無催化劑合成芳基磺?；胚岬娜M分反應(yīng)*

蒲 凡，陳 博

(西華師范大學(xué)化學(xué)化工學(xué)院，四川 南充 637000)

吲哚化合物廣泛存在于自然界中，而且臨床醫(yī)學(xué)發(fā)現(xiàn)由于它具有抗菌、抗腫瘤等生物活性，在生物醫(yī)療領(lǐng)域研究廣泛，因此一直是國內(nèi)外化學(xué)家研究開發(fā)利用的熱點(diǎn)分子，吲哚環(huán)被稱為芳香化合物的“指環(huán)王”。眾所周知，砜具有抑制各種酶促過程和廣譜醫(yī)藥應(yīng)用的能力。因此，在吲哚體系中引入磺酰基官能團(tuán)，形成3-(1-芳基磺?；榛?吲哚衍生物，是一種常見的做法[1-2]。此外，它們是有機(jī)合成中的多功能合成子，在廣泛的合成轉(zhuǎn)化方面有進(jìn)一步的發(fā)展空間。芳基磺酰基吲哚通常通過吲哚與α-酰氨基砜的酸促進(jìn)或催化Friedel-Crafts反應(yīng)合成，α-酰氨基砜預(yù)先由氨基甲酸酯，醛和亞磺酸鈉制備[3]。磺?；s環(huán)是預(yù)官能化的3-烷基吲哚與亞磺酸鈉的親核取代反應(yīng)，其底物范圍相當(dāng)有限。不久前，Petrini等[4]發(fā)現(xiàn)了從簡單的起始原料中通過多元組分反應(yīng)(MCR)優(yōu)雅直接合成3-(1-芳基磺?；榛?吲哚，但在這個(gè)縮合反應(yīng)中，需要50mol%的布朗斯臺德酸作為促進(jìn)劑。鑒于磺酰吲哚化合物的重要性，仍然迫切需要制定溫和經(jīng)濟(jì)的方案。一步和原子經(jīng)濟(jì)的方式，MCR是快速構(gòu)建分子復(fù)雜性的有力工具[5]。由于富電子吲哚核表現(xiàn)出對親電試劑的強(qiáng)的反應(yīng)性，我們推測了亞磺酸盡管是一種弱酸，可能在吲哚MCRs中起到親核試劑[6]和酸啟動子的雙重作用[7-8]。本文中，我們通過吲哚、羰基和苯亞磺酸的三組分反應(yīng)提供了無催化劑的3-(1-芳基磺?；榛?吲哚的合成。

1 實(shí) 驗(yàn)

1.1 主要試劑與儀器

苯甲醛，吲哚，3-氯吲哚，4-甲氧基吲哚，4-氯吲哚，5-溴吲哚，5-硝基吲哚，苯亞磺酸鈉，濃硫酸，甲苯，四氫呋喃，二氯乙烷，1,4二氧六環(huán)，二氯甲烷，乙酸乙酯，石油醚，碳酸氫鈉，柱層析硅膠，薄層色譜硅膠板。除特殊說明外，所有溶劑均為國產(chǎn)分析純?nèi)軇?，按常?guī)方法干燥處理。

BioTOF Q高分辨質(zhì)譜儀；Brucker-400 MHz型核磁共振儀；旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀；電熱恒溫水浴鍋。

1.2 磺?；胚峄衔锏闹苽浞椒?/h3>

圖1 芳基磺?；胚岬闹苽銯ig.1 Synthesis of 3-(1-Arylsulfonylalkyl)indoles

取一個(gè)干燥干凈的150 mL圓底燒瓶，加入磁力攪拌子和稱取5.8 g無水苯亞磺酸鈉，加入50 mL水?dāng)嚢柰耆芙?，冰水浴小心緩慢加? mL分析純濃硫酸，攪拌15 min。冷卻至室溫停止反應(yīng)析出大量白色固體，用二氯甲烷萃取直到水相澄清，加入無水硫酸鈉干燥，靜止過濾旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀旋干得到白色固體，真空干燥箱干燥后直接用于下一步。取干燥干凈的50 mL 圓底燒瓶，燒瓶中裝入磁力攪拌子和苯亞磺酸(624 mg，4.0 mmol)，然后用注射器加入CH2Cl2(15 mL)，將混合物攪拌10 min以完全溶解后，加入5-溴吲哚(392 mg，2.0 mmol)，將苯甲醛(0.224 mL，2.2 mmol)用注射器慢慢滴加到反應(yīng)體系，并將所得溶液在室溫下劇烈攪拌2 h。TLC監(jiān)測反應(yīng)進(jìn)行，原料5-溴吲哚完全消失后，停止反應(yīng)，將反應(yīng)混合物用5 mL飽和NaHCO3水溶液淬滅直到溶液至中性，然后用CH2Cl2萃取3次，飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉干燥，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀濃縮旋干并通過硅膠柱色譜分離純化，洗脫劑石油醚和乙酸乙酯比例為5:1，濃縮旋干得到粉紅色晶體678 mg， 產(chǎn)率86%。1H NMR(400 MHz, CDCl3): δ 5.62(s, 1H), 7.17(dd,J=1.6, 8.4 Hz, 1H), 7.25(d,J=8.0 Hz, 2H), 7.28～7.34(m, 4H), 7.56～7.61(m, 4H), 7.75(d,J=2.4 Hz, 1H), 7.83(d,J=2.01 Hz, 1H), 8.37(s, 2H);13C NMR(100 MHz, DMSO): δ 144.5, 135.9, 134.5,131.4, 126.7, 128.7, 128.5, 127.6，126.5, 125.6, 125.1, 116.1, 60.1. HRMS(ESI-TOF) Calcd for C21H16BrNO2S[M+H]+:426.3280. Found : 426.3286。

2 結(jié)果與討論

表1 反應(yīng)條件的篩選

注：a：The reaction was carried out using p-toluenesulfinic acid(0.2 mmol),indole (19.6 mg, 0.1 mmol) and benzaldehyde (0.11 mmol) in 1 mL DCM for 4～6 h。

由表1數(shù)據(jù)可以看出，我們使用過量的對甲苯亞磺酸，使用二氯甲烷做溶劑考察了溫度對反應(yīng)的影響，我們發(fā)現(xiàn)隨著溫度升高產(chǎn)率明顯上升。當(dāng)溫度為10 ℃時(shí)，產(chǎn)率只有45%。原因可能是苯甲醛中的碳氧雙鍵反應(yīng)活性不好，需要升高溫度來使苯甲醛活化，反應(yīng)更容易進(jìn)行完全，所以溫度越低產(chǎn)率越低。當(dāng)溫度繼續(xù)升高，苯甲醛慢慢氧化為苯甲酸，反應(yīng)活性降低反應(yīng)產(chǎn)率降低。最后，我們選擇30 ℃為最佳反應(yīng)溫度考察其他條件的影響。

表2 溶劑對反應(yīng)的影響

注：b：The reaction was carried out using p-toluenesulfinic acid (0.2 mmol),indole (196 mg, 0.1 mmol) and benzaldehyde (0.11 mmol) in 2 mL solvent for 4～6 h.

由于最佳反應(yīng)溫度為30 ℃，且近乎定量的產(chǎn)率。所以我們稍微篩選了一些比較常用的溶劑。含鹵素溶劑：1,2-二氯乙烷能得到不錯的收率；而醚類溶劑：1,4-二氧六環(huán)則只能得到中等偏上的收率，四氫呋喃產(chǎn)率比較低。但是DMF做溶劑得不到目標(biāo)產(chǎn)物(entry 3)，我們認(rèn)為其原因是DMF中含羰基，會與吲哚發(fā)生反應(yīng)，得到加成產(chǎn)物所以得不到目標(biāo)產(chǎn)物。因此我們選擇最優(yōu)反應(yīng)條件為：吲哚(1.0 eq)，對甲苯亞磺酸(2.0 eq)，苯甲醛(1.1 eq)，二氯甲烷為溶劑，30 ℃反應(yīng)。

表3 底物的拓展

The reaction was carried out using p-toluenesulfinic acid (2.0 eq),indole (1.0 eq) and benzaldehyde (1.1 eq) in 15 mL DCM for 4～6 h。

通過對不同取代基的考察，我們可以發(fā)現(xiàn)，不管是吸電子基還是供電子基，都能得到目標(biāo)化合物其產(chǎn)率都很高；吲哚環(huán)上溴和甲氧基取代基的產(chǎn)率都是接近85%，可能是鹵素溴對它的空間位阻的影響，而硝基則是吸電子基團(tuán)，因?yàn)檎T導(dǎo)效應(yīng)反應(yīng)受到影響。幸運(yùn)的是，不管是吸電子還是供電子取代基均不影響反應(yīng)的產(chǎn)率，均得到目標(biāo)產(chǎn)物。

3 結(jié) 論

我們開發(fā)了一種無催化劑作用通過吲哚羰基和亞磺酸的MCR合成3-(1-芳基磺酰基烷基)吲哚的有效方法，該反應(yīng)條件溫和，操作簡單成本低，并且產(chǎn)率非常不錯，具有潛在有機(jī)合成價(jià)值和生物醫(yī)學(xué)價(jià)值。本實(shí)驗(yàn)室目前正在對該化合物在天然產(chǎn)物不對稱有機(jī)合成中的應(yīng)用和兩性離子π-烯丙基鈀配合物的碳負(fù)離子從乙烯基環(huán)丙烷到原位形成的不飽和亞胺的共軛加成進(jìn)行進(jìn)一步的研究。