2型糖尿病患者血清Betatrophin與周圍神經(jīng)病變的關(guān)系*

莫娟，歐陽俊，王穎，楊騰舜，劉羅坤

（長沙市第一醫(yī)院 1.醫(yī)務(wù)科，2.內(nèi)分泌科，湖南 長沙 410005）

糖尿病周圍神經(jīng)病變（diabetic peripheral neuropathy,DPN）是2型糖尿?。╰ype 2 diabetes mellitus,T2DM）患者最主要的并發(fā)癥之一，多見于兩側(cè)肢體呈現(xiàn)對稱性麻木、疼痛或其他異常感覺?？蓪?dǎo)致患者難治性潰瘍，甚至可能截肢，使患者生活質(zhì)量下降，所以對其早期診斷、早期預(yù)防極為重要[1-4]。DPN 發(fā)病機(jī)制非常復(fù)雜，具體病因?qū)W說各有不同。很多報道顯示，脂代謝異常與DPN 發(fā)生有很大關(guān)系[5-8]。Betatrophin（又名Lipasin、RIFL、ANGPTL8）是近年來新發(fā)現(xiàn)因子，能調(diào)節(jié)血脂和血糖，可作為糖脂代謝相關(guān)疾病的重要調(diào)控因子和治療新靶點(diǎn)[9-11]。血清Betatrophin水平在T2DM周圍神經(jīng)病變患者中是否有變化，本研究通過檢測T2DM 患者中血清Betatrophin水平，研究其與DPN 相關(guān)性，為DPN 預(yù)防和治療提供新 思路。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2016年1月—2016年11月在長沙市第一醫(yī)院就診的88例T2DM 患者作為研究對象。其中，男性43例，女性45例；年齡45 ～82歲；病程7 d ～31年。參照中國T2DM 防治指南（2013年版）[2]，根據(jù)DPN 癥狀臨床癥狀、體征及電生理檢查結(jié)果，分為58例DPN組和30例未合并DPN（NDPN）組。排除標(biāo)準(zhǔn)：①糖尿病酮癥酸中毒；②糖尿病高滲性昏迷；③嚴(yán)重腎功能不全；④惡性腫瘤；⑤妊娠或哺乳 婦女。

1.2 方法

1.2.1 臨床指標(biāo)檢測 記錄兩組年齡和糖尿病病程，測身高、體重及血壓，計(jì)算體重指數(shù)（BMI）。全部受試者采血前禁食＞12 h，次日清晨采空腹血檢測空腹血糖（FPG）、糖化血紅蛋白（HbA1c）、血尿素氮（BUN）、血肌酐（Scr）、總膽固醇（TC）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）及甘油三酯（TG）。

1.2.2 血清Betatrophin水平檢測 采用ELISA 法測定血清Betatrophin水平，試劑盒購自武漢市伊艾博科技有限公司，批內(nèi)變異系數(shù)≤6.5%，批間變異系 數(shù)≤9.2%，嚴(yán)格按照試劑盒說明書進(jìn)行操作。

1.2.3 神經(jīng)電生理檢查 采用丹迪Keypoint 肌電圖/誘發(fā)電位儀，檢測正中神經(jīng)、尺神經(jīng)及腓總神經(jīng)的運(yùn)動支和正中神經(jīng)、尺神經(jīng)及腓腸神經(jīng)的感覺支傳導(dǎo)速度、潛伏期及波幅。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

數(shù)據(jù)分析采用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)軟件。正態(tài)分布的計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，比較用t檢驗(yàn)；非正態(tài)分布的計(jì)量資料以中位數(shù)和四分位數(shù)間距M（P25，P75）表示，比較用非參數(shù)檢驗(yàn)Mann-WhitneyU檢驗(yàn)；影響因素分析用多因素Logistic 回歸模型，P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組各指標(biāo)比較

兩組糖尿病病程比較，經(jīng)t檢驗(yàn)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），DPN組高于NDPN組；兩組血清Betatrophin水平比較，經(jīng)非參數(shù)檢驗(yàn)Mann-WhitneyU檢驗(yàn)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），DPN組高于NDPN組。兩組年齡、BMI、收縮壓、舒張壓、BUN、Scr、FPG、HbA1c、TG、TC及LDL-C 比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見表1。

表1 兩組各指標(biāo)比較

2.2 Logistic 回歸分析

以是否合并DPN 為因變量，以糖尿病病程、Betatrophin 為自變量，行多因素非條件一般Logistic回歸分析。結(jié)果顯示糖尿病病程和血清Betatrophin水平是影響T2DM 患者DPN的獨(dú)立危險因素（P＜0.05）。見表2。

表2 DPN 危險因素的Logistic 回歸分析參數(shù)

3 討論

糖尿病導(dǎo)致各類周圍神經(jīng)問題，其神經(jīng)病變的臨床過程、分類、纖維受累類型和大小及病理生理機(jī)制均各有不同[5]。報道顯示，隨著T2DM 患病時間延長，神經(jīng)病變發(fā)病率呈上升趨勢，DPN 發(fā)生與糖尿病病程有一定相關(guān)性[2，7-8]。本研究發(fā)現(xiàn)，與NDPN組比較，DPN組糖尿病病程延長，與相關(guān)研究報道一致[12-13]。

研究發(fā)現(xiàn)，糖尿病高血糖狀態(tài)和血脂異常等因素均導(dǎo)致神經(jīng)病變風(fēng)險增加，其中高脂血癥在糖尿病神經(jīng)病變中扮演重要角色[5-8]。有報道表明，DPN 發(fā)病率與高TG、低水平高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）及高水平LDL-C 等相關(guān)[14]。MOHAPATRA 等[15]對DPN患者進(jìn)行1項(xiàng)病例對照研究發(fā)現(xiàn)，DPN 患者TG 升高，且HDL-C 隨著DPN嚴(yán)重程度進(jìn)展而降低。SMITH等[16]通過T2DM 患者皮膚活組織檢查來測量表皮內(nèi)的神經(jīng)纖維密度發(fā)現(xiàn)，TG與小無髓鞘軸突的損傷相關(guān)，表明高TG 使周圍神經(jīng)病變風(fēng)險大大增加。

Betatrophin是新發(fā)現(xiàn)的激素，產(chǎn)生在脂肪和肝臟等組織，能調(diào)節(jié)血糖水平和血脂代謝[9-11]。ZHANG[9]發(fā)現(xiàn)，在腺病毒介導(dǎo)Betatrophin 過表達(dá)的小鼠血清TG水平增加，重組Betatrophin 能抑制脂蛋白脂肪酶（lipoprotein lipase，LPL）活性，Betatrophin 可能是通過抑制LPL 活性，降低TG 清除而升高血清TG水平。WANG 等[17]報道，敲除Betatrophin 基因的小鼠與野生型小鼠比較，在禁食狀態(tài)下血漿TG水平相似，但在重新攝食狀態(tài)下血漿TG水平降低，且體內(nèi)LPL 活性升高。因此，Betatrophin在脂質(zhì)代謝中發(fā)揮重要的作用。除參與脂質(zhì)代謝調(diào)節(jié)外，YI 等[10]研究顯示，Betatrophin 刺激小鼠體內(nèi)胰島β細(xì)胞增殖，提供糖尿病治療的新靶點(diǎn)。由此推測，Betatrophin 可能成為糖尿病及其并發(fā)癥患者的重要調(diào)節(jié)因素。然而，關(guān)于Betatrophin與T2DM DPN的相關(guān)性研究目前尚處于空白。本研究旨在比較血清Betatrophin水平在DPN 患者與NDPN 患者的差異，并探討分析DPN的危險因素。

國外報道發(fā)現(xiàn)，Betatrophin 具有調(diào)節(jié)TG水平等脂質(zhì)代謝的重要作用[9，18-19]。GAO 等[20]研究發(fā)現(xiàn)，與正常糖耐量者和糖耐量異常者相比，新確診T2DM 患者的血清Betatrophin 升高，并且與TG水平呈正相關(guān)。GHASEMI 等[21]臨床病例對照研究顯示，T2DM 患者Betatrophin與TG、TC 呈正相關(guān)。FENZL 等[22]亦報道顯示，在肥胖和T2DM 患者中，循環(huán)Betatrophin濃度與TC、LDL-C及載脂蛋白B水平相關(guān)，表明Betatrophin 參與脂代謝異常相關(guān)疾病。在肝細(xì)胞、脂肪細(xì)胞及胰腺β細(xì)胞中，Betatrophin 激活ERK 信號傳導(dǎo)通路，上調(diào)早期生長反應(yīng)轉(zhuǎn)錄因子1和下調(diào)脂肪組織TG 脂肪酶（adipose triglyceride lipase,ATGL），通過抑制ATGL的表達(dá)來調(diào)節(jié)脂肪代謝[23]。

綜上所述，T2DM 患者血清Betatrophin水平與其周圍神經(jīng)病變有一定相關(guān)性，監(jiān)測血清Betatrophin水平可能有利于T2DM 患者DPN 早期預(yù)防和診治。因?yàn)楸狙芯績H限長沙地區(qū)人群，研究范圍較小且病例數(shù)量較少，所以需擴(kuò)大病例數(shù)量進(jìn)行研究，并考慮其他相關(guān)因素予以證實(shí)；同時Betatrophin 參與T2DM 患者DPN的作用機(jī)制尚需要進(jìn)一步分析探討。