格列苯脲輔助“雙C”方案對高齡妊娠糖尿病患者血清FABP4、PAPP-A表達(dá)的影響*

（延安大學(xué)附屬醫(yī)院 產(chǎn)科一病區(qū)，陜西 延安 716000）

妊娠糖尿?。╣estational diabetes mellitus,GDM）是婦女常見的內(nèi)分泌疾病，可導(dǎo)致多種不良妊娠結(jié)局[1]。目前臨床上常推薦采用可以精準(zhǔn)控制血糖的“雙C”方案，即動態(tài)血糖監(jiān)測系統(tǒng)和持續(xù)皮下胰島素輸注系統(tǒng)監(jiān)控妊娠血糖[2-3]。格列本脲可以用于胰島素抵抗GDM 患者的治療[4]。許多研究表明脂肪酸結(jié)合蛋白質(zhì)4（FABP4）和妊娠相關(guān)血漿蛋白A（PAPP-A）表達(dá)水平均與糖尿病胰島素抵抗存在密切聯(lián)系[5-6]。故本研究采用格列苯脲輔助“雙C”方案治療高齡GDM，探討其對血清FABP4和PAPP-A水平的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2015年1月—2017年12月于延安大學(xué)附屬醫(yī)院收治的120例高齡GDM 患者作為研究對象。按照隨機(jī)數(shù)字表法分為研究組和對照組，每組60例。研究組患者年齡35 ～48歲，平均（39.58± 3.87）歲，平均體重（54.28±26.85）kg；平均體重指數(shù)（21.47±3.98）kg/m2；平均孕周（24.571±5.624）周，平均糖化血紅蛋白（HbA1c）（8.120±0.620）%；平均餐后2小時血糖（2 hPG）（9.893±1.322）mmol/L。對照組患者年齡36 ～47歲，平均（38.881±3.952）歲，平 均 體 重（53.893±6.452）kg；平 均 體 重 指 數(shù)（21.871±3.573）kg/m2；平均孕周（24.364±5.141）周，平均HbA1c（8.011±0.752）%；平均2 hPG（9.783± 1.653）mmol/L。納入標(biāo)準(zhǔn)：①患者年齡≥35周歲；②妊娠24 ～28周首次進(jìn)行血糖篩查，經(jīng)糖耐量試驗(yàn)確診為GDM[7]；③患者均經(jīng)飲食和運(yùn)動治療無效；④無嚴(yán)重心、肝、肺及腎功能不全；⑤無其他妊娠或糖尿病并發(fā)癥；⑥治療過程中依從性良好。排除標(biāo)準(zhǔn)：①對研究藥物過敏者；②有嚴(yán)重精神疾病者；③合并高血壓、高血脂、心臟病、肝病、腎病或免疫系統(tǒng)疾病者。兩組患者的年齡、體重、孕周及血糖水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性?；颊呔炇鹬橥鈺?，本研究獲得醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)。

1.2 方法

對照組采用“雙C”療法進(jìn)行治療，將生物合成人胰島素注射液全天用量的50%作為基礎(chǔ)量分段輸注，將剩余50%平均分配成3 份于三餐前輸注，并采用動態(tài)血糖監(jiān)測系統(tǒng)連續(xù)監(jiān)測患者3 d 空腹及三餐后2 hPG水平變化，根據(jù)監(jiān)測結(jié)果隨時調(diào)整胰島素用量。

研究組在對照組治療基礎(chǔ)上餐前口服格列苯脲片（H14020780，山西云鵬制藥有限公司）治療，3 次/d，2.5 mg/次。

1.3 觀察指標(biāo)及評價標(biāo)準(zhǔn)

比較兩組患者治療前及治療2周后的血糖水平，包括HbAlc、FPG、2 hPG、血糖波動幅度及血糖達(dá)標(biāo)時間。比較兩組患者妊娠情況及母體指標(biāo)，包括妊娠期高血壓、羊水過多、新生兒窒息、產(chǎn)程延長及剖宮產(chǎn)等；比較兩組的新生兒指標(biāo)，包括早產(chǎn)兒、巨大兒、高膽紅素血癥、新生兒窒息及新生兒死胎。比較兩組患者的用藥安全性，記錄患者用藥后的不良反應(yīng)發(fā)生情況，包括低血糖、肝腎功能異常等。比較兩種患者血清FABP4、PAPP-A表達(dá)水平，分別于治療前和治療2周后于清晨采取空腹靜脈血10 ml，3 000 r/min 離心10 min后取上清液，使用全自動化學(xué)發(fā)光免疫分析儀（美國貝克曼有限公司生產(chǎn)）采用雙抗體夾心酶聯(lián)免疫吸附法檢測血清FABP4、PAPP-A水平。分別以對應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)品濃度的響應(yīng)值為縱坐標(biāo)，以標(biāo)準(zhǔn)品濃度為橫坐標(biāo)，繪制標(biāo)準(zhǔn)曲線，根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)曲線回歸方程計(jì)算各樣品濃度，所有操作嚴(yán)格按照試劑盒說明書進(jìn)行，F(xiàn)ABP4和PAPP-A 試劑盒均購自上海蓋寧生物有限公司。采用Life Cycle軟件計(jì)算PAPP-A的校正中位數(shù)倍數(shù)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

數(shù)據(jù)分析采用SPSS 20.0統(tǒng)計(jì)軟件。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，比較用t檢驗(yàn)或配對t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以率（%）或構(gòu)成比表示，比較用χ2檢驗(yàn)，P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組血糖控制情況及胰島素用量比較

兩組患者治療后HbAlc、FPG、2 hPG、血糖波動幅度、血糖達(dá)標(biāo)時間及胰島素平均用量比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=3.832、6.248、2.829、4.475、7.717和10.328，P=0.000、0.000、0.005、0.000、0.000和0.000），研究組低于對照組。兩組患者治療前與治療后HbAlc、FPG、2 hPG、血糖波動幅度、血糖達(dá)標(biāo)時間及胰島素平均用量比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），治療前高于治療后。見表1。

2.2 兩組患者妊娠及產(chǎn)程指標(biāo)比較

研究組患者妊娠期高血壓、產(chǎn)程延長比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），研究組妊娠高血壓低于對照組，產(chǎn)程較對照組縮短。見表2。

2.3 兩組新生兒不良事件比較

兩組的早產(chǎn)兒、高膽紅素血癥及總發(fā)生率比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），研究組低于對照組，見表3。

表1 兩組血糖控制情況及胰島素用量比較（n =60，±s）

表1 兩組血糖控制情況及胰島素用量比較（n =60，±s）

組別HbAlc/%t 值 P 值FPG/（mmol/L）t 值 P 值治療前 治療后 治療前 治療后研究組 8.121±0.622 5.622±0.871 18.127 0.000 8.253±0.952 6.032±0.78 13.990 0.000對照組 8.011±0.751 6.252±0.931 11.411 0.000 8.262±0.861 6.871±0.690 9.765 0.000組別2 hPG/（mmol/L）t 值 P 值血糖波動幅度/（mmol/L）t 值 P 值治療前 治療后 治療前 治療后研究組 10.360±1.32 8.691±1.390 6.748 0.000 8.690±2.310 5.890±1.980 7.129 0.000對照組 10.290±1.250 9.381±1.281 4.128 0.000 8.580±2.150 7.520±2.010 2.790 0.006組別血糖達(dá)標(biāo)時間/d t 值 P 值胰島素平均用量/[u/（kg·d）]t 值 P 值治療前 治療后 治療前 治療后研究組 8.151±1.360 4.351±1.141 16.587 0.000 1.252±0.141 0.511±0.090 34.440 0.000對照組 8.021±1.252 6.080±1.311 8.299 0.000 1.282±0.171 0.711±0.120 21.218 0.000

表2 兩組妊娠及產(chǎn)程指標(biāo)比較 [n =60，例（%）]

2.4 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較

研究組和對照組治療后分別有2和3例發(fā)生低血糖，經(jīng)χ2檢驗(yàn)，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=0.209，P=0.648），且兩組患者在用藥期間均未出現(xiàn)肝、腎功能異常。

2.5 兩組患者血清FABP4、PAPP-A 中位數(shù)倍數(shù)比較

研究組患者治療前后血清FABP4、PAPP-A 中位數(shù)倍數(shù)比較，經(jīng)t檢驗(yàn)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=12.151和9.062，均P=0.000）；對照組患者治療前后血清FABP4、PAPP-A 中位數(shù)倍數(shù)值比較，經(jīng)t檢驗(yàn)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=7.819和3.594，均P=0.000），兩組患者治療后血清FABP4水平較治療前下降，PAPP-A中位數(shù)倍數(shù)較治療前增加（P＜0.05）。兩組患者治療后血清FABP4、PAPP-A 中位數(shù)倍數(shù)比較，經(jīng)t檢驗(yàn)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），研究組血清FABP4較對照組低，PAPP-A 中位數(shù)倍數(shù)較對照組高。見表4。

表3 兩組新生兒指標(biāo)比較（n =60，%）

表4 兩組血清FABP、PAPP-A 中位數(shù)倍數(shù)比較（n =60，±s）

表4 兩組血清FABP、PAPP-A 中位數(shù)倍數(shù)比較（n =60，±s）

注：?與治療前比較，P ＜0.05。

組別血清FABP4/（μg/L）PAPP-A 中位數(shù)倍數(shù)治療前 治療后 治療前 治療后研究組 28.650±5.320 17.251±4.950? 0.871±0.210 1.262±0.260?對照組 27.990±5.590 20.242±5.260? 0.851±0.230 0.981±0.160?t 值 0.662 3.207 0.497 7.104 P 值 0.509 0.000 0.620 0.000

3 討論

胰島素作為GDM的首選治療方案，臨床療效確切，安全性高[8]。持續(xù)皮下胰島素輸注系統(tǒng)持續(xù)皮下胰島素輸注與傳統(tǒng)胰島素注射相比，降糖效更加穩(wěn)定。但由于隨著孕周的增加，孕婦容易出現(xiàn)胰島素抵抗，使得胰島素治療效果不佳[9-10]。格列苯脲可通過刺激胰島β細(xì)胞分泌胰島素發(fā)揮降糖作用，與胰島素聯(lián)合應(yīng)用可減少胰島素用量，改善妊娠結(jié)局[11]。

本研究結(jié)果表明，聯(lián)合使用格列苯脲胰島素用量更少、血糖達(dá)標(biāo)持續(xù)時間更長，說明加入格列苯脲可以改善患者胰島素抵抗，減少胰島素用量。周曉媚等[12]采用格列苯脲聯(lián)合胰島素治療GDM，發(fā)現(xiàn)試驗(yàn)組孕婦胰島素使用量（10.5±3.18）u/d 低于對照組（30.25±3.28）u/d，兩者比較有差異，與本文結(jié)果相一致。本文研究結(jié)果提示，研究組在妊娠期高血壓、產(chǎn)程延長、胎膜早破、新生兒早產(chǎn)、高膽紅素血癥及總不良事件發(fā)生率較對照組低，提示聯(lián)合治療在改善妊娠結(jié)局方面同樣存在優(yōu)勢。治療期間兩組低血糖和肝腎不良事件相近，表明加入格列苯脲后安全性和耐受性良好。

FABP4 也被稱為脂肪型脂肪酸結(jié)合蛋白質(zhì)，研究證明FABP4 具有調(diào)節(jié)體內(nèi)脂質(zhì)分布代謝和改善胰島素敏感性作用[13]。馬吉紅等[14]研究表明GDM 患者血清FABP4表達(dá)水平高于正常妊娠婦女，且其表達(dá)水平與胰島素抵抗指數(shù)呈正相關(guān)，提示FABP4與人體糖代謝紊亂存在密切聯(lián)系。本研究結(jié)果顯示，研究組治療后血清FABP4水平下降程度較對照組低，主要是由于格列苯脲可作用于胰島β細(xì)胞上鈣離子通道，刺激胰島β細(xì)胞分泌釋放胰島素，減慢肝臟對于胰島素的清除，從而提高機(jī)體對胰島素的敏感性，降低血清FABP4表達(dá)水平。

PAPP-A 對受精卵著床、胚胎發(fā)育、妊娠維持及胎兒生長具有重要作用。PAPP-A 可以水解胰島素樣生長因子結(jié)合蛋白，減少胰島素樣生長因子1與胰島素樣生長因子結(jié)合蛋白之間的結(jié)合力，增加游離胰島素樣生長因子1 釋放量，而游離胰島素樣生長因子1 可以促進(jìn)機(jī)體糖代謝和增加胰島素敏感性。故低PAPP-A水平會使機(jī)體產(chǎn)生胰島素抵抗，促進(jìn)GDM發(fā)生和發(fā)展[15-16]。由于PAPP-A 血清水平會隨孕婦年齡、胎兒數(shù)量、孕周等不同而產(chǎn)生變化，故本研究以中位數(shù)倍數(shù)表示PAPP-A水平，以便于數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)和比較。本研究結(jié)果表明格列苯脲治療GDM 可以降低患者PAPP-A水平，可能是因?yàn)榛酋ｋ孱惪诜堤撬幐窳斜诫寰哂休^高的血清蛋白結(jié)合率，可以改善機(jī)體三大營養(yǎng)物質(zhì)代謝紊亂和胰島素抵抗，增加機(jī)體對于胰島素的敏感性，提高PAPP-A水平。

綜上所述，格列本脲聯(lián)合“雙C”方案可有效改善GDM 患者血糖水平和妊娠結(jié)局，提高機(jī)體胰島素敏感性，降低血清FABP4水平，升高PAPP-A水平，減少胰島素用量和治療成本。