降低地塞米松不良反應方法的研究進展

王松偉

【摘要】地塞米松是腎上腺皮質(zhì)激素中的一種長效激素，主要有抗炎、抗過敏、抗休克、免疫抑制等作用。長期應用會有代謝紊亂、骨質(zhì)疏松、類腎上腺皮質(zhì)功能亢進綜合征等不良反應出現(xiàn)[1-2]，為了克服地塞米松的不良反應，增加地塞米松的療效，目前常采用的方法是，對地塞米松的結(jié)構(gòu)進行改造;改變地塞米松的劑型[3]。

【關鍵詞】地塞米松;不良反應;結(jié)構(gòu)改造;劑型

【中圖分類號】R917

【文獻標識碼】A

【文章編號】2095-6851（2020）02-243-02

地塞米松是臨床中常用的腎上腺糖皮質(zhì)激素，其具有抗炎、抗毒、抗休克、免疫抑制等多種作用。近年來，地塞米松的臨床用使用量逐年增加，同時地塞米松注射劑也成為了搶救垂危病人的急救藥品。但在應用時常會產(chǎn)生一些不良反應，如：庫欣綜合征、骨質(zhì)疏松、青光眼、白內(nèi)障、糖尿病加重、糖皮質(zhì)激素停藥綜合征等。針對這樣的現(xiàn)象，有研究者對地塞米松的結(jié)構(gòu)進行改造，另有研究者則將改變了地塞米松的劑型，以期降低地塞米松的不良反應，增加地塞米松的療效。

1?地塞米松結(jié)構(gòu)的改造

1.1?抗腫瘤方面

地塞米松在抗腫瘤方面，有不錯的效果，能夠抑制腫瘤的生長和轉(zhuǎn)移，能夠提高腫瘤治療效果，降低毒副作用，具有增強化療藥物誘導腫瘤細胞凋亡的作用，但臨床大劑量使用時，有大量的不良發(fā)應出現(xiàn)，劉暢等[4]對地塞米松的結(jié)構(gòu)進行了改造，將高碘酸和高錳酸鉀對地塞米松進行了氧化，得到了地塞米松的衍生物9-氟-16α-甲基-11β，17-二羥基-3-氧-1，4-雄二烯-17β-羧酸。并做了相應的體外細胞實驗，發(fā)現(xiàn)新合成的地塞米松衍生物對K562細胞具有很好的抑制作用，通過流式細胞術實驗發(fā)現(xiàn)，新化合物能阻滯K562細胞周期從G0/G1向S期移行。

郝坡、王翀等[5]則在此基礎上又更深一步探索了地塞米松衍生物9-氟-16α-甲基-11β，17-二羥基-3-氧-1，4-雄二烯-17β-羧酸的抗腫瘤作用機制，利用酵母三雜交體技術，在K562細胞cDNA文庫中篩選地塞米松衍生物的靶蛋白，最終在活細胞中篩選到20個與地塞米松衍生物有相互作用的蛋白。

1.2?抗炎方面

俞秀恒等[6]將聚N-（2-羥丙基）甲基丙烯酰胺與地塞米松接合合成了地塞米松的衍生物，通過氟式佐劑皮內(nèi)注射建立佐劑關節(jié)炎模型評級了新合成化合物的抗炎活性。實驗中建立了健康大鼠為空白組，并將實驗大鼠隨機分為對照組、試驗組和模型組。其中對照組和實驗組分別給予地塞米松磷酸和新合成化合物，模型組和空白組均給予生理鹽水。實驗最終以踝關節(jié)直徑和足掌厚度改變值以及踝關節(jié)組織病理切片HE染色為指標考察新合成的化合物在佐劑關節(jié)炎模型的治療作用。給藥19～25天后，實驗結(jié)果顯示，試驗組與對照組踝關節(jié)直徑改變值、足掌厚度改變值相比，改變值更?。≒<0.05）。踝關節(jié)HE染色觀察顯示試驗組滑膜增生，軟骨損壞少于對照組和模型組，與空白組相似。所制備的地塞米松衍生物能夠抑制佐劑關節(jié)炎模型的關節(jié)炎癥阻止該疾病進展，作用比地塞米松磷酸鈉靜脈注射好。

王軼等[7]則合成了RGDV、RGDS、 RGDF與地塞米松的偶聯(lián)物RGDV-地塞米松、RGDS-地塞米松、RGDF-地塞米松。在二甲苯誘導鼠耳腫脹模型中， RGDV-地塞米松、RGDS-地塞米松、RGDF-地塞米松組的鼠耳腫脹度明顯低于地塞米松組。給藥15天后，通過骨密度測試儀和股骨重量考察骨密度可見偶聯(lián)物組骨密度明顯高于地塞米松組。經(jīng)研究結(jié)果表明經(jīng)RGD序列肽修飾的地塞米松，一方面使地塞米松的抗炎活性有所增強，另一方面也使地塞米松骨質(zhì)疏松的不良反應有所降低。

2?地塞米松劑型的改造

2.1?地塞米松脂質(zhì)體?醋酸地塞米松滴眼液臨床上主要用于治療類固醇敏感的眼部炎癥，但常引起局部眼睛刺激，眼壓升高、白內(nèi)障等不良反應以及滴眼液在病變部位停留時間短，頻繁給藥等缺點。李哲[8]等則制備了地塞米松脂質(zhì)體滴眼液，薄膜分散法的制備方法粒徑最小、包封率最高，故選用了薄膜分散法進行制備。經(jīng)家兔滴眼液的眼部刺激性試驗，顯示出在連續(xù)給藥地塞米松脂質(zhì)體滴眼液后，對眼睛無刺激，從而避免了傳統(tǒng)地塞米松滴眼液的不良反應。

2.2?地塞米松納米給藥系統(tǒng)

地塞米松在抗炎的同時會引起大量的不良反應，侯春彥[9]設計了炎癥微環(huán)境相應的透明質(zhì)酸-地塞米松接枝共聚物，經(jīng)核磁共振氫譜、碳譜驗證了化合物的結(jié)構(gòu)，高效凝膠滲透色譜測定了化合物的分子量。并構(gòu)建了透明質(zhì)酸-地塞米松接枝共聚物負載雷帕霉素靶向蛋白、小干擾RNA內(nèi)核的納米載藥系統(tǒng)，并做了細胞轉(zhuǎn)染實驗表明，所合成的目標納米載藥系統(tǒng)，顯著增加了細胞對納米離子的內(nèi)吞，實現(xiàn)了更高的基因轉(zhuǎn)染率，在體外抗炎活性中則顯現(xiàn)出了納米給藥系統(tǒng)作用后促炎性細胞因子的基因表達水平，從而表明了合成的地塞米松納米給藥系統(tǒng)實現(xiàn)協(xié)同抗炎作用。

在治療肺部哮喘的過程中，常用吸入的方式給藥，存在吸收差、代謝時間短，毒性大的缺點，為了克服此缺點，陳娜[10]等采用離子凝膠法以殼聚糖為原料，制備了pH敏感型的殼聚糖/地塞米松硫酸鈉納米顆粒，并測定了殼聚糖/地塞米松磷酸鈉納米顆粒載藥量，結(jié)果顯示隨著地塞米松磷酸鈉藥物的增加，納米粒的載藥量也呈現(xiàn)增加，當?shù)厝姿闪姿徕c的質(zhì)量濃度為5g/L時，載藥量最高;并進行通過傅里葉變換紅外光譜驗證了地塞米松磷酸鈉被包裹在殼聚糖/地塞米松磷酸鈉納米顆粒中;通過透射電鏡冊等，納米顆粒平均粒徑為54.4nm;通過大鼠體內(nèi)實驗，做大鼠肺部組織切片顯示對于大鼠肺部炎癥的抑制效果，殼聚糖/地塞米松磷酸鈉納米顆粒比單純地塞米松磷酸鈉效果要好。

3?結(jié)語

主要原因和小兒機體免疫力低下、呼吸系統(tǒng)的解剖特點、氣候環(huán)境因素存在著一定的關系[5]。

本次調(diào)查還總結(jié)出，由于年齡的不同，引起小兒發(fā)生呼吸系統(tǒng)疾病的癥狀也是不同的。針對嬰兒以上的兒童患有肺炎疾病的較多，其他各個年齡段則以支氣管炎疾病較多。針對嬰兒來說患有肺炎癥狀居多，出現(xiàn)這種情況的原因不僅和新生兒呼吸系統(tǒng)解剖特點、季節(jié)因素、身體免疫力因素存著密切的關系，也可能和胎糞吸入、窒息、生產(chǎn)時感染等因素存著者一定的關系。

所以應主要兒童在成長中應從注重身體與心理的協(xié)同發(fā)展，注重保護兒童的生活環(huán)境，提升兒童的身體免疫力;另外還應保持小兒呼吸道衛(wèi)生，注意鏈球菌與雙球菌的感染，每天要開窗通風，經(jīng)常對小兒的口腔與鼻翼進行護理，從而更好的預防細菌大量繁殖;避免帶領小兒取密集人多的公共場所，由于小兒身體體質(zhì)比較差、免疫力差，非常容易受到感染，因此家人應建立較好的衛(wèi)生與生活習慣，經(jīng)常為小兒更換衣物。從而使小兒更好的預防呼吸系統(tǒng)疾病。

綜上所述，小兒呼吸道系統(tǒng)疾病主要有急性支氣管炎、肺炎、急性上呼吸道感染等癥狀。針對嬰兒來說主要是以急性上呼吸道感染、肺炎等發(fā)病率最高;學齡前—學齡期的兒童急性支氣管炎、上呼吸道感染兩種類型的呼吸系統(tǒng)疾病發(fā)病率最高。

參考文獻：

[1]?陳微娜.小兒門診呼吸系統(tǒng)疾病患病情況調(diào)查分析[J]. 健康之路， 2017（9）.

[2]?莫旻慧， 吳惠敏， 程君. 綜合護理干預對小兒呼吸系統(tǒng)疾病吸入治療的效果探析[J]. 中國醫(yī)藥導刊， 2017（3）.

[3]?殷海燕. 氧氣霧化泵霧化吸入治療小兒呼吸系統(tǒng)疾病的臨床探討[J]. 當代醫(yī)學， 2017（07）：146-147.

[4]?吳寶林. 探討氧氣霧化器霧化吸入治療小兒呼吸系統(tǒng)疾病的臨床療效[J]. 世界最新醫(yī)學信息文摘， 2017（09）：96+103.

[5]?拓守奎， 韓鳳玲. 氧氣驅(qū)動霧化吸入治療小兒呼吸系統(tǒng)疾病的臨床研究[J]. 大家健康旬刊， 2017， 11（1）：97-97.