，在特異度基本不變的情況下，敏感度大大增加，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。對于圍絕經(jīng)期女性來說，AIP 聯(lián)合Crouse 積分對其冠心病發(fā)生具有很好的預(yù)測價(jià)值。

本研究發(fā)現(xiàn)高血壓、糖尿病病史是圍絕經(jīng)期女性冠心病發(fā)生的危險(xiǎn)因素，評估圍絕經(jīng)期女性冠心病發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)時(shí)需考慮這些病史。但未發(fā)現(xiàn)吸煙、早發(fā)冠心病家族史、BMI與圍絕經(jīng)期女性冠心病發(fā)生的關(guān)系，可能與本研究樣本量少、女性患者吸煙率低、對早發(fā)冠心病家族史了解不足等原因有關(guān)。平均血小板體積（mean platelet volume，MPV）是反映血小板活化和功能的指標(biāo)[19]。NIU 等[20]通過對509例ACS 患者隨訪研究，發(fā)現(xiàn)MPV 與急性冠脈綜合征的發(fā)生密切相關(guān)，聯(lián)合PDW 能夠預(yù)測ACS 患者6個(gè)月內(nèi)主要不良血管事件的發(fā)生。本研究中，冠心病組患者M(jìn)PV、PDW 均大于對照組，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。出現(xiàn)這一結(jié)果可能與研究對象中急性冠脈綜合征患者所占比例較低有關(guān)。

中國健康體檢基本項(xiàng)目專家共識中指出，血脂測定和超聲檢查是最基本的體檢項(xiàng)目。有報(bào)道顯示，2016年我國體檢人次約4 億人，相較2009年的2.4 億人次增長了66%，年復(fù)合增速7.5%。40～55歲是體檢的高峰年齡階段，對于女性來說，正是圍絕經(jīng)期。體檢患者日益增多，攜帶體檢報(bào)告進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)咨詢的圍絕經(jīng)期女性也越來越多[21]。既往研究及治療指南多以男性或老年女性為研究對象，忽視了圍絕經(jīng)期女性這一特殊群體。本研究的意義在于，利用簡便易行的體檢項(xiàng)目血脂測定、頸部超聲，通過簡單的數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)換、斑塊評分，對圍絕經(jīng)期女性冠心病發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行初步預(yù)測，為無法行sdLDL 直接測定及冠脈造影的基層、社區(qū)早期進(jìn)行冠心病的防治工作提供一定的理論參考依據(jù)，從而降低老年女性心血管疾病的發(fā)病率、病死率。本研究為回顧性研究，樣本量較小，納入指標(biāo)少，同時(shí)存在一定的選擇和信息偏倚，結(jié)論需要日后大規(guī)模，多中心的前瞻性研究進(jìn)一步來驗(yàn)證。研究[22]表明，不同的降脂治療方案對絕經(jīng)期女性療效不同。本研究納入對象均未服用降脂藥，服用降脂藥后sdLDL、AIP 降低到具體什么水平可以防止圍絕經(jīng)期女性冠心病的發(fā)生發(fā)展尚無定論。未來仍需進(jìn)行更多大型的干預(yù)研究來進(jìn)一步確定sdLDL、AIP的適當(dāng)目標(biāo)水平，從而更加精準(zhǔn)的對這一特定人群進(jìn)行心血管危險(xiǎn)分層和風(fēng)險(xiǎn)評估，更加有效的識別、管理和治療圍絕經(jīng)女性中冠心病危險(xiǎn)人群。