數(shù)據(jù)庫(kù)在藥物化學(xué)實(shí)驗(yàn)教學(xué)考評(píng)中的應(yīng)用探索*

李 清，鄧小艷，蔣 能

(1 廣西醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院， 廣西 南寧 532001；2 廣西醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院廣西，廣西 南寧 530021)

藥物化學(xué)是藥學(xué)領(lǐng)域重要的帶頭學(xué)科，也是藥學(xué)專業(yè)知識(shí)框架不可或缺的基石，藥物化學(xué)實(shí)驗(yàn)是藥物化學(xué)理論體系的核心內(nèi)容之一[1]。藥物化學(xué)實(shí)驗(yàn)主要以藥物的制備為學(xué)習(xí)掌握的重點(diǎn)，但是藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)多且無(wú)規(guī)律，合成方法路線繁雜，實(shí)驗(yàn)過(guò)程影響因素多，合成試劑毒性大。這使得藥物化學(xué)實(shí)驗(yàn)難度大，實(shí)施過(guò)程受到多種條件限制[2]。很多高校都選擇以使用多年經(jīng)典的藥物作為制備對(duì)象，這使得藥物化學(xué)教學(xué)方法陳舊，創(chuàng)新性不足，不能提高學(xué)生的創(chuàng)新與研究能力[3]。針對(duì)藥物化學(xué)實(shí)驗(yàn)教學(xué)中的問(wèn)題，本文提出將數(shù)據(jù)庫(kù)應(yīng)用到藥物化學(xué)實(shí)驗(yàn)考評(píng)中，以提升學(xué)生的知識(shí)面和創(chuàng)新能力。

1 當(dāng)前教學(xué)過(guò)程的主要問(wèn)題及原因分析

筆者所在教研室藥物化學(xué)實(shí)驗(yàn)教學(xué)的內(nèi)容為苯妥英鋅、撲炎痛、磺胺醋酰鈉等經(jīng)典藥物的合成。藥物化學(xué)實(shí)驗(yàn)教學(xué)方法為：分組→查閱資料寫(xiě)方案→實(shí)驗(yàn)闡述與討論→實(shí)驗(yàn)操作→實(shí)驗(yàn)報(bào)告。在長(zhǎng)期的藥物化學(xué)實(shí)驗(yàn)教學(xué)過(guò)程中，出現(xiàn)以下問(wèn)題[4]：(1)資料查閱困難。不少學(xué)生承認(rèn)資料閱讀不夠，數(shù)據(jù)庫(kù)文獻(xiàn)數(shù)量有限，外文文獻(xiàn)資料少，沒(méi)有好的方法途徑查閱資料，不了解外文文獻(xiàn)查閱方法，希望能在課前培訓(xùn)如何查閱文獻(xiàn)。(2)資料文獻(xiàn)信息陳舊，無(wú)新意。因?yàn)楹铣伤幬锒酁榻?jīng)典藥物，合成路線是數(shù)十年前的方法，合成方法更新緩慢，實(shí)施路線無(wú)創(chuàng)新。(3)實(shí)驗(yàn)方案書(shū)寫(xiě)重復(fù)率高。由于歷屆學(xué)生將實(shí)驗(yàn)方案上傳到互聯(lián)網(wǎng)上，因此，部分學(xué)生直接下載使用，使各組方案相似度較高，所提出的問(wèn)題毫無(wú)新意，甚至一些問(wèn)題的答案存在明顯錯(cuò)誤也未加以糾正。(4)討論環(huán)節(jié)的深度和廣度不夠，無(wú)法提高學(xué)生思考問(wèn)題，創(chuàng)新研究的能力。(5)最后教師對(duì)方案書(shū)寫(xiě)提出建議或?qū)Σ煌桨傅漠愅c(diǎn)進(jìn)行總結(jié)分析，但是由于選題陳舊，難以提出創(chuàng)新的建議。

2 基于數(shù)據(jù)庫(kù)藥物化學(xué)實(shí)驗(yàn)教學(xué)考評(píng)實(shí)施的基本流程

本課題提出基于數(shù)據(jù)庫(kù)的藥物化學(xué)實(shí)驗(yàn)教學(xué)考評(píng)體系，實(shí)施內(nèi)容包括：制備目標(biāo)藥物的選?。粩?shù)據(jù)庫(kù)的使用；實(shí)驗(yàn)方案的書(shū)寫(xiě)和PPT的制作；學(xué)生講解；討論和實(shí)驗(yàn)授課講解；教師評(píng)分；教學(xué)效果的評(píng)價(jià)。

2.1 制備目標(biāo)藥物的選取

藥物制備目標(biāo)是藥物化學(xué)實(shí)驗(yàn)教學(xué)研究的關(guān)鍵。傳統(tǒng)的藥物化學(xué)實(shí)驗(yàn)的藥物制備方法非常成熟，近十年幾乎無(wú)文獻(xiàn)更新。雖然實(shí)驗(yàn)教學(xué)準(zhǔn)備方便，但是這限制了學(xué)生的創(chuàng)新性。因此我們?cè)谌齻€(gè)傳統(tǒng)實(shí)驗(yàn)的基礎(chǔ)上，增加一個(gè)創(chuàng)新性的基于數(shù)據(jù)庫(kù)的藥物化學(xué)實(shí)驗(yàn)考評(píng)。傳統(tǒng)實(shí)驗(yàn)可以讓學(xué)生熟悉流程和實(shí)驗(yàn)方式，掌握實(shí)驗(yàn)操作。而在傳統(tǒng)實(shí)驗(yàn)的基礎(chǔ)上，我們新增一個(gè)藥物實(shí)驗(yàn)考評(píng)內(nèi)容，即為每一小組提供一個(gè)最近上市的化學(xué)新藥，通過(guò)查閱合成方法，設(shè)計(jì)一個(gè)創(chuàng)新實(shí)驗(yàn)方案。

2.2 數(shù)據(jù)庫(kù)的使用

藥渡網(wǎng)是基于大數(shù)據(jù)的藥物研發(fā)信息數(shù)據(jù)庫(kù)，通過(guò)輸入藥物名稱，即可獲得藥物的相關(guān)信息，包括基本信息、主要國(guó)家批準(zhǔn)情況、化學(xué)信息、專利信息、化合物的合成路線、臨床試驗(yàn)信息等[5]。這些信息是藥物化學(xué)學(xué)科研究的主要內(nèi)容，因此了解最新藥物研發(fā)的信息對(duì)于藥學(xué)專業(yè)學(xué)生是受益匪淺。對(duì)于藥物化學(xué)實(shí)驗(yàn)，需要同學(xué)了解的信息是藥物合成的路線和相關(guān)的文獻(xiàn)，根據(jù)這些資料學(xué)生可完成實(shí)驗(yàn)方案的書(shū)寫(xiě)。

2.3 實(shí)驗(yàn)方案書(shū)寫(xiě)和PPT制作

由于目標(biāo)藥物的時(shí)效性強(qiáng)，藥渡網(wǎng)的數(shù)據(jù)庫(kù)更新快，因此實(shí)驗(yàn)內(nèi)容新穎性強(qiáng)。查閱文獻(xiàn)和書(shū)寫(xiě)內(nèi)容可以提高學(xué)生的創(chuàng)新和研究能力。我們要求學(xué)生根據(jù)藥渡網(wǎng)的文獻(xiàn)結(jié)合自己查閱的文獻(xiàn)，以論文的形式書(shū)寫(xiě)實(shí)驗(yàn)方案。根據(jù)實(shí)驗(yàn)的方案，制作PPT。此步驟和傳統(tǒng)的藥物合成有明顯差異，傳統(tǒng)教學(xué)法的目標(biāo)藥物文獻(xiàn)陳舊，導(dǎo)致學(xué)生不能對(duì)最新的藥物合成手段有所了解。新的目標(biāo)藥物的合成路線是當(dāng)前研究的熱點(diǎn)領(lǐng)域，每個(gè)藥物都有幾種甚至數(shù)十種路線，所以可以比較各種路線的優(yōu)劣，闡明所選路線的緣由。

2.4 學(xué)生講解、討論和實(shí)驗(yàn)授課講解

教學(xué)過(guò)程中，學(xué)生提出問(wèn)題和討論是教學(xué)的中心環(huán)節(jié)，也是和傳統(tǒng)教學(xué)的不同之處。實(shí)驗(yàn)時(shí)，先用一個(gè)小時(shí)對(duì)實(shí)驗(yàn)方案進(jìn)行闡述和討論。學(xué)生講解和討論過(guò)程中，由于數(shù)據(jù)庫(kù)提供很多信息，講解和討論具有廣泛的拓展空間。傳統(tǒng)教學(xué)法中，大部分的實(shí)驗(yàn)過(guò)程都在實(shí)驗(yàn)課本上標(biāo)注了。因此學(xué)生往往“照本宣科”，不去理解，但是新近的藥物是沒(méi)有課本可以參考，學(xué)生必須同學(xué)獨(dú)立思考，來(lái)完成實(shí)驗(yàn)，提供學(xué)生獨(dú)立思考問(wèn)題和創(chuàng)新的能力。

2.5 教師評(píng)分

根據(jù)實(shí)驗(yàn)過(guò)程學(xué)生的參與情況，教師給予學(xué)生評(píng)分，打分內(nèi)容包括實(shí)驗(yàn)方案綜述(40分)、PPT制作(20分)、講解答辯(20分)、提問(wèn)和討論(20分)。

3 基于數(shù)據(jù)庫(kù)藥物化學(xué)實(shí)驗(yàn)教學(xué)考評(píng)實(shí)施案例

按照本科教學(xué)大綱的要求，以及本科階段可以掌握和理解的合成知識(shí)，我們選取國(guó)際國(guó)內(nèi)20個(gè)新近上市的藥物，然后隨機(jī)分配給各實(shí)驗(yàn)小組進(jìn)行考核。學(xué)生需要按照前面三個(gè)實(shí)驗(yàn)流程，查閱藥渡數(shù)據(jù)庫(kù)，設(shè)計(jì)一個(gè)實(shí)驗(yàn)方案。方案內(nèi)容包括，藥物的化學(xué)名和研發(fā)狀況，以及重點(diǎn)如何選取合適的路線進(jìn)行藥物合成。例如某一個(gè)小組學(xué)生選擇了《奧西替尼的合成》。通過(guò)在藥渡數(shù)據(jù)庫(kù)輸入關(guān)鍵詞“奧西替尼”，就可獲得關(guān)于新藥奧西替尼的所有藥物信息、合成工藝方法，專利信息和臨床數(shù)據(jù)，且附有參考文獻(xiàn)，包括藥物化學(xué)期刊Journal of medicinal chemistry以及專利文獻(xiàn)。在藥物化學(xué)實(shí)驗(yàn)中，學(xué)生重點(diǎn)關(guān)注的是合成工藝方法。藥渡數(shù)據(jù)庫(kù)總結(jié)了包括原研公司的三條合成工藝，并且直接附有原文鏈接。學(xué)生只需要下載原文，根據(jù)藥物合成知識(shí)進(jìn)行分析，組內(nèi)討論，選擇一條最優(yōu)的路線，將原文路線進(jìn)行整合和翻譯，可得到一條最優(yōu)的合成方案。學(xué)生可將主要精力集中在合成路線分析和討論。如三條合成路線，哪一條是最優(yōu)的合成路線，分析原料可獲得性、收率和環(huán)保等問(wèn)題。另外，該合成路線使用Pd/C和氫氣還原硝基，但是在教學(xué)中，教師一般會(huì)強(qiáng)調(diào)，Pd/C和氫氣的危險(xiǎn)性，而避免在實(shí)驗(yàn)室使用，但是工業(yè)上，Pd/C和氫氣還原卻是一個(gè)環(huán)保和清潔的合成方法，學(xué)生需要分析該方法能否在實(shí)驗(yàn)室使用，這些提高學(xué)生對(duì)藥物合成的認(rèn)知和理解，提高他們的創(chuàng)新能力。最后教師根據(jù)他們的實(shí)驗(yàn)方案，現(xiàn)場(chǎng)PPT匯報(bào)，提問(wèn)和討論，進(jìn)行評(píng)分。

對(duì)比與傳統(tǒng)的數(shù)據(jù)庫(kù)，包括中國(guó)知網(wǎng)等，項(xiàng)目實(shí)施時(shí)搜索中國(guó)知網(wǎng)則顯示無(wú)該藥物的合成相關(guān)信息。對(duì)于本科學(xué)生，如果讓其查閱大量英文文獻(xiàn)，進(jìn)行分析找到“奧西替尼”原研公司的工藝路線，整理文獻(xiàn)專利，進(jìn)行實(shí)驗(yàn)方案設(shè)計(jì)。這過(guò)程是非常困難。學(xué)生把大量的時(shí)間花在找資料而不是理解資料，不能達(dá)到教學(xué)目的。藥渡數(shù)據(jù)庫(kù)可以一次性獲得奧西替尼的藥物化學(xué)的所有最新的文獻(xiàn)和專利信息，重點(diǎn)就放在理解合成信息，達(dá)到培養(yǎng)學(xué)生目的。另外大量的藥物可供選擇，學(xué)生不要重復(fù)，避免學(xué)生照抄照搬，提升學(xué)生自己動(dòng)手動(dòng)腦能力。

4 基于數(shù)據(jù)庫(kù)藥物化學(xué)實(shí)驗(yàn)教學(xué)考評(píng)實(shí)施結(jié)果及討論

在本科教學(xué)中，由于藥物合成所用的試劑毒性大，實(shí)驗(yàn)過(guò)程影響因素多，因此，本科教學(xué)多采用反應(yīng)路線較為簡(jiǎn)單，合成試劑毒性較低的經(jīng)典的藥物進(jìn)行教學(xué)，但是正式由于經(jīng)典的藥物合成簡(jiǎn)單，在教學(xué)過(guò)程學(xué)生很難涉獵到藥物合成的前沿的知識(shí)，難以提高學(xué)生的創(chuàng)新能力。如何提高學(xué)生創(chuàng)新能力是當(dāng)前教育中的尤為內(nèi)容。本文提出在傳統(tǒng)藥物化學(xué)實(shí)驗(yàn)的基礎(chǔ)上，增加創(chuàng)新探索性實(shí)驗(yàn)考核內(nèi)容，提高學(xué)生的學(xué)生創(chuàng)新與研究能力。筆者實(shí)施階段，藥渡網(wǎng)數(shù)據(jù)庫(kù)可免費(fèi)獲取2300多個(gè)最新上市的藥物的相關(guān)信息。基于數(shù)據(jù)庫(kù)的完整的知識(shí)體系，對(duì)學(xué)生進(jìn)行藥學(xué)創(chuàng)新訓(xùn)練，尤為可行。(1)利用數(shù)據(jù)庫(kù)的公共開(kāi)放性，為學(xué)生免費(fèi)提供數(shù)據(jù)庫(kù)文獻(xiàn)，解決學(xué)生查文獻(xiàn)困難的問(wèn)題；(2)利用數(shù)據(jù)庫(kù)更新的時(shí)效性，為學(xué)生提供最新的文獻(xiàn)信息；(3)利用數(shù)據(jù)庫(kù)中藥物合成內(nèi)容的多樣性，可為每組學(xué)生定制不同的合成目標(biāo)藥物，避免學(xué)生實(shí)驗(yàn)方案重復(fù)，提高創(chuàng)新性。(4)基于數(shù)據(jù)庫(kù)的研究基礎(chǔ)，提升討論環(huán)節(jié)的深度和廣度。最終，我們改革部分藥物化學(xué)實(shí)驗(yàn)教學(xué)考評(píng)內(nèi)容，探討新的教學(xué)方法，打破傳統(tǒng)的藥物為題材的限制，提升學(xué)生的眼界，拓展知識(shí)空間，增強(qiáng)知識(shí)的時(shí)效性；數(shù)據(jù)庫(kù)為學(xué)生提供全面的專利信息，而專利是以知識(shí)產(chǎn)權(quán)為核心的醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)的核心競(jìng)爭(zhēng)力，因此學(xué)習(xí)專利對(duì)于提升大學(xué)創(chuàng)新思維具有重要的意義。