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    病原學(xué)陰性初治肺結(jié)核患者診斷模型的建立及初步評價

    2020-03-13 09:11:38陳振華劉彬彬陳忠南譚云洪
    中國防癆雜志 2020年3期
    關(guān)鍵詞:病原學(xué)結(jié)核性肺結(jié)核

    陳振華 劉彬彬 陳忠南 譚云洪

    世界衛(wèi)生組織發(fā)布的《全球結(jié)核病報告(2019年)》[1]中提到,全球結(jié)核病患者平均病原學(xué)(包括細(xì)菌學(xué)和分子生物學(xué))檢測陽性率為55%,而我國2017年結(jié)核病患者的病原學(xué)檢測陽性率僅為32.5%,其中臨床診斷病原學(xué)陰性肺結(jié)核患者約占70%[2],故臨床需結(jié)合患者結(jié)核病接觸史、臨床癥狀、體征、影像學(xué)特征、診斷性治療等多方面信息進(jìn)行綜合診斷,但由于醫(yī)生臨床經(jīng)驗(yàn)不足、臨床表現(xiàn)不典型、診斷性治療藥物不良反應(yīng)等情況,難免出現(xiàn)漏診和誤診?;诖?,筆者希望通過建立綜合診斷病原學(xué)陰性肺結(jié)核的數(shù)學(xué)模型,為臨床提供一定的診療路徑和提高診斷質(zhì)量。

    對象和方法

    一、研究對象

    收集 2017 年 8 月至 2019 年7 月湖南省胸科醫(yī)院收治的年齡≥15歲、結(jié)核分枝桿菌病原學(xué)檢查陰性,且從未因結(jié)核病應(yīng)用過抗結(jié)核藥物治療或不規(guī)范化療未滿1個月已確診的412例肺部疾病患者的臨床資料,其中病原學(xué)陰性初治肺結(jié)核患者200例(依據(jù)文獻(xiàn)[3]),包括男138例,女62例,年齡15~83歲,平均(47.97±16.08)歲;非結(jié)核性肺部疾病患者212例(主要包括肺癌、慢性阻塞性肺疾病、肺部感染性疾病和支氣管擴(kuò)張癥等,診斷標(biāo)準(zhǔn)參照第8版《內(nèi)科學(xué)》[4]),包括男147例,女65例,年齡16~87歲,平均(56.09±14.68)歲。采用簡單隨機(jī)數(shù)字表法將兩組患者分為兩類,一類為訓(xùn)練樣本,一類為考核樣本,兩組樣本比例為3∶1。所有患者均為排除入院前3個月有輸血史、有血液病史、孕婦、臨床資料不全者。

    二、實(shí)驗(yàn)室檢測方法

    所有患者均在入院后完善相關(guān)檢查。對于留取合格痰標(biāo)本(包括即時痰、晨痰和夜間痰)的患者,均進(jìn)行3次抗酸桿菌金胺O熒光染色痰涂片鏡檢(簡稱“痰涂片鏡檢”)、1次分枝桿菌BACTEC MGIT 960液體培養(yǎng)(簡稱“MGIT 960”)、1次血清結(jié)核抗體(TB-Ab)檢測、1次痰GeneXpert MTB/RIF(簡稱“GeneXpert”)檢測;對于未能留取合格痰標(biāo)本的患者,行纖維支氣管鏡采集支氣管肺泡灌洗液(BALF)標(biāo)本進(jìn)行上述檢查。同時,所有患者均空腹抽取靜脈血檢查血常規(guī)、血清總蛋白和白蛋白、血清糖類抗原-125(CA-125)和全血結(jié)核分枝桿菌γ-干擾素釋放試驗(yàn)(IGRA)檢測,以及胸部 X線或者CT檢查。除IGRA外,其他檢測均在3 h內(nèi)完成。其中痰涂片鏡檢、MGIT 960培養(yǎng)、GeneXpert、IGRA、血清TB-Ab檢測參照《結(jié)核病診斷實(shí)驗(yàn)室檢驗(yàn)規(guī)程》[5]和試劑盒說明書操作及判讀結(jié)果;血常規(guī)、血清總蛋白和白蛋白、CA-125均使用全自動檢測儀及配套試劑盒檢測。

    三、模型建立的步驟及評價方法

    1.觀察指標(biāo)的納入:依據(jù)《WS 288—2017 肺結(jié)核診斷》[3]標(biāo)準(zhǔn),將病原學(xué)陰性初治肺結(jié)核患者的臨床癥狀、體征和相關(guān)病史,胸部CT掃描表現(xiàn),實(shí)驗(yàn)室相關(guān)檢查等臨床資料歸類為12項(xiàng)觀察指標(biāo),即全血中性粒細(xì)胞/淋巴細(xì)胞比值(NLR)、全血血小板/淋巴細(xì)胞比值(PLR)、血清白蛋白/球蛋白比值(A/G)、CA-125、IGRA、TB-Ab、咳嗽時間、是否咯血或者痰中帶血、有無全身結(jié)核中毒表現(xiàn)(盜汗、納差、乏力和消瘦)、有無并發(fā)其他疾病(塵肺、HIV感染、糖尿病)、有無肺結(jié)核病灶好發(fā)部位[有肺結(jié)核可疑病灶且位于單側(cè)或兩側(cè)的肺上葉尖后段和(或)下葉背段]、有無空洞形成。因本研究只有3例病原學(xué)陰性肺結(jié)核患者有結(jié)核病密切接觸史,且認(rèn)為結(jié)核病患者密切接觸史不適合作為鑒別兩類疾病的指標(biāo),故本研究沒有納入該指標(biāo)。

    2.模型的建立及評價方法:首先對臨床觀察指標(biāo)進(jìn)行規(guī)格化和數(shù)量化處理,變量的編號及賦值見表1,通過對兩組患者中訓(xùn)練樣本患者進(jìn)行單因素和多因素非條件logistic回歸分析,從12項(xiàng)臨床觀察指標(biāo)中篩選出差異有統(tǒng)計學(xué)意義的觀察指標(biāo)作為判別病原學(xué)陰性初治肺結(jié)核患者和非結(jié)核性肺部疾病患者的獨(dú)立因素;然后根據(jù)已篩選出來的獨(dú)立因素的回歸系數(shù)建立綜合診斷病原學(xué)陰性肺結(jié)核的數(shù)學(xué)模型,通過Hosmer-Lemeshow擬合優(yōu)度檢驗(yàn)評估模型的擬合程度,以及受試者工作特征(ROC)曲線下面積(AUC)評估該模型的診斷效能,并確定最佳臨界值;最后,使用考核樣本對所建立的模型進(jìn)行前瞻性考核[6-7],評估模型對兩類患者總的準(zhǔn)確判別率和錯判率。

    四、統(tǒng)計學(xué)處理

    應(yīng)用SPSS 20.0軟件分析患者的臨床觀察指標(biāo)。單因素分析時,計數(shù)資料以“率(%)”表示,組間比較采用χ2檢驗(yàn);多因素二分類非條件logistic回歸分析時,以疾病分類“非肺結(jié)核肺部疾病組=0,病原學(xué)陰性初治肺結(jié)核組=1”為因變量(Y,即預(yù)測概率),臨床觀察指標(biāo)為自變量(X)進(jìn)行。均以α=0.05為檢驗(yàn)水準(zhǔn)。根據(jù)確定的獨(dú)立因素的回歸系數(shù)建立綜合診斷數(shù)學(xué)模型,通過ROC曲線AUC數(shù)值評估建立模型的診斷效能,并確定最佳臨界值。通過考核樣本對所建模型的準(zhǔn)確判別率和錯判率進(jìn)行前瞻性考核,其中:準(zhǔn)確判別率(%)=(真陽性患者例數(shù)+真陰性患者例數(shù))/兩類患者總例數(shù)×100%;錯判率(%)=(假陽性患者例數(shù)+假陰性患者例數(shù))/兩類患者總例數(shù)×100%。

    表1 兩類患者臨床觀察指標(biāo)變量賦值表

    注NLR為全血中性粒細(xì)胞/淋巴細(xì)胞比值;PLR為全血血小板/淋巴細(xì)胞比值;A/G為血清白蛋白/球蛋白比值;CA-125為血清糖類抗原-125;IGRA為全血結(jié)核分枝桿菌γ-干擾素釋放試驗(yàn);TB-Ab為血清結(jié)核抗體;有全身結(jié)核中毒癥狀包括有盜汗、納差、乏力和消瘦任一個及一個以上表現(xiàn);并發(fā)其他疾病為有塵肺、HIV感染、糖尿病任一種及1種以上疾病

    結(jié) 果

    一、 訓(xùn)練樣本患者臨床特征分析

    對兩組患者訓(xùn)練樣本中的臨床觀察指標(biāo)進(jìn)行單因素分析,結(jié)果顯示:兩類患者在A/G、CA-125、IGRA、TB-Ab、咳嗽≥2周、咯血或者痰中帶血、全身結(jié)核中毒癥狀、并發(fā)其他疾病、結(jié)核病病灶好發(fā)部位和空洞形成等方面差異均有統(tǒng)計學(xué)意義,見表2。

    二、 多因素二分類非條件logistic回歸分析

    以疾病分類“非肺結(jié)核肺部疾病組=0,病原學(xué)陰性初治肺結(jié)核組=1”為因變量(Y),以NLR等12個臨床觀察指標(biāo)為自變量(X)進(jìn)行多因素二分類非條件logistic回歸分析。結(jié)果顯示,A/G、CA-125、IGRA、咳嗽≥2周、咯血或者痰中帶血、全身結(jié)核中毒癥狀、并發(fā)其他疾病、病灶好發(fā)部位和空洞形成均是兩類疾病鑒別相關(guān)的獨(dú)立因素(表3)。

    三、建立數(shù)學(xué)診斷模型及評價模型診斷效率

    根據(jù)9個獨(dú)立因素及其各自的回歸系數(shù)建立的數(shù)學(xué)模型為:logit(Y)=ln(Y/1-Y)=-2.432+1.233×X3+1.943×X4+2.959×X5-0.835×X7-1.368×X8-2.071×X9+2.316×X10+1.488×X11+2.670×X12。經(jīng)數(shù)學(xué)公式轉(zhuǎn)換為指數(shù)模型為:Y=1/[1+exp(2.432-

    表2 不同臨床觀察項(xiàng)目在兩組患者訓(xùn)練樣本中的比較

    注括號外數(shù)值為“患者例數(shù)”,括號內(nèi)數(shù)值為“比率(%)”。NLR為全血中性粒細(xì)胞/淋巴細(xì)胞比值;PLR為全血血小板/淋巴細(xì)胞比值;A/G為血清白蛋白/球蛋白比值;CA-125為血清糖類抗原-125;IGRA為全血結(jié)核分枝桿菌γ-干擾素釋放試驗(yàn);TB-Ab為血清結(jié)核抗體;全身結(jié)核中毒癥狀包括盜汗、納差、乏力和消瘦等表現(xiàn);并發(fā)其他疾病為并發(fā)塵肺、HIV感染、糖尿病等疾病

    表3 病原學(xué)陰性初治肺結(jié)核影響因素(變量)的logistic回歸分析結(jié)果

    1.233×X3-1.943×X4-2.959×X5+0.835×X7+1.368×X8+2.071×X9-2.316×X10-1.488×X11-2.670×X12)]。采用Hosmer-lemeshow檢驗(yàn)對模型擬合優(yōu)度進(jìn)行檢驗(yàn),回歸方程對數(shù)據(jù)擬合良好(χ2=5.998,P=0.647)。把多變量的分類問題,轉(zhuǎn)換成單個變量Y值的分類問題,以訓(xùn)練樣本的臨床診斷結(jié)果作為金標(biāo)準(zhǔn),診斷模型的單個變量Y值作為診斷指標(biāo),進(jìn)行病原學(xué)陰性初治肺結(jié)核的診斷效能的ROC曲線分析。結(jié)果顯示, AUC=0.881(95%CI:0.839~0.915),最佳臨界值為0.42,敏感度為86.67%,特異度為76.10%(圖1)。將患者自變量X代入模型得到Y(jié)值,當(dāng)Y值≤0.42時,判斷為非肺結(jié)核肺部疾病類;當(dāng)Y值>0.42時,判斷為病原

    圖1 病原學(xué)陰性初治肺結(jié)核診斷模型的ROC曲線

    表4 診斷模型的前瞻性考核結(jié)果

    注括號外數(shù)值為“患者例數(shù)”,括號內(nèi)數(shù)值為“構(gòu)成比(%)”;準(zhǔn)確判別率(%)=(真陽性患者例數(shù)+真陰性患者例數(shù))/兩類患者總例數(shù)×100%;錯判率(%)=(假陽性患者例數(shù)+假陰性患者例數(shù))/兩類患者總例數(shù)×100%

    學(xué)陰性初治肺結(jié)核類。

    四、診斷模型的前瞻性考核結(jié)果

    使用考核樣本(分別為病原學(xué)陰性初治肺結(jié)核患者50例和非結(jié)核性肺部疾病患者53例)對所建模型進(jìn)行前瞻性考核。結(jié)果顯示,建立的診斷模型對兩組患者總的準(zhǔn)確判別率為79.61%(82/103),總的錯判率為20.39%(21/103);對病原學(xué)陰性初治肺結(jié)核的準(zhǔn)確判別率和錯判率分別為86.00%(43/50)和14.00%(7/50)。見表4。

    討 論

    病原學(xué)陰性肺結(jié)核缺乏直接可靠的病原學(xué)依據(jù),又缺乏特征性表現(xiàn),常需要與肺部其他疾病進(jìn)行鑒別診斷。本研究將肺結(jié)核相關(guān)的12項(xiàng)臨床觀察指標(biāo)進(jìn)行單因素和多因素logistic回歸分析,篩選出與鑒別兩種疾病相關(guān)的獨(dú)立因素,并建立病原學(xué)陰性初治肺結(jié)核診斷模型。有研究表明,全血NLR、PLR、IGRA,及血清CA-125對鑒別肺結(jié)核與非結(jié)核性肺部疾病有一定意義[8-12]。本研究將NLR、PLR通過最佳臨界值轉(zhuǎn)換成定性指標(biāo)來統(tǒng)計分析[8-9],結(jié)果顯示,病原學(xué)陰性初治肺結(jié)核和非結(jié)核性肺部疾病患者的全血NLR、PLR陽性率差異均無統(tǒng)計學(xué)意義??赡茉蛉缦拢旱谝?,文獻(xiàn)研究的非結(jié)核性肺部疾病患者均為社區(qū)獲得性肺炎、慢性阻塞性肺疾病等單一疾病,與本研究納入的患者疾病不完全相同;第二,結(jié)核分枝桿菌是胞內(nèi)寄生菌,感染人體后,主要是由T 淋巴細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞免疫應(yīng)答在其感染及發(fā)病過程中發(fā)揮關(guān)鍵作用,通過抗原特異性CD4+和CD8+T 淋巴細(xì)胞及高水平的細(xì)胞因子作用于結(jié)核分枝桿菌[13],而肺結(jié)核患者外周血的血小板計數(shù)、白細(xì)胞計數(shù)及其分類變化幅度較小。另外,本研究中,病原學(xué)陰性初治肺結(jié)核組檢測A/G、CA-125、IGRA和TB-Ab的陽性率明顯高于非結(jié)核性肺部疾病組,與其他研究結(jié)論一致[9-10,14-15],提示這些指標(biāo)對肺部疾病的鑒別有一定的參考價值。而且本研究非結(jié)核性肺部疾病患者的IGRA檢測陽性率高達(dá)22.64%,可能與我省結(jié)核潛伏性感染率較高有關(guān)[16],提示臨床醫(yī)生對于IGRA檢測陽性患者應(yīng)結(jié)合患者其他檢查結(jié)果綜合判斷,以避免誤診。

    肺結(jié)核的臨床癥狀和體征多種多樣,本研究選擇了咳嗽、咯血、盜汗、納差、乏力和消瘦等觀察指標(biāo)進(jìn)行分析,結(jié)果顯示,病原學(xué)陰性初治肺結(jié)核組患者的陽性率均低于非結(jié)核性肺部疾病組??赡芘c本研究選取的兩組研究對象來源有關(guān),如病原學(xué)陰性肺結(jié)核患者均為初治患者,病程短、病情輕、病灶小,缺乏明顯臨床癥狀,尤其是有少部分患者是結(jié)核病入學(xué)就業(yè)體檢篩查發(fā)現(xiàn)的,基本沒有肺結(jié)核相關(guān)的癥狀和體征;而非結(jié)核性肺部疾病組患者大部分為在其他醫(yī)療機(jī)構(gòu)診治一段時間后,由于診斷不明確或者療效不佳才轉(zhuǎn)入本院,此類患者一般有較明顯的臨床癥狀。因此認(rèn)為,由于患者的選擇局限于本院就診患者的特殊性,雖然均為肺結(jié)核疑似患者,但兩組患者病程上的差異可能造成臨床癥狀方面的統(tǒng)計學(xué)偏倚,但這些臨床指標(biāo)均為結(jié)核病特征性癥狀,患者差異是否會影響結(jié)果還需要在將來進(jìn)一步研究。結(jié)果還顯示,病原學(xué)陰性初治肺結(jié)核患者并發(fā)糖尿病、塵肺、HIV感染的發(fā)生率均高于非結(jié)核性肺部疾病組,與Ahmed等[17]和Jin等[18]的研究結(jié)論相符。

    影像學(xué)分析在病原學(xué)陰性肺結(jié)核的診斷上發(fā)揮著無可替代的重要作用。由于多種因素導(dǎo)致肺結(jié)核病灶在肺部的進(jìn)展和播散的形式不同,導(dǎo)致形成了不同的影像學(xué)表現(xiàn)及其特點(diǎn)[19]。本研究所有患者均行多排螺旋CT胸部掃描,病原學(xué)陰性初治肺結(jié)核患者的病灶發(fā)生于單側(cè)或兩側(cè)的肺上葉尖后段和(或)下葉背段和空洞形成的發(fā)生率均高于非結(jié)核性肺部疾病組,但由于只選擇了2個觀察指標(biāo),未能很好地運(yùn)用影像學(xué)診斷價值,且在判別兩類疾病時也可能發(fā)生偏倚,對模型建立的穩(wěn)定性和準(zhǔn)確性存在一定的影響,此是本研究的不足之處。

    單因素分析顯示,12個觀察指標(biāo)中除NLR和PLR外,其余10個指標(biāo)差異均有統(tǒng)計學(xué)意義。經(jīng)logistic回歸分析結(jié)果顯示,除TB-Ab外其他9個指標(biāo)均為鑒別兩類疾病的獨(dú)立影響因素,可能與logistic 多因素分析過程中需有效消除混雜因素有關(guān),提示TB-Ab可能并不是鑒別病原學(xué)陰性初治肺結(jié)核的獨(dú)立影響因素。建立的模型擬合優(yōu)度檢驗(yàn)采用Hosmer-Lemeshow檢驗(yàn),結(jié)果顯示,回歸方程對數(shù)據(jù)擬合良好(χ2=5.998,P=0.647)。通過ROC曲線分析,AUC為0.881,說明判別分析的診斷準(zhǔn)確度為中等,而使用考核樣本對所建模型進(jìn)行前瞻性考核,對判斷兩類患者總的準(zhǔn)確判別率達(dá)到79.61%,表明該診斷模型在判別病原學(xué)陰性初治肺結(jié)核和非結(jié)核性肺部疾病有一定的臨床使用價值。

    綜上所述,本研究使用臨床常規(guī)資料作為自變量建立病原學(xué)陰性初治肺結(jié)核的診斷模型,變量指標(biāo)容易獲得,能夠?yàn)榕R床醫(yī)生在病原學(xué)陰性初治肺結(jié)核診斷上增加客觀性和科學(xué)性判斷指標(biāo)。

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