他莫昔芬在生殖領(lǐng)域的應(yīng)用進(jìn)展

陳麗，孟昱時(shí)

不孕癥是世界醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的難題之一，困擾著全世界約8%～12%的育齡夫婦[1]，生殖領(lǐng)域不斷革新的醫(yī)療技術(shù)已為數(shù)千萬不孕夫婦圓夢(mèng)。他莫昔芬（tamoxifen，TAM）作為一種選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑（selective estrogen receptor modulators，SERMs），現(xiàn)已成為雌激素受體陽性乳腺癌治療和預(yù)防的首選藥物。自從20世紀(jì)60年代TAM誕生以來，關(guān)于TAM在各個(gè)領(lǐng)域的研究日趨深入。利用TAM在不同靶組織中具有不同生物活性的特點(diǎn)，除乳腺癌以外，TAM在調(diào)節(jié)內(nèi)分泌代謝、維護(hù)骨平衡、降低心血管疾病發(fā)生等方面均有一定的治療作用[2]。近年來，隨著科學(xué)研究的不斷進(jìn)展，現(xiàn)已有一些臨床試驗(yàn)表明TAM可能會(huì)使特定不孕患者群體獲益，越來越多的學(xué)者開始關(guān)注TAM在生殖領(lǐng)域的作用及其在相關(guān)疾病的治療中所起到的作用，本文就近年來國內(nèi)外關(guān)于TAM在生殖領(lǐng)域應(yīng)用現(xiàn)狀進(jìn)行綜述，以期發(fā)現(xiàn)TAM潛在的臨床價(jià)值及應(yīng)用前景。

1 TAM的藥理作用

TAM本身被認(rèn)為是一種前藥，其主要代謝物4-羥基N-去甲基TAM和4-羥基TAM具有高效活性，它們與雌激素受體的結(jié)合比TAM本身強(qiáng)100倍。其化學(xué)結(jié)構(gòu)與枸櫞酸氯米芬（clomiphene citrate，CC）相類似，存在E型和Z型兩種異構(gòu)體，E型具有弱雌激素作用，而Z型具有抗雌激素作用。TAM口服吸收良好，經(jīng)肝微粒體酶氧化代謝，4～7 h即達(dá)血藥濃度峰值，半衰期7～14 d，停藥后其生物活性可能保留數(shù)周，主要經(jīng)膽汁、糞便排泄，在尿液中排泄極少[3]。作為一種與雌激素受體具有高親和力的SERMs，其通過調(diào)節(jié)含有雌激素受體的細(xì)胞、組織和器官的反應(yīng)，根據(jù)靶組織的不同發(fā)揮雌激素作用或抗雌激素作用[4]。

2 TAM臨床療效的作用機(jī)制

2.1 促排卵作用 TAM通過在下丘腦-垂體-卵巢軸（hypothalamus-pituitary-ovarian axis，HPO軸）占據(jù)雌激素受體結(jié)合位點(diǎn)，干擾雌激素對(duì)HPO軸的負(fù)反饋?zhàn)饔?，增加促性腺激素釋放激素（gonadotropinreleasing hormone，GnRH）分泌，促進(jìn)卵泡刺激素（follicle stimulating hormone，F(xiàn)SH）和黃體生成激素（luteinizing hormone，LH）生成，從而啟動(dòng)卵泡發(fā)育、成熟、排卵和黃體形成等。也有研究表明TAM可以在不涉及HPO軸的情況下，直接作用于卵巢顆粒細(xì)胞，從而刺激卵泡募集、發(fā)育[5]。

2.2 促進(jìn)子宮內(nèi)膜增殖 子宮內(nèi)膜是雌激素特定敏感的靶組織，TAM對(duì)子宮內(nèi)膜具有類雌激素作用，可以促進(jìn)子宮內(nèi)膜增殖，確切的作用機(jī)制可能與以下有關(guān)。①雌激素途徑：TAM通過激活雌激素受體和調(diào)節(jié)雌激素應(yīng)答基因的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，刺激G蛋白耦聯(lián)雌激素受體表達(dá)，促進(jìn)子宮內(nèi)膜腺體增生和修復(fù)，同時(shí)提高雌激素在子宮內(nèi)膜局部生物合成及代謝，改善子宮內(nèi)膜厚度；②非雌激素途徑：直接通過體內(nèi)或體外途徑影響子宮內(nèi)膜，TAM能夠上調(diào)血管內(nèi)皮生長因子、胰島素樣生長因子-1、細(xì)胞增殖標(biāo)志物如Ki67等細(xì)胞因子的表達(dá)，促進(jìn)子宮內(nèi)膜微血管形成，改善子宮內(nèi)膜微環(huán)境，促進(jìn)內(nèi)膜發(fā)育[6]。

2.3 改善精子質(zhì)量 在男性不育治療中，睪丸是男性生殖系統(tǒng)的核心。TAM可能通過以下機(jī)制改善精子參數(shù)：TAM可阻斷下丘腦和垂體水平的負(fù)反饋，促進(jìn)GnRH以及FSH、LH的釋放，從而間接調(diào)控睪丸類固醇激素的合成和精子的產(chǎn)生[7-8]。TAM對(duì)睪丸間質(zhì)細(xì)胞具有直接作用，通過增加間質(zhì)細(xì)胞對(duì)LH的敏感性，促進(jìn)睪酮分泌及生精細(xì)胞增殖，改善患者精子總數(shù)、精子濃度。近來有研究表明TAM通過降低精子細(xì)胞內(nèi)活性氧生成，減少氧化應(yīng)激對(duì)線粒體的損害，進(jìn)而改善精子活力，提高精子質(zhì)量。

2.4 抗腫瘤作用 TAM抗腫瘤作用可能歸因于其抗雌激素活性，雌激素通過自分泌或旁分泌途徑刺激腫瘤生長，TAM可競(jìng)爭(zhēng)性與腫瘤細(xì)胞雌激素受體結(jié)合，抑制雌激素調(diào)節(jié)基因的表達(dá)，阻滯細(xì)胞周期的G1期，使細(xì)胞增殖減慢，導(dǎo)致細(xì)胞增殖和細(xì)胞丟失失衡，抑制或阻礙癌細(xì)胞的生長和轉(zhuǎn)移。此外，TAM也可能直接導(dǎo)致程序性細(xì)胞死亡，與共抑制因子相互作用，遏制癌細(xì)胞的無限繁殖[9]。

3 TAM在生殖領(lǐng)域的臨床應(yīng)用

3.1 排卵障礙 誘導(dǎo)排卵作為治療不孕癥的重要環(huán)節(jié)，能夠?yàn)榕怕颜系K的女性提供有效的治療。CC作為誘導(dǎo)排卵的一線藥物，具有排卵率高、妊娠率低的特點(diǎn)，約20%～25%的不孕癥患者對(duì)CC耐藥。TAM于1971年首次作為無排卵不孕女性的促排卵藥物[10]，其化學(xué)結(jié)構(gòu)類似CC，但在誘導(dǎo)排卵中可以避免CC的許多不利影響。Jie等[11]對(duì)12項(xiàng)研究共2 030個(gè)促排卵周期進(jìn)行薈萃分析發(fā)現(xiàn)，雖然在隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)亞組中TAM和CC治療結(jié)局相似，但在病例對(duì)照研究亞組中，與CC相比，TAM具有更高的排卵率和妊娠率，這提示TAM和CC對(duì)排卵率和妊娠率的影響可能存在一定差異。Gadipudi等[12]前瞻性觀察74例CC治療3個(gè)周期失敗的多囊卵巢綜合征（PCOS）患者，觀察不同劑量（40 mg，80 mg）TAM對(duì)無排卵性不孕婦女的療效，發(fā)現(xiàn)在服用TAM后排卵率可達(dá)40%～67%，且隨著TAM劑量增加，排卵率隨之增加。另有研究指出對(duì)CC耐藥的PCOS患者添加TAM后，不僅能夠提高排卵率，妊娠率也顯著提高，認(rèn)為TAM是CC的一個(gè)很好的替代選擇[13]。近來，一項(xiàng)前瞻性研究發(fā)現(xiàn)相對(duì)于CC，子宮內(nèi)膜較薄的患者給予TAM治療更有利于促排卵，且對(duì)子宮內(nèi)膜沒有產(chǎn)生不良反應(yīng)[14]。TAM可能具有類似CC刺激卵泡發(fā)育的作用，并避免CC對(duì)子宮內(nèi)膜的不利影響。這表明TAM是一種良好的促排卵藥物，可能是CC耐藥或CC治療后子宮內(nèi)膜發(fā)育不良患者的優(yōu)選方案。

3.2 薄型子宮內(nèi)膜的準(zhǔn)備 子宮內(nèi)膜厚度（endometrial thickness，EMT）被認(rèn)為是子宮內(nèi)膜容受性的一個(gè)標(biāo)志，有研究表明，過薄的子宮內(nèi)膜（EMT＜7 mm）會(huì)影響胚胎種植，導(dǎo)致著床失敗[15]。子宮內(nèi)膜被評(píng)估為“薄”，醫(yī)生和患者都將面臨治療方案的選擇。與CC不同，TAM 在子宮內(nèi)膜和宮頸黏液中起激動(dòng)劑的作用。在黃體中期，TAM可能會(huì)增強(qiáng)子宮內(nèi)膜糖原含量以及雌孕激素水平表達(dá)，從而改善子宮內(nèi)膜容受性[16]。Sharma等[16]對(duì)502例既往宮腔內(nèi)人工授精周期應(yīng)用CC促排治療后EMT＜7 mm的不孕癥女性進(jìn)行前瞻性研究，將其隨機(jī)分為枸櫞酸克羅米芬組、他莫昔芬組和連續(xù)尿源性卵泡刺激素組。據(jù)報(bào)道，與CC相比，他莫昔芬組和促性腺激素組的妊娠率和活產(chǎn)率顯著升高（P＜0.004），而對(duì)CC治療后子宮內(nèi)膜反應(yīng)不良的患者應(yīng)用TAM后能夠明顯改善子宮內(nèi)膜厚度（P＜0.001）。Ke等[6]募集了266例既往周期子宮內(nèi)膜厚度＜7.5 mm而取消移植的患者，發(fā)現(xiàn)在冷凍胚胎移植周期中應(yīng)用TAM可以改善子宮內(nèi)膜厚度，同時(shí)明顯提高血清雌激素水平，為促進(jìn)胚胎和內(nèi)膜同步發(fā)育提供適宜的激素環(huán)境。這表明無論在宮腔內(nèi)人工授精周期還是冷凍胚胎移植周期，TAM給藥后均可改善子宮內(nèi)膜厚度[6,16-17]，且妊娠結(jié)局具有明顯的優(yōu)勢(shì)[6,16]。其中一項(xiàng)研究結(jié)果雖然表明TAM對(duì)妊娠結(jié)局作用不大，但TAM可以用較少的促性腺激素獲得相同優(yōu)勢(shì)卵泡和妊娠率，這對(duì)患者來說更加經(jīng)濟(jì)、有效[17]。TAM似乎為薄型子宮內(nèi)膜患者提供一種新的內(nèi)膜準(zhǔn)備方案，TAM用藥后體內(nèi)高水平的雌激素和適宜的子宮內(nèi)膜厚度，有助于受精卵著床，提高妊娠率。

3.3 特發(fā)性不育癥 據(jù)世界衛(wèi)生組織統(tǒng)計(jì)，高達(dá)75%的男性不育癥沒有闡明病因，故將此類患者稱為特發(fā)性不育癥[18]。三十年前，TAM作為特發(fā)性不育癥的經(jīng)驗(yàn)性治療方法被引進(jìn)并被提議作為一線治療藥物[19]。目前公認(rèn)的是TAM可以提高精子濃度[20]，但對(duì)精子活力及妊娠結(jié)局的作用仍存在爭(zhēng)議。Cannarella等[21]認(rèn)為TAM僅改善了精子數(shù)量和精子形態(tài)，對(duì)精子總活動(dòng)力和妊娠率沒有任何顯著影響。然而，兩項(xiàng)薈萃分析表明[22-23]，TAM對(duì)改善精子濃度和活力均有積極的影響，且接受TAM治療的特發(fā)性不育癥患者配偶懷孕機(jī)會(huì)是未使用者配偶的2.4倍。還有研究表明TAM的抗氧化作用在改善精子畸形率方面也發(fā)揮一定效果[8]，TAM通過減輕氧化應(yīng)激對(duì)線粒體的影響，保護(hù)精子結(jié)構(gòu)免受自由基影響，改善內(nèi)環(huán)境及線粒體功能，進(jìn)而提高精子質(zhì)量。盡管有許多學(xué)者認(rèn)為經(jīng)驗(yàn)性治療在這方面無效，但其中一些治療已經(jīng)成功地將精液樣本從無精子癥升級(jí)到擁有幾千個(gè)精子的樣本，這對(duì)于胞漿內(nèi)單精子注射（intracytoplasmic sperm injection，ICSI）助孕來說已經(jīng)足夠[24]。另外，Moein等[25]也發(fā)現(xiàn)，TAM治療3個(gè)月后可以提高精液或睪丸組織中的精子回收率，為其配偶增加后期懷孕機(jī)會(huì)。通過TAM優(yōu)化精子參數(shù)提高單精子細(xì)胞的生育潛力后聯(lián)合應(yīng)用ICSI，對(duì)特發(fā)性不育癥患者似乎是極具潛力及價(jià)值的。

3.4 癌癥患者生育力保存 隨著人們逐漸重視癌癥化療對(duì)生殖系統(tǒng)的不良影響，許多患者通過輔助生殖技術(shù)以保存其生育能力。目前，卵巢組織冷凍保存、卵母細(xì)胞或胚胎冷凍保存是最常見的生育力保存策略?？刂菩月殉泊碳ぃ╟ontrolled ovarian stimulation，COS）可誘發(fā)多卵泡的發(fā)育和成熟，是獲得卵母細(xì)胞或胚胎的第一步，但COS會(huì)增加癌癥患者暴露于高雌二醇水平的風(fēng)險(xiǎn)，為減少乳腺癌患者潛在風(fēng)險(xiǎn)往往選擇自然周期治療。然而，自然周期通常只能獲得單個(gè)胚胎，為了增加可供冷凍保存的卵母細(xì)胞或胚胎數(shù)量，有研究者利用TAM具有抗腫瘤和刺激卵巢的雙重作用進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)與自然周期相比，TAM誘導(dǎo)排卵后可以顯著增加成熟卵母細(xì)胞和胚胎的數(shù)量，并降低周期取消率[26]。目前，常規(guī)COS可能會(huì)增加或延遲乳腺癌患者的治療，Cavagna等[27]將TAM應(yīng)用于一個(gè)靈活的COS方案，在月經(jīng)不同時(shí)期進(jìn)行COS，發(fā)現(xiàn)其結(jié)果與標(biāo)準(zhǔn)的早卵泡期方案一樣有效。這意味著無論處于月經(jīng)周期的任何階段，均可以根據(jù)不同患者情況制定出個(gè)性化的卵巢刺激方案，為乳腺癌患者保留生育能力提供一種安全有效的方法。

4 安全性評(píng)估

藥物的安全性是臨床研究中不容忽視的問題，TAM在生殖應(yīng)用的安全性備受關(guān)注。根據(jù)一項(xiàng)薈萃分析發(fā)現(xiàn)，與使用TAM相關(guān)的不良反應(yīng)主要有潮熱、頭痛、惡心、皮疹、睪丸增大、性欲減退和視覺障礙，但多數(shù)癥狀輕微[28]。有學(xué)者提出擔(dān)心在備孕期間服用TAM會(huì)增加致畸的風(fēng)險(xiǎn)[29]，長期應(yīng)用還會(huì)增加子宮內(nèi)膜癌變可能。關(guān)于孕期使用TAM會(huì)增加胎兒畸形風(fēng)險(xiǎn)的擔(dān)憂主要是基于動(dòng)物研究和一些人類病例報(bào)告，但目前仍沒有高質(zhì)量循證醫(yī)學(xué)證據(jù)表明二者之間存在因果關(guān)系[30]。此外，多數(shù)學(xué)者認(rèn)為短期使用TAM誘導(dǎo)排卵不會(huì)對(duì)卵母細(xì)胞和胚胎發(fā)育產(chǎn)生不利影響[31-32]。同時(shí)，TAM在大多數(shù)不育男性中也具有較好的耐受性，現(xiàn)有的臨床研究未見嚴(yán)重不良事件報(bào)道[33]。田小龍等[34]對(duì)27例應(yīng)用TAM治療后獲得臨床妊娠的薄型子宮內(nèi)膜的患者進(jìn)行了隨訪，無一例患者發(fā)生子宮內(nèi)膜病變，且均娩出正常胎兒，表明TAM用于子宮內(nèi)膜的準(zhǔn)備可能是安全的。對(duì)化療開始前應(yīng)用TAM的患者進(jìn)行3～10年隨訪后發(fā)現(xiàn)，服用TAM的患者癌癥復(fù)發(fā)和晚期死亡率的風(fēng)險(xiǎn)并沒有增加[35]。但由于目前臨床實(shí)踐有限，隨訪難度大，目前多數(shù)研究樣本量較小，異質(zhì)性較大，缺乏嚴(yán)格匹配。因此，在今后臨床試驗(yàn)中對(duì)參與者應(yīng)進(jìn)行更長時(shí)間的隨訪，加強(qiáng)TAM安全性的監(jiān)測(cè)，從更嚴(yán)格的雙盲隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)中的數(shù)據(jù)來確定其安全性、有效性。

5 結(jié)語

綜上所述，TAM具有促排卵率高、對(duì)子宮內(nèi)膜影響少、優(yōu)化精子參數(shù)且作為內(nèi)分泌治療不良反應(yīng)較少、價(jià)格低廉等優(yōu)點(diǎn)，在治療排卵障礙、薄型子宮內(nèi)膜、特發(fā)性不育癥、癌癥患者生育力保存等人群中體現(xiàn)出一定的價(jià)值。但TAM在生殖領(lǐng)域的應(yīng)用仍處于超說明書用藥，且臨床上TAM的使用方法存在差異，多屬于經(jīng)驗(yàn)性用藥。因此，亟需更多醫(yī)學(xué)研究深入發(fā)現(xiàn)TAM具體作用機(jī)制及大樣本的數(shù)據(jù)提供更準(zhǔn)確的理論依據(jù)，以進(jìn)一步評(píng)估使用TAM的風(fēng)險(xiǎn)和益處，從而為TAM在生殖領(lǐng)域的臨床應(yīng)用提供規(guī)范使用適應(yīng)證及最佳使用劑量。