腎小球?yàn)V過率計(jì)算公式研究進(jìn)展：從Cockcroft-Gault公式到FAS公式

付帥 李曉寧

430071 武漢，武漢大學(xué)中南醫(yī)院腎內(nèi)科

2012年KDIGO指南根據(jù)腎小球?yàn)V過率(glomerular flitration rate，GFR)將CKD分為5期，并根據(jù)白蛋白尿分級(jí)進(jìn)行了危險(xiǎn)分層，制定了各期相應(yīng)的防治目標(biāo)和措施。因此，GFR值是有效評(píng)估患者腎功能的重要指標(biāo)。GFR是指雙腎在單位時(shí)間內(nèi)將血漿內(nèi)某代謝產(chǎn)物完全濾過清除的血漿毫升數(shù)。目前臨床上對(duì)于GFR精確測(cè)定主要依靠腎臟同位素動(dòng)態(tài)顯像(emission computed tomography，ECT)，而在很多地方醫(yī)院并不具備相應(yīng)核醫(yī)學(xué)設(shè)備及技術(shù)手段，且造影劑不適用于妊娠期及哺乳期婦女和兒童，往往依靠檢驗(yàn)科的腎功能生化結(jié)果通過公式計(jì)算GFR。過去曾采用檢測(cè)尿肌酐、血肌酐(Scr)、24 h尿量來計(jì)算24 h肌酐清除率(creatinine clearance rate，CCr)(單位為mL/min)。但由于臨床實(shí)際中，往往對(duì)患者24 h尿量計(jì)算不準(zhǔn)，導(dǎo)致24 h-CCr誤差較大，因此此方法僅作為臨床普查。下面本文將對(duì)近幾年來國際和國內(nèi)權(quán)威的CFR計(jì)算公式研究展開綜述。

一、Cockcroft-Gault公式

1976年Cockcroft和Gaul博士研究發(fā)現(xiàn)24 h肌酐排泄量(rUV24/kg)與患者年齡呈線性相關(guān)(常數(shù)28，斜率-0.2)，由此提出Cockcroft-Gault CCr計(jì)算公式[1]。通過對(duì)比驗(yàn)證，證實(shí)了CG公式將年齡、體質(zhì)量、Scr作變量計(jì)算GFR與收集尿量后24 h-CCr結(jié)果具有一致性(r=0.83)，其計(jì)算結(jié)果的統(tǒng)計(jì)誤差低于由尿液收集和肌酐檢測(cè)產(chǎn)生的試驗(yàn)誤差。實(shí)際上，用Scr評(píng)估CCr具有相對(duì)局限性，內(nèi)生肌酐的產(chǎn)生與肌肉含量呈直接相關(guān)性，當(dāng)肌肉損傷、脂肪過多、嚴(yán)重腹水的情況下，實(shí)際的肌酐生成量低于理想體質(zhì)量下狀態(tài)，利用Scr估算CCr易造成高估腎功能。在腎功能急性變化早期，患者Scr并未明顯上升，利用Scr估算CCr結(jié)果偏高，而女性的脂肪和肌肉含量與男性具有差異，研究推薦女性計(jì)算CCr乘以0.85進(jìn)行校正。

二、MDRD公式

1.MDRD簡(jiǎn)化計(jì)算公式Ⅰ和中國c-MDRD改良計(jì)算公式 1999年美國MDRD研究組發(fā)現(xiàn)黑人Scr明顯高于白人，且男性明顯高于女性，過去研究已證實(shí)Scr隨著年齡增長而下降，表明年齡、性別、種族為GFR獨(dú)立影響變量。研究組認(rèn)為，盡管Scr和血尿素氮(BUN)都參與腎小球?yàn)V過，但腎小管對(duì)二者的處理不同，屬于兩個(gè)獨(dú)立影響變量。早期研究發(fā)現(xiàn)，低蛋白攝入量也會(huì)導(dǎo)致GFR下降。有研究證實(shí)，人體蛋白攝入量與尿液尿素氮(unnary urea nitrogen，UUN)含量呈線性相關(guān)[2]。鑒于臨床工作中難以精確測(cè)量患者24 h尿量，研究組提出可利用血白蛋白(Alb)濃度代替UUN評(píng)估蛋白攝入量，采用同管血液生化指標(biāo)Scr、BUN、Alb可以有效減少人為偏倚，由此提出不包含尿檢生化的MDRD原始公式[3]，并用體表面積1.73 m2校正。在MDRD原始公式與CG公式對(duì)比驗(yàn)證中發(fā)現(xiàn)CG公式計(jì)算CCr值高于MDRD計(jì)算結(jié)果，表明單純檢測(cè)Scr利用CG公式計(jì)算CCr評(píng)估腎功能可能高于實(shí)際情況。這可能與腎小管的分泌和重吸收功能影響肌酐排泄量，同時(shí)CG公式未考慮體型、性別、種族等相關(guān)因素有關(guān)。2000年研究組將原始公式進(jìn)行簡(jiǎn)化，省略了BUN和Alb的影響作用，對(duì)公式重新校正后得到MDRD簡(jiǎn)化公式Ⅰ[4]。已有多項(xiàng)研究證實(shí)MDRD簡(jiǎn)化公式Ⅰ應(yīng)用于亞裔人群時(shí)，在腎功能輕度不全情況下計(jì)算值易低估GFR，造成錯(cuò)誤腎功能分期[5-6]。2006年我國eGFR課題協(xié)作組研究利用堿性苦味酸法測(cè)定Scr，仿照MDRD公式開發(fā)過程通過逐步多元線性回歸統(tǒng)計(jì)得出兩個(gè)c-MDRD改良公式：c-aGFR1和c-aGFR2[7]，有效改善了在GFR正?；蜉p度下降情況下腎功能評(píng)估的精準(zhǔn)度。

2.標(biāo)準(zhǔn)化血肌酐和MDRD簡(jiǎn)化計(jì)算公式Ⅱ 堿性苦味酸法(Jaffe法)測(cè)量Scr由于成本低廉、操作方便，在全球范圍的臨床實(shí)驗(yàn)室廣泛應(yīng)用。但無論假肌酐物質(zhì)的正性干擾或是膽紅素等物質(zhì)負(fù)性干擾，均對(duì)Scr測(cè)定造成系統(tǒng)誤差。本世紀(jì)以來，Roche酶促法測(cè)定Scr已逐漸推廣于各大醫(yī)院，其穩(wěn)定性、精密度、準(zhǔn)確性均高于Jaffe法。2006年美國國家腎臟疾病教育計(jì)劃工作組證實(shí)了由于肌酐的校準(zhǔn)偏差和測(cè)量誤差導(dǎo)致了Scr達(dá)到或略微超過133mol/L(1.5 mg/dL)時(shí)，所有由過去非標(biāo)準(zhǔn)化Scr推導(dǎo)的GFR計(jì)算公式(包括MDRD公式在內(nèi))的計(jì)算結(jié)果有極大誤差[8]。工作組引入同位素稀釋質(zhì)譜法(isotopic dilution mass spectrometry，IDMS)作為肌酐測(cè)量參考標(biāo)準(zhǔn)，與美國國家標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)研究所(national institute of standards and technology，NIST)及美國病理學(xué)家學(xué)會(huì)(college of American pathologists，CAP)合作制備了可用于IDMS高階測(cè)量校準(zhǔn)的Scr參比材料NIST SRM914a和常規(guī)臨床檢驗(yàn)室參比材料NIST SRM967。2007年MDRD研究組在IDMS法校準(zhǔn)基礎(chǔ)上，對(duì)Roche酶促法和Jaffe法測(cè)量過去研究樣本中的Scr結(jié)果進(jìn)行多次線性回歸。最后采用線性斜率比0.95(1.0×0.906×1.046)乘以原四變量MDRD簡(jiǎn)化公式Ⅰ得出基于標(biāo)準(zhǔn)化Scr的MDRD簡(jiǎn)化公式Ⅱ[9]。

三、CKD-EPI公式

1.CKD-EPI Scr公式 既往研究表明，MDRD簡(jiǎn)化公式在GFR<60 mL·min-1·(1.73 m2)-1時(shí)，估算結(jié)果精確度較低，容易系統(tǒng)低估腎功能。鑒于此，2009年美國慢性腎臟病流行病學(xué)合作組(chronic kidney disease epidemiology collaboration，CKD-EPI)將Scr、年齡、性別、種族作為計(jì)算變量提出CKD-EPI Scr公式[10]，其以不同性別Scr為亞變量，分別設(shè)置62mol/L(0.7 mg/dL)和80mol/L(0.9 mg/dL)為截點(diǎn)采用不同斜率，當(dāng)Scr高于截點(diǎn)范圍時(shí)采用高斜率使低Scr水平的eGFR升高，同時(shí)不同種族、性別間采用不同斜率，在黑人水平eGFR值普遍高于白人，性別斜率隨不同Scr水平而變化。有效提高了CKD 3期的診斷準(zhǔn)確性，且降低了女性和黑人的陽性診斷率。

2.CKD-EPI SCysC公式和CKD-EPI Scr-SCysC聯(lián)合公式 無論MDRD公式或CKD-EPI Scr公式都將Scr作為主要計(jì)算變量，對(duì)于肌肉含量異常變化的人群，用基于Scr的計(jì)算公式明顯不夠合適。多項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，新的內(nèi)源性標(biāo)記物血清胱抑素C(serum cystatin C，SCysC)可作為GFR獨(dú)立影響因子，且在一定程度上可替代Scr[11-12]。2012年CKD-EPI研究組提出了基于標(biāo)準(zhǔn)化Scr和SCysC的CKD-EPI SCysC公式和CKD-EPI Scr-SCysC聯(lián)合公式[13]?；貧w分析發(fā)現(xiàn)人種不影響單獨(dú)基于SCysC的計(jì)算公式，這與SCysC相比Scr較少受到肌肉含量和膳食營養(yǎng)的影響有關(guān)。在3種CKD-EPI公式對(duì)比驗(yàn)證中發(fā)現(xiàn)，聯(lián)合公式相比兩個(gè)單獨(dú)公式計(jì)算偏差無明顯差異，但精確性和診斷準(zhǔn)確性更高，并有效降低了因單獨(dú)計(jì)算公式診斷的假陽率。

四、Schwartz公式和BIS公式

MDRD和CKD-EPI研究的納入人群都主要集中在18歲至70歲年齡段患者，極少納入青少年兒童及老年人GFR數(shù)據(jù)展開研究。早期用于評(píng)估CKD兒童GFR依靠1976年發(fā)明的Schwartz公式[14]。隨著Scr水平測(cè)量方法不斷改進(jìn)、外源性同位素標(biāo)記物測(cè)量GFR以及研究人群的多樣化，原始Schwartz公式已被證實(shí)容易高估GFR。2008年Schwartz等統(tǒng)計(jì)發(fā)現(xiàn)兒童身高/Scr與碘海醇實(shí)測(cè)iGFR的回歸系數(shù)最大(R2=65.0%)，由此提出單獨(dú)以身高/Scr為自變量的床邊公式[15]快速判斷腎功能(P30=79.4%)。隨后加入自變量SCysC、BUN、性別、體質(zhì)量后得出新Schwartz公式[15](P30=83%)。2012年研究組用免疫比濁法重新測(cè)定SCysC，提出了改良Schwartz公式[16](P30=91%，與iGFR相關(guān)性r=0.92)，其計(jì)算精確性和診斷準(zhǔn)確性明顯提高?？紤]到目前成人公式可能并不適用于老年CKD患者，2012年Schaeffner等納入柏林倡議研究(Berlin Initiative Study，BIS)中70歲以上老年CKD白人患者展開研究，提出了BIS-1 Scr公式和BIS-2 Scr-SCysC聯(lián)合公式[17]。在老年患者采用BIS公式與CG公式、MDRD簡(jiǎn)化公式II、CKD-EPI公式對(duì)比驗(yàn)證中發(fā)現(xiàn)，BIS公式計(jì)算eGFR與mGFR一致性最高，其計(jì)算結(jié)果(中位數(shù)偏差：0.80和0.87，P30：95.1%和96.1%)明顯優(yōu)于其他公式結(jié)果。

五、FAS公式

盡管對(duì)于不同年齡段選用不同GFR公式已經(jīng)形成共識(shí)，但伴隨年齡增長選用不同公式計(jì)算GFR的不連續(xù)性勢(shì)必影響正確的CKD診斷。2016年P(guān)ottel 等提出基于Scr/QScr構(gòu)建適用于全年齡段(full age spectrum，F(xiàn)AS)的eGFR方程，其中QScr為特定年齡和性別健康人群的Scr中位數(shù)。系統(tǒng)評(píng)價(jià)已證實(shí)人體在40歲以前平均GFR約為107.3 mL·min-1·(1.73 m2)-1，40歲以后GFR以每年1 mL·min-1·(1.73 m2)-1水平下降，下降率約為0.988年齡[18]。研究組假設(shè)GFR與Scr/QScr呈反比關(guān)系，指數(shù)為-1，將年齡和性別因素都包含于Q值之中，提出基于Scr/QScr的FAS Scr公式[19]。在FAS Scr公式與兒童Schwartz公式、成人CKD-EPI公式、老年人BIS公式對(duì)比驗(yàn)證中發(fā)現(xiàn)FAS Scr公式在兒童青少年和老年人中具有較少偏差和更高準(zhǔn)確性，而在成年人其作用性能與CKD-EPI公式相當(dāng)。2017年，研究組利用SCysC替換Scr提出了FAS SCysC公式和FAS Scr-SCysC聯(lián)合公式[20]。對(duì)比驗(yàn)證后發(fā)現(xiàn)FAS Scr-SCysC聯(lián)合公式診斷準(zhǔn)確性最高(兒童、成人、老人P30分別為92.1%、89.9%、91.2%)。總而言之，F(xiàn)AS公式克服了不同年齡段轉(zhuǎn)換公式的計(jì)算結(jié)果不連續(xù)性，作用性能與其他公認(rèn)公式相當(dāng)，而且在健康人群中的適用性更強(qiáng)。

六、總結(jié)

綜上所述，隨著Scr水平的測(cè)定標(biāo)準(zhǔn)化，研究人群的普及化，GFR計(jì)算公式的計(jì)算偏差，精確性、診斷準(zhǔn)確性得到了不斷改善(表1)。由于Scr受到人體肌肉含量和營養(yǎng)膳食的影響，新的內(nèi)源性標(biāo)記物SCysC已被推薦用于評(píng)估腎功能的替代標(biāo)記物，但提高了臨床實(shí)驗(yàn)室的檢驗(yàn)成本，其標(biāo)準(zhǔn)化的校準(zhǔn)對(duì)檢驗(yàn)技術(shù)和試驗(yàn)儀器要求較高，就目前而言，仍不可完全替代Scr在腎功能評(píng)估中的影響地位。如今，根據(jù)臨床指南推薦和世界各地腎臟病學(xué)專家共識(shí)，對(duì)于兒童青少年，可利用床邊公式快速合理的計(jì)算GFR，臨床實(shí)驗(yàn)室推薦使用改良Schwartz公式進(jìn)行計(jì)算。對(duì)于中青年成年人，推薦使用3個(gè)CKD-EPI公式，按照各地醫(yī)療單位水平選取合適的公式進(jìn)行計(jì)算。對(duì)于老年人，盡管BIS公式尚未得到臨床指南推薦，但其適用性已被多項(xiàng)臨床研究證實(shí)。近幾年研究提出的FAS公式，不僅可以利用Scr和SCysC這些公認(rèn)腎臟生物標(biāo)記物，而且適用于全年齡段人群，避免了不同年齡段之間的計(jì)算公式轉(zhuǎn)換，在健康人群里面同樣具有實(shí)用性。上述公式在開發(fā)過程都以美歐籍高加索人、西班牙裔、黑人人種作為主要研究人群，對(duì)于在其他地區(qū)中的適用性仍有待驗(yàn)證。2006年我國課題組改良c-MDRD公式在其原始公式基礎(chǔ)上得出中國校正系數(shù)1.233[7]。2011年美國NIDDK聯(lián)合多地區(qū)研究以人種四分類改良CKD-EPI公式進(jìn)行對(duì)比驗(yàn)證，得出CKD-EPI公式的亞洲校正系數(shù)1.052[21]。上述公式在中國校正系數(shù)均大于1，與既往認(rèn)為中國人肌肉含量和膳食習(xí)慣導(dǎo)致Scr生成量低于歐美人種形成悖論，表明由于公式開發(fā)過程缺少亞裔人群的納入，其應(yīng)用于亞洲患者評(píng)估腎功能時(shí)仍需調(diào)整。目前我國已有部分單位展開了FAS公式在我國人群適用性研究[22-23]，證實(shí)了FAS Scr-SCysC聯(lián)合公式在我國適用性較強(qiáng)。未來仍需要多中心、多數(shù)據(jù)庫的綜合研究對(duì)FAS公式在我國使用提供依據(jù)，同時(shí)鑒于我國人種的特殊性，需根據(jù)中國人群營養(yǎng)學(xué)調(diào)查選取合適QScr值，按照不同年齡GFR變化規(guī)律重新校正FAS公式。這些研究為實(shí)現(xiàn)CKD的正確診斷和早期干預(yù)治療、用藥指導(dǎo)、腎移植的時(shí)機(jī)、腎臟病流行病學(xué)的發(fā)展提供了良好的幫助。

表1腎小球?yàn)V過率計(jì)算公式列表

續(xù)表

注：Cockcroft-Gault CCr公式、MDRD原始eGFR公式、MDRD簡(jiǎn)化公式I、中國c-MDRD改良公式中Scr采用堿性苦味酸法測(cè)定。CX3 Pcr為采用堿性苦味酸法Beckman CX3分析儀測(cè)量的Pcr；Hit Pcr為采用堿性苦味酸法Hatichi分析儀測(cè)量的Pcr。MDRD簡(jiǎn)化公式II及以下公式中Scr(mg/dL)采用酶促法測(cè)量，采用NIST SRM967參比材料標(biāo)準(zhǔn)化校準(zhǔn)，SCysC(mg/dL)采用參比材料ERM-DA471/IFCC標(biāo)準(zhǔn)化校準(zhǔn)測(cè)定。Schwartz改良公式中采用免疫比濁法測(cè)定SCysC。FAS Scr公式中QScr值為血肌酐中位數(shù)值，是按照比利時(shí)國家生長曲線，年齡<20歲兒童和青少年，分別根據(jù)年齡和身高中位數(shù)決定；年齡≥20歲的成年女性為0.70 mg/dL，成年男性為0.90 mg/dL。FAS SCysC中QSCysC為血胱抑素C歸化數(shù)值。FAS Scr-SCysC聯(lián)合公式中α和1-α為Scr/QScr和SCysC/QSCysC所占權(quán)重。