重復(fù)經(jīng)顱磁刺激治療血管性癡呆對(duì)患者血清NSE水平及認(rèn)知功能的影響

李 航，曹秀麗，鐘小明，鄭文旭

遼寧省大連市友誼醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，遼寧大連 116001

血管性癡呆(VaD)為腦血管病變所導(dǎo)致的智能障礙，是患病率僅次于阿爾茨海默病的第二大癡呆類(lèi)型。該疾病主要臨床表現(xiàn)為認(rèn)知功能進(jìn)行性下降，且伴有記憶力、定向力等方面的障礙，可使患者生活自理能力明顯減退甚至完全喪失，為患者及其家庭帶來(lái)沉重的負(fù)擔(dān)[1]。目前，使用治療原發(fā)性腦血管疾病的藥物為VaD的常規(guī)治療方法，但單一應(yīng)用此方法的療效并不理想[2]。近年來(lái)，重復(fù)經(jīng)顱磁刺激(rTMS)這一新型的腦皮質(zhì)刺激方法被應(yīng)用于各種神經(jīng)和精神疾病的治療。已有研究表明，rTMS對(duì)VaD患者認(rèn)知功能具有顯著的改善作用[3]。有研究顯示，神經(jīng)元特異性烯醇化酶(NSE)、血管緊張素Ⅱ(Ang-Ⅱ)均是反映VaD患者腦神經(jīng)損傷程度的重要血清標(biāo)志物[4-5]。然而，當(dāng)前有關(guān)rTMS對(duì)VaD患者血清NSE、Ang-Ⅱ影響的研究報(bào)道較少。本研究在常規(guī)治療基礎(chǔ)上聯(lián)合rTMS對(duì)VaD患者進(jìn)行干預(yù)，觀察治療前后血清NSE、Ang-Ⅱ水平及認(rèn)知功能的變化情況，以期為rTMS治療VaD提供循證支持。

1 資料與方法

1.1一般資料 研究對(duì)象為本院2017年4月到2019年3月診治的96例VaD患者，疾病診斷參照第7版《神經(jīng)病學(xué)》相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)[6]。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)符合上述有關(guān)VaD的診斷標(biāo)準(zhǔn)者；(2)經(jīng)CT/MRI證實(shí)有缺血性腦卒中病灶者；(3)家屬簽署知情同意書(shū)者。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)其他類(lèi)型的癡呆患者，如阿爾茨海默病、腦外傷所致癡呆等；(2)有嚴(yán)重出血傾向者；(3)出血性腦卒中者；(4)合并其他影響腦功能的疾病或有精神疾病史者；(5)過(guò)敏體質(zhì)者；(6)失語(yǔ)、意識(shí)障礙者；(7)合并心、肝、腎等臟器的嚴(yán)重病變者；(8)合并感染性疾病、免疫系統(tǒng)疾病、惡性腫瘤者。所有患者按照隨機(jī)數(shù)字表法分為對(duì)照組與治療組，每組各48例。對(duì)照組男26例，女22例；年齡48～82歲，平均(65.31±7.26)歲；病程7個(gè)月至3年，平均(1.73±0.52)年；癡呆程度：輕度15例，中度27例，重度6例。治療組男25例，女23例；年齡49～81歲，平均(65.22±7.03)歲；病程8個(gè)月至3年，平均(1.71±0.54)年；癡呆程度：輕度14例，中度29例，重度5例。比較兩組患者性別、年齡、病程、病情嚴(yán)重程度等基線資料，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。本研究經(jīng)本院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2方法 所有患者均給予抗血小板聚集、改善腦循環(huán)、營(yíng)養(yǎng)神經(jīng)、調(diào)血脂、降血壓等基礎(chǔ)治療。同時(shí)服用丁苯酞軟膠囊(石藥集團(tuán)恩必普藥業(yè)有限公司，生產(chǎn)批號(hào)：20150713)，每次0.2 g，口服，每日3次。在此基礎(chǔ)上治療組采取rTMS治療，具體方法：患者取坐位，使其全身肌肉處于放松狀態(tài)。采用丹麥Tonica公司生產(chǎn)的MagProR30經(jīng)顱磁刺激器及靜態(tài)液冷8字型線圈，將雙側(cè)前額葉背外側(cè)皮層作為刺激位點(diǎn)，刺激強(qiáng)度為110%的運(yùn)動(dòng)閾值，刺激頻率為3 Hz，每次刺激量為6 000個(gè)脈沖，30次為1個(gè)序列，每日1個(gè)序列，1周治療5 d。兩組均治療4周。

1.3觀察指標(biāo) 比較治療前、后兩組患者以下指標(biāo)。(1)認(rèn)知功能：采用簡(jiǎn)易智能精神狀態(tài)量表(MMSE)進(jìn)行量化評(píng)定。MMSE共30個(gè)項(xiàng)目，總分30分，分值達(dá)到27分即為認(rèn)知功能正常，27分以下表示存在認(rèn)知障礙，且分值越低，患者認(rèn)知障礙越嚴(yán)重[7]。(2)智力：采用改良谷川簡(jiǎn)易智能修訂量表(HDS-R)進(jìn)行量化評(píng)定。HDS-R共11個(gè)項(xiàng)目，總分32.5分，分值達(dá)到30分即為智力正常，30分以下表示智力低下，且分值越低，患者智力越低[8]。(3)日常生活自理能力：采用Barthel指數(shù)評(píng)定量表(BI)進(jìn)行量化評(píng)定。BI包括10項(xiàng)評(píng)價(jià)內(nèi)容，總分為100分，分值越高，患者日常生活自理能力越強(qiáng)[9]。(4)取患者晨起空腹靜脈血5 mL，室溫下靜置20 min后4 000 r/min離心處理10 min，分離出血清保存于-70 ℃冷庫(kù)內(nèi)待測(cè)。采用放射免疫法檢測(cè)NSE、Ang-Ⅱ水平，試劑盒購(gòu)自上海恒遠(yuǎn)生物科技有限公司，嚴(yán)格按照試劑盒說(shuō)明書(shū)進(jìn)行操作。

2 結(jié) 果

2.1兩組患者M(jìn)MSE、HDS-R評(píng)分比較 兩組患者治療前MMSE、HDS-R評(píng)分比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后兩組患者M(jìn)MSE、HDS-R評(píng)分與治療前比較均升高(P<0.05)，且治療組高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表1。

表1 兩組患者M(jìn)MSE、HDS-R評(píng)分比較分)

注：與同組治療前比較，*P<0.05。

2.2兩組患者BI評(píng)分比較 兩組患者治療前BI評(píng)分比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后兩組患者BI評(píng)分均較治療前升高(P<0.05)，且治療組高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表2。

表2 兩組患者BI評(píng)分比較分)

2.3兩組患者血清Ang-Ⅱ、NSE水平比較 兩組患者治療前血清Ang-Ⅱ、NSE水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后兩組患者血清Ang-Ⅱ、NSE水平均較治療前下降(P<0.05)，且治療組低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表3。

表3 兩組患者血清Ang-Ⅱ、NSE水平比較

注：與同組治療前比較，*P<0.05。

3 討 論

VaD是一種多見(jiàn)于中老年人群的慢性進(jìn)行性疾病，其發(fā)病機(jī)制目前尚不完全明確，可能與興奮性氨基酸受體過(guò)度激活、氧化應(yīng)激、突觸病理性改變、細(xì)胞凋亡等有關(guān)。VaD以神經(jīng)功能、認(rèn)知功能缺損為主要特征，雖然患者智力、記憶力顯著性降低，但其判斷力、理解力等在較長(zhǎng)時(shí)間內(nèi)仍可處于相對(duì)較好的狀態(tài)，也能保持自身人格的完整，故該疾病又被稱(chēng)為局限性癡呆[10]。早期積極采取有效的措施對(duì)VaD患者進(jìn)行治療，可延緩病程進(jìn)展，并顯著降低其認(rèn)知功能及神經(jīng)功能損害,甚至有望逆轉(zhuǎn)病情。

目前，臨床多采用抗血小板聚集、降血壓、營(yíng)養(yǎng)神經(jīng)等方法對(duì)VaD進(jìn)行治療，通過(guò)增加腦局部血流量，改善微循環(huán)來(lái)盡力挽救受損的腦神經(jīng)細(xì)胞。此外，丁苯酞也常被用于VaD的治療。此藥物是一種經(jīng)人工合成的消旋體，可促進(jìn)側(cè)支循環(huán)建立，改善腦缺血區(qū)血液供應(yīng)及能量代謝，減少腦神經(jīng)細(xì)胞凋亡，且可對(duì)血小板聚集及腦血栓形成起到抑制作用，從而使腦缺血梗死范圍縮小[11]；其還可通過(guò)減少機(jī)體內(nèi)花生四烯酸的含量，使谷氨酸的釋放受到抑制，抗氧化酶活性增強(qiáng)，自由基生成量降低，以及炎性反應(yīng)程度減輕，從而在一定程度上緩解患者癡呆癥狀[12]。但經(jīng)長(zhǎng)期研究發(fā)現(xiàn)，單一應(yīng)用治療原發(fā)病的藥物對(duì)VaD患者認(rèn)知功能的改善作用有限[13]。rTMS是一種安全、無(wú)創(chuàng)的新型物理治療方法，基于物理學(xué)電磁相互轉(zhuǎn)換原理發(fā)展而來(lái)，主要通過(guò)給予大腦神經(jīng)一定頻率的磁信號(hào)刺激來(lái)實(shí)現(xiàn)對(duì)大腦興奮和抑制的雙向調(diào)節(jié)，從而發(fā)揮治療作用[14]。rTMS的應(yīng)用為神經(jīng)和精神疾病的治療提供了新的方法。本研究在常規(guī)治療基礎(chǔ)上應(yīng)用rTMS對(duì)VaD患者進(jìn)行治療，結(jié)果顯示，治療后治療組MMSE、HDS-R及BI評(píng)分均高于對(duì)照組(P<0.05)，提示采取此種治療方法可取得顯著的治療效果，使VaD患者認(rèn)知功能、智力明顯改善，日常生活能力顯著提高。分析其原因如下：應(yīng)用rTMS以3 Hz的頻率對(duì)前額葉背外側(cè)皮層進(jìn)行有效刺激，可激活額葉神經(jīng)元，調(diào)節(jié)神經(jīng)元興奮性，并減低突觸傳導(dǎo)閾值，使原本處于休眠狀態(tài)的突觸逐漸變得活躍，可促進(jìn)新的突觸聯(lián)系形成，使神經(jīng)元回路得以重建，從而有利于改善患者記憶、認(rèn)知功能[15]；rTMS還可提高腦額葉皮層的血流量，降低膽堿能神經(jīng)元的損害，同時(shí)增加三磷酸腺苷等供能物質(zhì)含量，提高受損腦組織對(duì)葡萄糖的利用率，促進(jìn)神經(jīng)細(xì)胞修復(fù)、再生，從而全面改善腦功能，使患者生活自理能力明顯增強(qiáng)[16-17]。

NSE是一種烯醇化酶，特異性分布于神經(jīng)組織與神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞中。在神經(jīng)細(xì)胞發(fā)生缺血性損傷時(shí)，神經(jīng)細(xì)胞膜通透性改變，NSE可從細(xì)胞內(nèi)釋放進(jìn)入外周血液循環(huán)，故血清NSE水平是判定VaD患者腦神經(jīng)損傷程度的敏感性生化指標(biāo)，對(duì)VaD病情嚴(yán)重程度及預(yù)后可起到有效的預(yù)測(cè)作用[18-19]。Ang-Ⅱ是血管緊張素家族的重要一員，其高表達(dá)可下調(diào)凋亡相關(guān)因子Bcl-2的活性，從而促進(jìn)神經(jīng)細(xì)胞凋亡。且相關(guān)研究表明，當(dāng)VaD發(fā)生時(shí)，Ang-Ⅱ會(huì)受到活化，表達(dá)水平升高，進(jìn)而促進(jìn)病情發(fā)展[20]。由此可見(jiàn)，血清Ang-Ⅱ水平與VaD嚴(yán)重程度存在正相關(guān)關(guān)系。在本研究中，治療后治療組血清Ang-Ⅱ、NSE水平降低程度較對(duì)照組更為明顯(P<0.05)。提示rTMS還可能通過(guò)下調(diào)血清Ang-Ⅱ、NSE水平，使VaD患者獲得良好預(yù)后。

綜上所述，rTMS治療VaD的療效顯著，可明顯降低患者認(rèn)知功能缺損，顯著改善患者生活自理能力，且對(duì)血清NSE、Ang-Ⅱ水平起到有效的調(diào)節(jié)作用。但本研究樣本量較少，代表性有限，故結(jié)果仍有待高質(zhì)量、大樣本量的隨機(jī)對(duì)照研究進(jìn)一步驗(yàn)證。