中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比值對(duì)急性大面積腦梗死患者出血性轉(zhuǎn)化的預(yù)測(cè)價(jià)值研究

伍小山，羅華

出血性轉(zhuǎn)化（hemorrhagic transformation，HT）指腦梗死患者顱內(nèi)繼發(fā)性出血，發(fā)生率約為10%，且大面積腦梗死患者HT 發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)高，預(yù)后不佳［1-2］。HT 可發(fā)生于缺血性腦梗死自然發(fā)展過程，也可發(fā)生于溶栓、取栓等治療后［3］。腦梗死后炎性反應(yīng)是缺血性腦卒中的重要病理機(jī)制［4］，其中中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比值（NLR）是評(píng)估腦血管疾病患者預(yù)后的一種新的炎性標(biāo)志物［5-6］。近年來，腦梗死患者HT 與NLR 的關(guān)系研究報(bào)道增多，MAESTRINI 等［7］研究表明，急性腦梗死患者溶栓前若出現(xiàn)中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)、NLR 升高則提示其癥狀性顱內(nèi)出血轉(zhuǎn)化發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)較高。SONG 等［8］研究表明，急性腦梗死患者HT 與NLR 有關(guān)，NLR 越高則提示患者HT 發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)越高。目前關(guān)于NLR 與急性大面積腦梗死（acute massive cerebral infarction，AMCI）患者HT 相關(guān)性的研究報(bào)道較少，本研究旨在探討NLR對(duì)AMCI 患者HT 的預(yù)測(cè)價(jià)值，以識(shí)別AMCI HT 高危人群并及時(shí)采取合理的干預(yù)措施，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象 選取2013 年8 月—2018 年9 月西南醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科收治的AMCI 患者192 例，均符合《中國腦血管?。X出血）防治指南》中的AMCI診斷標(biāo)準(zhǔn)［9］，并經(jīng)顱腦CT 或磁共振成像（MRI）檢查確診。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）首次發(fā)病，發(fā)病至入院時(shí)間＜24 h 并行保守治療；（2）腦梗死病灶直徑＞5 cm 或梗死范圍為2 個(gè)及以上腦葉。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）近期行溶栓治療者；（2）顱腦CT 檢查示出血者；（3）年齡＜18 歲者；（4）后循環(huán)梗死者；（5）既往有卒中或腦創(chuàng)傷史并遺留肢體癱瘓、失語等后遺癥者；（6）合并感染性疾病、血液系統(tǒng)疾病、慢性炎性疾病、自身免疫性疾病或惡性腫瘤者；（7）合并嚴(yán)重心、肝、腎功能不全者。根據(jù)HT 發(fā)生情況將所有患者分為HT 組65 例和非HT 組127 例。本研究經(jīng)西南醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)，患者及其家屬對(duì)本研究知情并簽署知情同意書。

1.2 觀察指標(biāo) 比較兩組患者一般資料〔包括年齡、性別、合并癥（高血壓、糖尿病、冠心病、心房顫動(dòng)）、吸煙史、飲酒史、美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表（NIHSS）評(píng)分、血壓（收縮壓、舒張壓）〕、實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)〔包括白細(xì)胞計(jì)數(shù)（WBC）、中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)、淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)、NLR、總膽固醇（TC）、三酰甘油（TG）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、空腹血糖〕。其中NIHSS 包括意識(shí)、語言、運(yùn)動(dòng)功能、感覺缺失、視野缺損、眼球活動(dòng)、協(xié)調(diào)運(yùn)動(dòng)、忽視及構(gòu)音等內(nèi)容，滿分42 分，NIHSS 評(píng)分越高提示患者神經(jīng)功能缺損越嚴(yán)重。抽取患者肘靜脈血5 ml，3 000 r/min離心5 min（離心半徑11.6 cm），留取血清并置于4 ℃環(huán)境中保存待測(cè)；采用激光流式細(xì)胞技術(shù)檢測(cè)WBC、中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)、淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)，并計(jì)算NLR，所用儀器為BC-6800 型全自動(dòng)血液細(xì)胞分析儀（深圳邁瑞生物醫(yī)療電子股份有限公司生產(chǎn)）；采用酶法檢測(cè)TC、TG，采用直接法檢測(cè)LDL-C、HDL-C，采用葡萄糖測(cè)定試劑盒（HK 法）檢測(cè)空腹血糖，所用儀器為KDC-2046 型全自動(dòng)生化分析儀〔西門子醫(yī)學(xué)診斷產(chǎn)品（上海）有限公司生產(chǎn)〕。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS 17.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以表示，采用兩獨(dú)立樣本t 檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料分析采用χ2檢驗(yàn)；AMCI 患者HT 影響因素分析采用多因素Logistic 回歸分析；繪制ROC 曲線以評(píng)價(jià)WBC、中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)、淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)及NLR 對(duì)AMCI 患者HT 的預(yù)測(cè)價(jià)值。以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者一般資料和實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)比較 HT 組患者年齡大于非HT 組，心房顫動(dòng)發(fā)生率、WBC、中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)、NLR 高于非HT 組，淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)低于非HT 組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；兩組患者性別、高血壓發(fā)生率、糖尿病發(fā)生率、冠心病發(fā)生率、有吸煙史者占比、有飲酒史者占比、NIHSS 評(píng)分、收縮壓、舒張壓、TC、TG、HDL-C、LDL-C、空腹血糖比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05，見表1）。

2.2 多因素Logistic 回歸分析 將表1 中有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異的指標(biāo)作為自變量，HT 作為因變量（變量賦值見表2）行多因素Logistic 回歸分析，結(jié)果顯示，心房顫動(dòng)、WBC、中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)、淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)、NLR 是AMCI患者HT 的獨(dú)立影響因素（P＜0.05，見表3）。

表2 變量賦值Table 2 Variable assignment

2.3 預(yù)測(cè)價(jià)值 繪制ROC 曲線顯示，WBC、中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)、淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)、NLR 預(yù)測(cè)AMCI 患者HT 的曲線下面積（AUC）分別為0.653〔95%CI（0.570，0.736）〕、0.681〔95%CI（0.600，0.762）〕、0.582〔95%CI（0.492，0.672）〕、0.772〔95%CI（0.697，0.847）〕；NLR 預(yù)測(cè)AMCI 患者HT 的AUC 大于WBC、淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Z 值分別為2.085、3.179，P 值分別為0.045、0.003），而NLR 與中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)預(yù)測(cè)AMCI患者HT的AUC比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Z=1.616，P=0.108，見表4、圖1）。

表4 WBC、中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)、淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)、NLR 對(duì)AMCI 患者HT 的預(yù)測(cè)價(jià)值Table 4 Predictive value of WBC，neutrophil count，lymphocyte count and NLR on HT in patients with AMCI

圖1 WBC、中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)、淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)、NLR 對(duì)AMCI 患者HT 預(yù)測(cè)價(jià)值的ROC 曲線Figure 1 ROC curve for WBC，neutrophil count，lymphocyte count and NLR in predicting HT in patients with AMCI

3 討論

AMCI 指大腦主動(dòng)脈完全閉塞導(dǎo)致腦組織缺血性壞死，其發(fā)生率占所有腦梗死患病人數(shù)的3%～15%［10］，具有起病迅速、病情重、病死率高等特點(diǎn)，是神經(jīng)內(nèi)科的常見危重癥。HT 是AMCI 患者的常見并發(fā)癥之一，發(fā)生率為30.0%～76.1%，其可促進(jìn)病情進(jìn)展，增加患者致殘率和病死率［11-13］。

本研究結(jié)果顯示，HT 組患者心房顫動(dòng)發(fā)生率高于非HT 組，且心房顫動(dòng)是AMCI 患者HT 的獨(dú)立影響因素，與國內(nèi)外研究結(jié)果一致［14-16］，分析其原因可能為心房顫動(dòng)患者栓子脫落而栓塞血管，引起血管壁缺血缺氧性壞死、遠(yuǎn)端血管血流中斷，當(dāng)再灌注時(shí)可出現(xiàn)滲血或出血，故臨床需對(duì)AMCI 合并心房顫動(dòng)患者提高警惕，預(yù)防HT 發(fā)生。本研究結(jié)果還顯示，兩組患者TC、TG、HDL-C、LDL-C 間無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，與D'AMELIO 等［17］研究結(jié)果不一致，分析其原因可能與本研究樣本量小有關(guān)。相關(guān)研究表明，空腹血糖是AMCI 患者HT 的獨(dú)立影響因素［18-20］，而控制血糖可降低HT 發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，本研究結(jié)果與之不一致，究其原因可能與本研究樣本量小、研究對(duì)象口服降糖藥等有關(guān)。

本研究結(jié)果顯示，HT 組患者WBC、中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)、NLR 高于非HT 組，淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)低于非HT組，且WBC、中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)、淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)、NLR是AMCI 患者HT 的獨(dú)立影響因素，表明炎性反應(yīng)參與AMCI 患者HT 的發(fā)生發(fā)展，其中HT 組患者WBC 升高的病理機(jī)制目前尚未完全明確，究其原因可能與腦梗死后應(yīng)激反應(yīng)或急性期蛋白作用有關(guān)［21］。中性粒細(xì)胞影響AMCI 患者HT 的機(jī)制可能如下：（1）中性粒細(xì)胞可在急性腦梗死患者缺血區(qū)域快速聚集并釋放細(xì)胞因子、蛋白酶、趨化因子、自由基等多種化學(xué)因子，破壞神經(jīng)元的完整性，進(jìn)而導(dǎo)致血-腦脊液屏障受損，誘發(fā)HT［22-23］；（2）中性粒細(xì)胞可通過釋放基質(zhì)金屬蛋白酶9（matrix metalloproteinase-9，MMP-9）而介導(dǎo)HT［24-25］；（3）中性粒細(xì)胞釋放的中性粒細(xì)胞外誘捕網(wǎng)（NETs）也可導(dǎo)致血-腦脊液屏障損傷，部分NETs成分可加重腦缺血再灌注損傷［26］，進(jìn)而導(dǎo)致HT。淋巴細(xì)胞具有抗炎和內(nèi)皮保護(hù)作用，急性腦梗死后誘發(fā)的免疫抑制可導(dǎo)致淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)減少，進(jìn)而誘導(dǎo)促炎因子產(chǎn)生，加劇腦損傷［27］。NLR 是一種獲取簡(jiǎn)便的新炎性指標(biāo)，可綜合反映機(jī)體免疫功能及炎性狀態(tài)，且不受吸煙、年齡等因素影響，故較單一白細(xì)胞亞型其對(duì)疾病的預(yù)測(cè)價(jià)值更高［28］。本研究結(jié)果顯示，NLR 預(yù)測(cè)AMCI患者HT 的AUC 大于WBC、淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)，但與中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)預(yù)測(cè)AMCI 患者HT 的AUC 間無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，與既往研究結(jié)果一致［27］。MAESTRINI 等［7］研究表明，NLR 對(duì)腦梗死患者溶栓后癥狀性顱內(nèi)出血及30 d 不良預(yù)后具有一定預(yù)測(cè)價(jià)值。GUO 等［29］研究表明，急性缺血性腦卒中患者溶栓后12～18 h NLR 與HT 獨(dú)立相關(guān)，且NRL 預(yù)測(cè)急性缺血性腦卒中患者HT 的最佳截?cái)嘀禐?0.59。SONG 等［8］研究表明，急性缺血性腦卒中尤其是心源性腦卒中患者NLR 越高，提示HT 發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)越高。本研究結(jié)果顯示，NLR 預(yù)測(cè)AMCI 患者HT 的最佳截?cái)嘀禐?.5，較既往研究結(jié)果增高［7］，可能與患者腦梗死面積較大相關(guān)。

綜上所述，心房顫動(dòng)、WBC、中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)、淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)、NLR 是AMCI 患者HT 的獨(dú)立影響因素，其中NLR 對(duì)AMCI 患者HT 的預(yù)測(cè)價(jià)值較高，而積極干預(yù)高HT 風(fēng)險(xiǎn)者有助于降低患者病死率；但本研究是單中心的回顧性研究，且AMCI 患者生物學(xué)標(biāo)志物可能隨病程進(jìn)展而發(fā)生改變，故后期仍需聯(lián)合多中心、擴(kuò)大樣本量動(dòng)態(tài)觀察血清NLR 變化，進(jìn)一步評(píng)價(jià)NLR 對(duì)AMCI 患者HT 的預(yù)測(cè)價(jià)值。

作者貢獻(xiàn)：伍小山進(jìn)行文章的構(gòu)思與設(shè)計(jì)，研究的實(shí)施與可行性分析，數(shù)據(jù)的收集、整理、分析，結(jié)果的分析與解釋，并負(fù)責(zé)撰寫論文；羅華進(jìn)行論文的修訂，負(fù)責(zé)文章的質(zhì)量控制及審校，并對(duì)文章整體負(fù)責(zé)、監(jiān)督管理。

本文無利益沖突。