擬除蟲(chóng)菊酯結(jié)構(gòu)修飾的發(fā)展過(guò)程

韓云軒 編譯

(中國(guó)農(nóng)藥工業(yè)協(xié)會(huì)，北京 100723)

常被稱為“殺蟲(chóng)花”的除蟲(chóng)菊（Tanacetum cinerariifolium）是3個(gè)除蟲(chóng)菊植物品種之一，由于其花具有殺蟲(chóng)活性，所以從中世紀(jì)以來(lái)在達(dá)爾馬提亞地區(qū)一直被用作殺蟲(chóng)粉。從干的除蟲(chóng)菊中提取的活性成分被名命為除蟲(chóng)菊素，在合成殺蟲(chóng)劑開(kāi)發(fā)應(yīng)用之前，是全球可用的昆蟲(chóng)防治劑之一，但其實(shí)際使用并不方便。在1890年日本公司Dainippon Jochugiku（Kincho）的創(chuàng)建人Eiichiro Ueyama開(kāi)發(fā)了驅(qū)蚊棒（mosquito stick）[1895年發(fā)明了蚊香（mosquito coil）]后，除蟲(chóng)菊素由于能夠防治飛蟲(chóng)和易于使用的特性，其使用逐漸擴(kuò)展到全球。蚊香仍是防治蚊蟲(chóng)叮咬的最常用材料之一，且形狀沒(méi)有改變。即使現(xiàn)在，除蟲(chóng)菊素作為天然殺蟲(chóng)劑仍有需要，每年生產(chǎn)的干花有1萬(wàn)t。

從自然界已確定6種殺蟲(chóng)除蟲(chóng)菊素化合物，而除蟲(chóng)菊素I（圖1）殺蟲(chóng)活性高和含量高，是最重要的化合物。除蟲(chóng)菊素I具有獨(dú)特的酯結(jié)構(gòu)，該結(jié)構(gòu)由取代的環(huán)戊烯醇酮（cyclopentenolone）（稱為除蟲(chóng)菊醇酮，pyrethrolone）和取代的環(huán)丙烷羧酸（cyclopropanecarboxylic acid)（稱為菊酸）構(gòu)成。除蟲(chóng)菊素作用快（即速效），通過(guò)改變電壓敏感鈉通道的動(dòng)力學(xué)而使害蟲(chóng)麻痹，具有擊倒作用。此外，它們也是蚊香的活性成分，對(duì)哺乳動(dòng)物安全，具有優(yōu)異的熱蒸騰作用。然而，由于除蟲(chóng)菊素I是由許多不穩(wěn)定的結(jié)構(gòu)組成，例如三烴基取代的雙鍵、環(huán)戊烯醇酮和共軛二烯烴，故除蟲(chóng)菊素用作農(nóng)用殺蟲(chóng)劑的情況非常有限。此外，不能確保天然除蟲(chóng)菊素的供應(yīng)，而其結(jié)構(gòu)復(fù)雜，難以工業(yè)生產(chǎn)。為了解決這些困難，在50多年中，對(duì)除蟲(chóng)菊素的結(jié)構(gòu)進(jìn)行了廣泛的修飾，合成了許多衍生物，被稱為合成擬除蟲(chóng)菊酯。

圖1 除蟲(chóng)菊素I的結(jié)構(gòu)和St?udinger提出的結(jié)構(gòu)

圖2 為擬除蟲(chóng)菊酯結(jié)構(gòu)修飾的簡(jiǎn)史。對(duì)天然除蟲(chóng)菊素的醇和酸基團(tuán)的修飾合成了許多具有不同結(jié)構(gòu)特征的合成擬除蟲(chóng)菊酯。許多研究人員競(jìng)先開(kāi)發(fā)優(yōu)異的新擬除蟲(chóng)菊酯。結(jié)果，得到許多結(jié)構(gòu)修飾化合物，有30多個(gè)化合物上市。本文總結(jié)了擬除蟲(chóng)菊酯結(jié)構(gòu)修飾的歷史，其中著重于介紹結(jié)構(gòu)相似的化合物的發(fā)現(xiàn)。本文引用了盡可能多的資料（即專利和文獻(xiàn)）。

1 早期對(duì)天然除蟲(chóng)菊素結(jié)構(gòu)的研究

在20世紀(jì)早期，日本在除蟲(chóng)菊市場(chǎng)占有較大份額，日本對(duì)除蟲(chóng)菊進(jìn)行了許多早期研究。Fujitani報(bào)道了除蟲(chóng)菊素的首次分離。他在報(bào)道中稱除蟲(chóng)菊素為酯化合物。在1923年，Yamamoto報(bào)道除蟲(chóng)菊素的酸部分為3-丁烯基-2,2-二甲基環(huán)丙烷羧酸。之后，瑞士聯(lián)邦理工學(xué)院[Eidgen?ssische Technische Hochschule Zürich(ETH)]的 2位著名化學(xué)家St?udinger 和 Ru?i?ka 發(fā)表了數(shù)百頁(yè)的文章，詳細(xì)報(bào)道了對(duì)擬除蟲(chóng)菊素的結(jié)構(gòu)研究。圖1列出了他們提出的除蟲(chóng)菊素I結(jié)構(gòu)。鑒于當(dāng)時(shí)的科學(xué)水平（沒(méi)有光譜分析儀器），他們?cè)谔烊划a(chǎn)物化學(xué)方面取得重大成就，盡管現(xiàn)在知道擬議的結(jié)構(gòu)存在一些錯(cuò)誤。正確的平面結(jié)構(gòu)是在1945年提出的，1958年確定了包括立體化學(xué)在內(nèi)的完整結(jié)構(gòu)；這成為隨后開(kāi)發(fā)擬除蟲(chóng)菊酯化學(xué)結(jié)構(gòu)的基礎(chǔ)。1949年美國(guó)農(nóng)業(yè)部（USDA）發(fā)現(xiàn)了首個(gè)合成的擬除蟲(chóng)菊酯烯丙菊酯（allethrin），在1950年公開(kāi)了其專利。Sumitomo Chemical等數(shù)個(gè)公司成功商業(yè)化了烯丙菊酯，并在1953年涉足擬除蟲(chóng)菊酯業(yè)務(wù)。值得注意的是，在烯丙菊酯上市5年后，測(cè)定了除蟲(chóng)菊酯I的立體化學(xué)結(jié)構(gòu)。這表明在烯丙菊酯上市時(shí)研究人員不知道哪個(gè)異構(gòu)體有活性。

圖2 對(duì)擬除蟲(chóng)菊酯的結(jié)構(gòu)修飾樹(shù)

2 對(duì)除蟲(chóng)菊素I的醇部分進(jìn)行修飾

大多數(shù)化學(xué)家想把復(fù)雜的除蟲(chóng)菊醇酮，也即除蟲(chóng)菊素I的醇部分轉(zhuǎn)化為較簡(jiǎn)單的結(jié)構(gòu)。圖3為數(shù)種轉(zhuǎn)化嘗試。首次成功修飾合成了烯丙菊酯，在修飾過(guò)程中從不穩(wěn)定的二烯結(jié)構(gòu)中去掉1個(gè)乙烯基。與除蟲(chóng)菊素I相比，烯丙菊酯具有擊倒活性（即速效性）。即使現(xiàn)在烯丙菊酯也廣泛用作滅蚊劑的活性成分，例如蚊香和噴霧劑。1961年USDA就評(píng)估了用炔丙基取代烯丙菊酯的烯丙基的情況，但取代物的活性只有烯丙菊酯的60%。相比之下，Dainipon Jochugiku報(bào)道炔丙基衍生物的活性是烯丙菊酯的1.2倍。他們提出這種差異可能是由樣品的純度不同和/或不同的生測(cè)方法所致。隨后，Sumitomo Chemical對(duì)這部分進(jìn)行了手性合成，并成功商業(yè)化了丙炔菊酯（prallethrin）。丙炔菊酯是最好的環(huán)戊烯醇酮類擬除蟲(chóng)菊酯，特別是對(duì)蚊子、蒼蠅和蜚蠊等家庭害蟲(chóng)有擊倒活性。

St?udinger和 Ru?i?ka 在對(duì)天然除蟲(chóng)菊素的結(jié)構(gòu)闡述文章中報(bào)道了菊酸酯（chrysanthemate）的結(jié)構(gòu)修飾情況。他們發(fā)現(xiàn)取代的芐酯和一些不飽和脂肪醇酯有殺蟲(chóng)活性。USDA和McLaughlin Gormley King Co.（MGK）的Barthel等人隨機(jī)篩選了不同芐酯，發(fā)現(xiàn)了熏蟲(chóng)菊（barthrin）和芐菊酯（dimethrin）（圖3）。這些化合物對(duì)家蠅有很強(qiáng)的殺滅活性，且比除蟲(chóng)菊素I更易合成，但它們對(duì)家蠅的擊倒活性僅是除蟲(chóng)菊素I的1/10。此工作鼓勵(lì)許多科研人員進(jìn)行進(jìn)一步的修飾。首次突破是通過(guò)鄰苯二甲酰亞胺-N-羥甲基酯開(kāi)發(fā)了碳二亞胺-N-羥基甲基酯——胺菊酯（tetramethrin）。胺菊酯對(duì)家蠅的擊倒活性快于烯丙菊酯和除蟲(chóng)菊素，且對(duì)小鼠的急性經(jīng)口毒性更低。這又導(dǎo)致炔醚菊酯（imiprothrin）的發(fā)現(xiàn)，炔醚菊酯在1996年登記，對(duì)爬行昆蟲(chóng)有非常快的擊倒活性，特別是蜚蠊。

圖3 對(duì)醇部分進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾來(lái)提高快速作用活性

以上部分著重開(kāi)發(fā)具有快速作用活性的擬除蟲(chóng)菊酯。雖然所有這些化合物不一定具有優(yōu)異的殺滅昆蟲(chóng)活性，但熏蟲(chóng)菊和芐菊酯具有一定的殺滅作用，但都低于除蟲(chóng)菊素的活性。這之后，國(guó)家研究開(kāi)發(fā)公司（NRDC）的Elliott等人進(jìn)行了研究，通過(guò)對(duì)-烯丙基或?qū)?芐基苯甲醇酯開(kāi)發(fā)了5-芐基-3-糠醇酯——芐呋菊酯（resmethrin）（圖4）。然而，在那時(shí)合成取代芐基酯非常難。芐呋菊酯對(duì)不同昆蟲(chóng)有杰出的致死活性，以家用殺蟲(chóng)劑商業(yè)化，到現(xiàn)在仍是最重要的滅蚊劑之一。Dainippon Jochugiku發(fā)現(xiàn)2-糠醇酯也有重要的殺蟲(chóng)活性。特別是烯丙基被炔丙基取代的炔呋菊酯（furamethrin）作為電熱揮散劑的活性成分具有更好的效果。另一重要的是Sumitomo Chemical發(fā)現(xiàn)了苯醚菊酯（phenothrin），是芐呋菊酯的呋喃環(huán)被苯環(huán)取代產(chǎn)生的。如此取代使合成更易進(jìn)行，且提高了光穩(wěn)定性。因?yàn)檫@些特性，3-苯氧基苯甲醇被用于隨后合成許多擬除蟲(chóng)菊酯產(chǎn)品。1965年NRDC已評(píng)估了對(duì)-芐基取代的芐基醇酯。由于當(dāng)時(shí)他們沒(méi)有評(píng)估間取代物，他們失去了專利權(quán)。他們?yōu)槭裁丛诒矫丫挣サ陌l(fā)現(xiàn)方面落后于Sumitomo？他們的數(shù)據(jù)表明間-烯丙基芐基和對(duì)苯氧基芐基酯與對(duì)-烯丙基和對(duì)-芐基芐基酯相比只有弱的活性。因此，他們可能得出結(jié)論，對(duì)位取代和苯與芐基之間的亞甲基橋?qū)τ跉⑾x(chóng)活性非常重要。

圖4 對(duì)醇部分進(jìn)行了結(jié)構(gòu)修飾來(lái)提高致死活性

約在同時(shí)，BASF在不同芐基類擬除蟲(chóng)菊酯例如芐菊酯的α-位引入乙炔基，發(fā)現(xiàn)與未取代衍生物相比活性增加（圖5）。此發(fā)現(xiàn)立即被用于不同已知擬除蟲(chóng)菊酯，例如從苯醚菊酯衍生得到S-2684。然而，此轉(zhuǎn)化沒(méi)有用于芐呋菊酯，而對(duì)苯醚菊酯有很大的限制。另一方面，用氰基取代S-2684的乙炔基，增加了殺蟲(chóng)活性。S-2683的衍生物——苯醚氰菊酯被商業(yè)化，其主要被用作蜚蠊滅殺劑的活性成分。苯醚氰菊酯也被認(rèn)為是第一個(gè)II類擬除蟲(chóng)菊酯，與I類擬除蟲(chóng)菊酯相比，其具有α-氰基。到目前為止，開(kāi)發(fā)用于農(nóng)業(yè)的大多數(shù)擬除蟲(chóng)菊酯含有1個(gè)氰基。II類擬除蟲(chóng)菊酯不僅殺滅活性提高了，而且對(duì)鈉通道有不同的作用。I類擬除蟲(chóng)菊酯能夠激活鈉通道，而II類擬除蟲(chóng)菊酯延長(zhǎng)了通道的激活狀態(tài)。

圖5 在醇的α-位引入乙炔基/氰基

3 開(kāi)發(fā)保護(hù)作物活性成分的挑戰(zhàn)

苯醚氰菊酯的致死活性高于其前體擬除蟲(chóng)菊酯，雖然此劑在農(nóng)業(yè)中的應(yīng)用非常有限。苯醚氰菊酯用于農(nóng)業(yè)的缺陷首先是，與其促進(jìn)作物產(chǎn)量增加相比，其酸部分的生產(chǎn)費(fèi)用，特別是構(gòu)建環(huán)丙烷環(huán)費(fèi)用非常高；其次，酸部分的三取代雙鍵在氧氣和陽(yáng)光下不穩(wěn)定；再者，對(duì)田間生活的昆蟲(chóng)的殺蟲(chóng)譜窄。預(yù)期用一些費(fèi)用低和穩(wěn)定的亞結(jié)構(gòu)取代可能解決以上問(wèn)題。

圖6 作物保護(hù)劑苯醚氰菊酯的結(jié)構(gòu)修飾

圖6 列出了解決以上問(wèn)題的3種成功方法。首先發(fā)現(xiàn)化合物甲氰菊酯（fenpropathrin），其設(shè)計(jì)基于Tokyo大學(xué)的發(fā)現(xiàn)，此發(fā)現(xiàn)為tetrallethrin中的四甲基環(huán)丙烷羧酸可被用作擬除蟲(chóng)菊酯酸來(lái)增加在氧氣和陽(yáng)光下的穩(wěn)定性。甲氰菊酯對(duì)數(shù)種農(nóng)業(yè)害蟲(chóng)有效，特別是果樹(shù)螨。后來(lái)甲氰菊酯上市用于小眾市場(chǎng)（a niche market）。第2個(gè)方法是用價(jià)低的物質(zhì)取代環(huán)丙烷環(huán)來(lái)降低合成費(fèi)用。這可通過(guò)打開(kāi)環(huán)丙烷環(huán)，用取代苯環(huán)代替剩余部分，而合成氰戊菊酯（fenvalerate）。此化合物是用于農(nóng)業(yè)的第一個(gè)擬除蟲(chóng)菊酯化合物（特別是防治棉花害蟲(chóng)）。第3個(gè)方法是取代把雙鍵連接到鹵原子的甲基以降低光氧化的不穩(wěn)定性。1958年Farka?等人首次報(bào)道了此酸部分。他們合成了烯丙菊酯類似物，化合物的殺蟲(chóng)活性增加了。然而，他們的研究并不廣為人知，且沒(méi)有繼續(xù)，這是因?yàn)樵谒麄冞M(jìn)行研究的時(shí)候還不知道光穩(wěn)定醇部分有高的致死活性。然而，把苯醚菊酯和苯醚氰菊酯的醇部分和此酸合并在一起開(kāi)發(fā)了氯菊酯、氯氰菊酯和溴氰菊酯，它們的殺蟲(chóng)活性提高一個(gè)級(jí)別，光穩(wěn)定性也提高了。這些類似物用途廣泛，不僅用作家用殺蟲(chóng)劑，而且用作農(nóng)用殺蟲(chóng)劑。此后的工作是發(fā)現(xiàn)合成此獨(dú)特酸——菊酸的經(jīng)濟(jì)方法。為此，許多工業(yè)實(shí)驗(yàn)室競(jìng)相尋找廉價(jià)的合成菊酸的方法。

圖7總結(jié)了Elliottde專利中的合成方法。此合成過(guò)程在實(shí)驗(yàn)室水平來(lái)說(shuō)優(yōu)異，但有數(shù)個(gè)問(wèn)題需要解決：（1）需要數(shù)步化學(xué)反應(yīng)來(lái)生產(chǎn)起始材料，這不利于生產(chǎn)價(jià)低的農(nóng)業(yè)殺蟲(chóng)劑；（2）其中1步反應(yīng)有風(fēng)險(xiǎn)，如臭氧氧化反應(yīng)；（3）含有低原子經(jīng)濟(jì)反應(yīng)，例如四氯化碳與三苯基膦的反應(yīng)。

在許多公司和研究機(jī)構(gòu)企圖解決這些問(wèn)題的合成方法中，Sagami Chemical Research Center開(kāi)發(fā)的合成工藝是這次合成競(jìng)賽的獲勝者。異戊烯醇和原乙酸酯的縮合導(dǎo)致克萊森（Claisen）重排，生成3,3-二甲基-4-戊烯酸。得到的產(chǎn)物用四氯化碳濃縮，用堿處理環(huán)化得到靶標(biāo)分子。該方法是優(yōu)良的工業(yè)合成方法之一，因?yàn)槌愇煜┐迹╬renol）之外，起始原料價(jià)格便宜，并且該工藝反應(yīng)步驟少，為中性氧化還原反應(yīng)，且具有高原子經(jīng)濟(jì)性（副產(chǎn)物：甲醇和氯化鹽）。后來(lái)，工業(yè)化合成異戊烯醇的問(wèn)題被Kuraray成功解決。

圖7 Elliott專利中菊酸的合成路線

圖8 Sagami公司的菊酸合成路線

4 氟化修飾擬除蟲(chóng)菊酯結(jié)構(gòu)

在20世紀(jì)70年代氟化學(xué)在醫(yī)藥和農(nóng)藥的研究和發(fā)現(xiàn)中的應(yīng)用很普遍。氟化學(xué)也成功用于擬除蟲(chóng)菊酯化學(xué)結(jié)構(gòu)的修飾（圖9）。首個(gè)成功的例子為氟氯氰菊酯。拜耳研究表明氯氰菊酯的芐基基團(tuán)只有4-位需要氟化來(lái)提高殺蟲(chóng)活性。另一方法為氯氰菊酯的1個(gè)氯原子被三氟甲基基團(tuán)取代。此酸部分可根據(jù)圖8工藝制備，此外四氯化碳被CFC-113a（CF3CCl3）取代。Imperial Chemical Industries(ICI)、Montedison、FMC和拜耳都獨(dú)立地開(kāi)發(fā)了此方法。雖然此方法的第一個(gè)申請(qǐng)者在擬除蟲(chóng)菊酯化學(xué)中是新手，但她商業(yè)化了氯氟氰菊酯，此產(chǎn)品現(xiàn)在是農(nóng)業(yè)殺蟲(chóng)劑市場(chǎng)中銷售最好的擬除蟲(chóng)菊酯。此新的酸部分也被用于bifenthrin。Bifenthrin具有以聯(lián)苯亞結(jié)構(gòu)和鄰位甲基為特征的不同類型取代的芐基醇部分。Bifenthrin具有廣譜殺蟲(chóng)活性，特別對(duì)螨，現(xiàn)在是銷售最好的I型擬除蟲(chóng)菊酯。值得一提的是bifenthrin通常被認(rèn)為是I型擬除蟲(chóng)菊酯，因?yàn)棣?氰基不存在。然而，數(shù)個(gè)研究表明其是I型和II型擬除蟲(chóng)菊酯的混合物。

氟化學(xué)在擬除蟲(chóng)菊酯類農(nóng)藥中的顯著應(yīng)用為多氟芐酯（圖10）。第一個(gè)多氟芐酯擬除蟲(chóng)菊酯可能是Elliott報(bào)道的。他在專利文件中介紹了五氟芐基菊酸酯。雖然在專利中介紹了數(shù)個(gè)醇酯的殺蟲(chóng)試驗(yàn)結(jié)果，但沒(méi)有相關(guān)五氟芐基酯的情況。這可能是他主要研究了4-烯丙基苯甲醇酯，而此物質(zhì)僅用過(guò)氣相色譜分析的標(biāo)準(zhǔn)物。Sumitomo Chemical報(bào)道五氯芐基四甲基環(huán)丙烷羧酸酯的活性相當(dāng)于現(xiàn)有的擬除蟲(chóng)菊酯類化合物，他們的研究似乎集中在四甲基環(huán)丙烷羧酸部分。10年后，拜耳發(fā)現(xiàn)菊酸五氟芐酯對(duì)不同昆蟲(chóng)具有較高的活性。反式異構(gòu)體例如五氟苯菊酯對(duì)雙翅目昆蟲(chóng)有特別快的作用。另一方面，順式異構(gòu)體，如NAK1901與其他擬除蟲(chóng)菊酯相比具有較高的揮發(fā)性、較高的親水性和在土壤細(xì)菌作用下較高穩(wěn)定性，故能防治土壤害蟲(chóng)。五氯苯菊酯和NAK1901由于經(jīng)濟(jì)原因和/或其芐基4-氟對(duì)親核攻擊敏感在20世紀(jì)70年代末被淘汰。然而，ICI用甲基取代了4-氟開(kāi)發(fā)了含有氯氟氰菊酯的酸部分的土壤害蟲(chóng)防治劑七氟菊酯（tefluthrin）。另一方面，拜耳用氫原子取代了五氯苯菊酯中的4-氟開(kāi)發(fā)了家用殺蟲(chóng)劑四氟苯菊酯（transfluthrin）。

圖9 把氟引入擬除蟲(chóng)菊酯類化合物

圖10 多氟芐酯擬除蟲(chóng)菊酯化合物

KazuyaUJIHARA團(tuán)隊(duì)在保持殺蟲(chóng)活性的情況下從稱為norchrysantemic acid的側(cè)鏈中去除了甲基。4-甲氧基甲基衍生物甲氧芐氟菊酯（metofluthrin）以蒸氣形式對(duì)不同昆蟲(chóng)，特別是蚊子有非常高的擊倒活性。4-甲基衍生物profluthrin對(duì)危害織物的不同昆蟲(chóng)有殺蟲(chóng)活性，且其活性高于傳統(tǒng)的防蛀劑。在甲氧芐氟菊酯的酸部分中引入氰基，發(fā)現(xiàn)了momfluorothrin，此化合物不僅對(duì)家蠅而且對(duì)德國(guó)蜚蠊具有優(yōu)異的擊倒活性。它們具有活性的潛在原因可能是氰基與通道蛋白形成氫鍵，與生物靶標(biāo)間形成非共價(jià)相互作用。

5 非環(huán)丙烷和酯骨架結(jié)構(gòu)

擺脫了如上提及的2,2-二甲基環(huán)丙烷羧酸酯骨架結(jié)構(gòu)，開(kāi)發(fā)了氰戊菊酯（fenvalerate）是擬除蟲(chóng)菊酯化學(xué)發(fā)展中的突破。此發(fā)現(xiàn)進(jìn)一步激勵(lì)進(jìn)行大的結(jié)構(gòu)修飾（圖11）。由氰戊菊酯酸部分與纈氨酸的相似性啟發(fā)了第一例的結(jié)構(gòu)修飾。Zoecon用N-芳基纈氨酸取代了氰戊菊酯的酸部分，開(kāi)發(fā)了現(xiàn)在所知的氟胺氰菊酯（fluvalinate）。氟胺氰菊酯對(duì)蜜蜂的毒性非常低。另一嘗試為開(kāi)發(fā)了滴滴涕和擬除蟲(chóng)菊酯結(jié)構(gòu)組合物，Commonwealth Scientific和Industrial Research Organisation（CSIRO）在解決滴滴涕類化合物的環(huán)境問(wèn)題的構(gòu)效關(guān)系研究中最初發(fā)現(xiàn)了滴滴涕類似物，例如GH74和CP51543。然而，這些化合物由于1974年的能源危機(jī)被淘汰了。CP51543（酸部分）和擬除蟲(chóng)菊酯（醇部分）的結(jié)合化合物乙氰菊酯（cycloprothrin）具有高的殺蟲(chóng)活性，低的魚(yú)和水蚤毒性。低的水生生物毒性是水稻田用殺蟲(chóng)劑的重要特性。因此，乙氰菊酯是第一個(gè)適宜用于水稻田的擬除蟲(chóng)菊酯。

圖11 非二甲基環(huán)丙烷羧酸酯的開(kāi)發(fā)

進(jìn)行了去除酯骨架的大的結(jié)構(gòu)修飾，但得到的衍生物活性很弱。Shell研究所報(bào)道由氰戊菊酯結(jié)構(gòu)啟發(fā)開(kāi)發(fā)的醚化合物具有一定的殺蟲(chóng)活性。然而，這些化合物的活性約只有氰戊菊酯的1/100，他們的研究停止了。此開(kāi)發(fā)方向的首次突破產(chǎn)品是SD47443，此化合物中的肟醚被認(rèn)為取代了酯框架。SD47433的殺蟲(chóng)活性相當(dāng)于典型的擬除蟲(chóng)菊酯的。同時(shí)，Nissan Chemical發(fā)現(xiàn)即使α-偕二甲基苯乙酸酯和α-偕二甲基-β-丙酸苯酯等相似結(jié)構(gòu)幾乎沒(méi)有活性，但β-偕二甲基-β-苯丙酸適宜作為擬除蟲(chóng)菊酯酸。Mitsui Toatsu發(fā)現(xiàn)，缺少酯鍵羰基（即將酯鍵轉(zhuǎn)化為醚鍵）的偕二甲基衍生物具有優(yōu)異的殺蟲(chóng)活性。由此發(fā)現(xiàn)開(kāi)發(fā)了醚菊酯（etofenprox），此化合物不僅具有廣譜殺蟲(chóng)活性，而且有低的魚(yú)毒。Dainippon Jochugiku發(fā)現(xiàn)的氟硅菊酯（silafluofen）是第一個(gè)商業(yè)化有機(jī)硅殺蟲(chóng)劑，它是通過(guò)改變醚菊酯（etofenprox）的3個(gè)亞結(jié)構(gòu)得到：（1）用硅原子取代季碳；（2）用亞甲基取代醚氧；（3）受氟氯氰菊酯結(jié)構(gòu)的啟發(fā)在芐基4-位引入氟原子。硅原子取代輕微地降低了其殺蟲(chóng)活性，但大大地降低對(duì)魚(yú)的毒性。氟硅菊酯是日本魚(yú)毒分類系統(tǒng)中僅有的A類擬除蟲(chóng)菊酯化合物。

6 擬除蟲(chóng)菊酯的特殊用途

擬除蟲(chóng)菊酯的結(jié)構(gòu)多樣，每一個(gè)化合物具有特征性生物特性，一些已被商業(yè)化為特殊用途（圖12）。目前最易揮發(fā)的商業(yè)化擬除蟲(chóng)菊酯右旋烯炔菊酯（empenthrin）被廣泛用作防蛀劑的活性成分。如上提及即使拜耳已報(bào)道了α-乙炔基芐基酯，但右旋烯炔菊酯是在合成炔呋菊酯（furamethrin）的研究過(guò)程中受其α-乙炔基的啟發(fā)而得到。氟氯苯菊酯（flumethrin）是氟氯氰菊酯的（反式）氯被4-氯苯基取代生成。由于氟氯苯菊酯對(duì)牛的寄生性昆蟲(chóng)和虱有特異性活性，其被用作獸藥的活性成分。在酸的側(cè)鏈中存在結(jié)構(gòu)特異的（順式）丙烯酸的氟丙菊酯（acrinathrin）具有高的殺螨活性。

圖12 含有獨(dú)特結(jié)構(gòu)的擬除蟲(chóng)菊酯

7 總 結(jié)

USDA合成了擬除蟲(chóng)菊酯烯丙菊酯（allethrin），Sumitomo Chemical在1953年對(duì)其商業(yè)化。自此，許多研究人員加入此行列，競(jìng)先發(fā)現(xiàn)優(yōu)異的擬除蟲(chóng)菊酯類殺蟲(chóng)劑。圖13以化合物發(fā)現(xiàn)的年份為序列出了主要開(kāi)發(fā)用于農(nóng)業(yè)的擬除蟲(chóng)菊酯。從圖13可知，在1971-1984年，自氰戊菊酯（fenvalerate）商業(yè)化后，發(fā)現(xiàn)了一大批農(nóng)用擬除蟲(chóng)菊酯。這意味著即使如除蟲(chóng)菊酯I等優(yōu)異的且可在結(jié)構(gòu)上轉(zhuǎn)換的化合物也只能在大約10年內(nèi)有效地用作先導(dǎo)化合物。發(fā)現(xiàn)甲氧基丙烯酸酯類殺菌劑也有相似的狀況，其結(jié)構(gòu)可轉(zhuǎn)換，有許多商業(yè)化的產(chǎn)品。相信這些例子表明發(fā)現(xiàn)新的先導(dǎo)化合物對(duì)化學(xué)家而言始終重要。迫切需要發(fā)現(xiàn)進(jìn)一步的結(jié)構(gòu)修飾，同時(shí)保持天然除蟲(chóng)菊酯的性能，并開(kāi)發(fā)出可在人類和寵物生活的環(huán)境中使用的新型擬除蟲(chóng)菊酯，從而更好地迎接未來(lái)的挑戰(zhàn)。

圖13 以發(fā)現(xiàn)年份為序列出的主要擬除蟲(chóng)菊酯（苯醚氰菊酯后用于農(nóng)業(yè)的）