骨微環(huán)境相關(guān)細(xì)胞對腫瘤細(xì)胞骨轉(zhuǎn)移的作用及機(jī)制

曾刊 李鑫 汪成林 楊靜 葉玲

口腔疾病研究國家重點實驗室 國家口腔疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心四川大學(xué)華西口腔醫(yī)院牙體牙髓病科 成都 610041

腫瘤骨轉(zhuǎn)移是腫瘤晚期的表現(xiàn)之一，腫瘤發(fā)生骨轉(zhuǎn)移往往預(yù)示著病情惡化，與患者的生存率有較大的關(guān)系，給患者及家屬帶來極大的身體和經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)[1]。因此，對腫瘤骨轉(zhuǎn)移過程的研究分析成為了當(dāng)前研究熱點。腫瘤骨轉(zhuǎn)移是腫瘤轉(zhuǎn)移中較為頻繁的一種轉(zhuǎn)移方式，其特殊之處在于轉(zhuǎn)移灶是代謝較為活躍的骨組織。腫瘤細(xì)胞進(jìn)入骨組織，成為浸潤腫瘤細(xì)胞（disseminated tumor cell，DTC）后，從其定植到擴(kuò)增，再到明顯臨床癥狀，往往經(jīng)歷數(shù)年甚至數(shù)十年的休眠，最終才會成為腫瘤轉(zhuǎn)移灶[2-3]。該定植、休眠及活化過程中，腫瘤細(xì)胞與骨組織微環(huán)境中細(xì)胞的密切交流，是導(dǎo)致腫瘤骨轉(zhuǎn)移休眠的重要影響因素。

骨微環(huán)境中的細(xì)胞豐富，最具代表的細(xì)胞有成骨細(xì)胞、破骨細(xì)胞、骨髓基質(zhì)細(xì)胞、免疫細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞等。成骨細(xì)胞與破骨細(xì)胞是腫瘤骨轉(zhuǎn)移過程中引起溶骨性、成骨性或混合性骨轉(zhuǎn)移的關(guān)鍵因素[4]；而骨髓基質(zhì)細(xì)胞在腫瘤骨轉(zhuǎn)移初期對腫瘤轉(zhuǎn)移有一定抑制作用[5]；同時，免疫細(xì)胞的免疫監(jiān)視、免疫殺傷、配合破骨細(xì)胞形成轉(zhuǎn)移前病灶作用[6]以及血管內(nèi)皮細(xì)胞的骨營養(yǎng)供給作用[7]，在骨轉(zhuǎn)移過程中也起重要作用。腫瘤骨轉(zhuǎn)移過程中，腫瘤細(xì)胞除自身調(diào)節(jié)外，還與骨微環(huán)境中的細(xì)胞發(fā)生作用，本文對這一作用及機(jī)制進(jìn)行綜述。

1 腫瘤細(xì)胞的自我調(diào)節(jié)

腫瘤細(xì)胞浸入骨微環(huán)境中成為DTC，對自身的調(diào)節(jié)是決定其是否能在骨微環(huán)境中長期潛伏、休眠的重要條件。腫瘤細(xì)胞這種自我調(diào)節(jié)是其對抗自身免疫和化學(xué)藥物的重要機(jī)制[8]。腫瘤細(xì)胞初期定植時，往往伴隨腫瘤細(xì)胞表面的受體纖連蛋白（fibronectin，F(xiàn)N）的低表達(dá)，黏著斑激酶（focal adhesion kinase，F(xiàn)AK）-Ras-細(xì)胞外信號調(diào)節(jié)激酶（extracellular signal regulated kinase，ERK）信號通路減弱；尿激酶受體調(diào)節(jié)的α5β1整合素激活反應(yīng)減少，而β1整合素激活過程受損會致使P38-絲裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinases，MAPK）信號通路激活[9-11]。高ERK/P38比例是細(xì)胞有絲分裂的前提，所以早期腫瘤細(xì)胞高P38通路活性與低ERK通路活性致使腫瘤細(xì)胞增殖減弱，導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞持續(xù)性休眠[12]。另外，當(dāng)腫瘤細(xì)胞遭遇苛刻條件，如：缺氧、低血糖、高酸環(huán)境等，腫瘤細(xì)胞能改變蛋白質(zhì)在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中的修飾，這種應(yīng)激耐受稱為“折疊蛋白反應(yīng)”（unfolded protein response，UPR）[13]。內(nèi)質(zhì)網(wǎng)產(chǎn)生應(yīng)激后，增強(qiáng)P38通路，誘導(dǎo)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)產(chǎn)生應(yīng)激標(biāo)志物葡萄糖調(diào)節(jié)蛋白78（glucose regulated protein 78，GRP78），促使腫瘤細(xì)胞休眠。腫瘤細(xì)胞除了抑制自身增殖外，亦通過自噬作用，控制自己的數(shù)量[14]。腫瘤細(xì)胞自噬主要和哺乳動物雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin，mTOR）有關(guān)，其中較為重要的是mTORC1抑制，mTORC1主要調(diào)控自噬相關(guān)UNC-51樣激酶1（UNC-51-like kinase，ULK）和自噬相關(guān)蛋白（autophagy-related protein，ATG）基因[15]。例如：當(dāng)細(xì)胞營養(yǎng)缺失時，mTORC1激酶活性降低，ULK及ATG誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞自噬，從而使腫瘤細(xì)胞進(jìn)入休眠。另外，腫瘤細(xì)胞亦會分泌一些因子，對其骨轉(zhuǎn)移過程產(chǎn)生重要作用。其中比較有趣的是dickkopf-1（DKK1），DKK1是無翅型小鼠乳房腫瘤病毒整合位點家族（wingless-type mice mammary tumour virus integrationsite family，WNT）信號通路的抑制劑，WNT信號通路參與了腫瘤細(xì)胞的增殖生長，部分研究表明DKK1升高，能促進(jìn)腫瘤休眠[16]。與此相反的是，有部分實驗證明高水平DKK1會誘導(dǎo)乳腺癌腫瘤骨轉(zhuǎn)移溶骨性病灶的發(fā)生，這可能與DKK1調(diào)節(jié)成骨細(xì)胞有關(guān)。這些結(jié)果表明DKK1除了調(diào)節(jié)腫瘤細(xì)胞休眠以外，還可能通過調(diào)節(jié)腫瘤細(xì)胞微環(huán)境，促進(jìn)腫瘤從休眠中活化[17]。腫瘤細(xì)胞自身調(diào)節(jié)是腫瘤細(xì)胞周期靜止的主要方式，在研究腫瘤骨轉(zhuǎn)移微環(huán)境影響轉(zhuǎn)移因素時，應(yīng)當(dāng)注重骨微環(huán)境與腫瘤細(xì)胞內(nèi)在因素的聯(lián)系。

2 成骨細(xì)胞與腫瘤細(xì)胞

腫瘤細(xì)胞與成骨細(xì)胞的相互作用主要體現(xiàn)在成骨細(xì)胞促進(jìn)腫瘤細(xì)胞黏附和定植方面。隨著對腫瘤骨轉(zhuǎn)移的不斷研究和發(fā)展，越來越多的實驗[18]提出了“轉(zhuǎn)移前病灶”這一概念，即腫瘤細(xì)胞到達(dá)靶器官后，成為DTC，進(jìn)入休眠期，短期內(nèi)不再增殖活化，甚至表達(dá)為Ki67陰性細(xì)胞。而在腫瘤骨轉(zhuǎn)移過程中，DTC的定植與成骨細(xì)胞息息相關(guān)。因此，有學(xué)者[19-20]提出將腫瘤細(xì)胞骨轉(zhuǎn)移最初定植的位置稱為“成骨細(xì)胞龕”。成骨細(xì)胞之所以與腫瘤細(xì)胞早期定植及休眠有重要關(guān)系，其中一組關(guān)鍵分子是基質(zhì)細(xì)胞衍生因子-1（stromal cell-derived factor 1，SDF-1）及半胱氨酸-X-半胱氨酸趨化因子受體4（cysteine-X-chemokine receptor，CXCR4）[21-23]。SDF-1又稱CXCL12，由成骨細(xì)胞高表達(dá)，而腫瘤細(xì)胞高表達(dá)CXCR4，意味著腫瘤細(xì)胞對成骨細(xì)胞有高度的趨化性，腫瘤細(xì)胞到達(dá)成骨細(xì)胞龕之后，激活CXCL12/CXCR4通路，增強(qiáng)腫瘤增殖及侵襲能力[24]。此外，有研究[18]表明，早期骨轉(zhuǎn)移腫瘤細(xì)胞激活過程與成骨細(xì)胞細(xì)胞膜上的N-鈣黏蛋白（N-cadherin，N-cad）和腫瘤細(xì)胞細(xì)胞膜上的E-鈣黏蛋白（E-cadherin，E-cad）有關(guān)，成骨細(xì)胞上的N-cad與腫瘤細(xì)胞上的E-cad結(jié)合后，能激活腫瘤細(xì)胞內(nèi)的mTOR信號通路，促進(jìn)休眠的腫瘤細(xì)胞活化增殖。參與該過程的還包括CD151、Ca+[25-26]等。除此之外，成骨細(xì)胞也參與腫瘤細(xì)胞休眠激活后的增殖過程，主要表現(xiàn)為成骨細(xì)胞參與腫瘤細(xì)胞與骨微環(huán)境的“惡性循環(huán)”，表現(xiàn)為骨微環(huán)境破壞與腫瘤細(xì)胞增殖通過釋放各種生長因子相互促進(jìn)[27-28]。其中較為重要的包括白細(xì)胞介素-6（interleukin-6，IL-6）、轉(zhuǎn)化生長因子-β（transforming growth factor-β，TGF-β）、甲狀旁腺激素相關(guān)蛋白（parathyroid hormone-related protein，PTHrP）、細(xì)胞核因子κB受體活化因子配體（receptor activator of nuclear factor-κB ligand，RANKL）等。IL-6作為“惡性循環(huán)”中的重要參與因子[29-30]，其來源主要包括腫瘤細(xì)胞自分泌、骨轉(zhuǎn)移破骨過程產(chǎn)生、成骨細(xì)胞分泌等。IL-6參與“惡性循環(huán)”過程，主要體現(xiàn)為：一方面，IL-6直接作用于腫瘤細(xì)胞，其促進(jìn)上皮間充質(zhì)化的作用，能加重腫瘤細(xì)胞惡性化；另一方面，IL-6作用于成骨細(xì)胞，能誘導(dǎo)成骨細(xì)胞表達(dá)RANKL，通過骨保護(hù)素（osteoprotegerin，OPG）、RANKL、細(xì)胞核因子κB受體活化因子（receptor activator of nuclear factor-κB，RANK），即OPG-RANKL-RANK信號軸，直接作用于破骨細(xì)胞，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞破骨進(jìn)程，打破骨改建平衡，致使腫瘤組織水平上活化，誘導(dǎo)腫瘤進(jìn)展。RANKL作為成骨細(xì)胞表達(dá)分泌的重要因子，存在于成骨細(xì)胞表面或者由成骨細(xì)胞分泌入骨微環(huán)境，主要起調(diào)節(jié)骨改建過程的作用。而有研究[31]表明，細(xì)胞膜上的RANKL除了起到調(diào)節(jié)骨改建過程，還有誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞進(jìn)入成骨細(xì)胞龕的作用，因為部分腫瘤細(xì)胞也表達(dá)RANK。另外，現(xiàn)研究階段已證實，TGF-β信號通路是腫瘤細(xì)胞與成骨細(xì)胞交流的重要通路，主要過程也是通過TGF-β誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞表達(dá)PTHrP[32]，從而誘使成骨細(xì)胞加強(qiáng)RANKL的分泌，導(dǎo)致上述過程的進(jìn)一步加強(qiáng)。目前的研究表明，成骨細(xì)胞在腫瘤骨轉(zhuǎn)移早期主要通過各類受體輔助腫瘤細(xì)胞定植，腫瘤骨轉(zhuǎn)移后期則主要參與“惡性循環(huán)”促進(jìn)腫瘤增殖。

3 破骨細(xì)胞與腫瘤細(xì)胞

破骨細(xì)胞是腫瘤細(xì)胞骨轉(zhuǎn)移過程中的重要促進(jìn)因子。在腫瘤骨轉(zhuǎn)移早期，血管細(xì)胞黏附分子1（vascular cell adhesion molecule 1，VCAM1）與整合素家族是介導(dǎo)腫瘤細(xì)胞與破骨細(xì)胞聯(lián)系的重要分子[33]。腫瘤細(xì)胞高表達(dá)VCAM1與破骨細(xì)胞表達(dá)的α4β1整合素相互作用，能募集破骨前體細(xì)胞，啟動破骨進(jìn)程，最終誘導(dǎo)腫瘤骨轉(zhuǎn)移的溶骨性臨床表現(xiàn)。一旦破骨進(jìn)程啟動，骨微環(huán)境中的“惡性循環(huán)”也隨之啟動。破骨細(xì)胞是“惡性循環(huán)”中的重要效應(yīng)細(xì)胞，具體體現(xiàn)在其直接打破原有骨改建平衡，啟動溶骨效應(yīng)，使無癥狀的腫瘤休眠期進(jìn)入溶骨性骨轉(zhuǎn)移臨床表現(xiàn)期。腫瘤細(xì)胞分泌的PTHrP和Notch信號通路配體Jagged1[34]是參與破骨惡性循環(huán)的重要因子。PTHrP與成骨細(xì)胞分泌RANKL，啟動經(jīng)典OPG-RANKL-RANK信號軸促進(jìn)破骨進(jìn)程有關(guān)；而Jagged卻直接作用于破骨細(xì)胞，加速破骨過程，推進(jìn)腫瘤骨轉(zhuǎn)移過程。其實，腫瘤骨轉(zhuǎn)移過程，也離不開破骨的重要因子，其中最具代表的是金屬基質(zhì)蛋白酶（metal matrix proteinase，MMP）家族[35]。研究[36]表明，在乳腺癌小鼠模型中，具有血栓反應(yīng)蛋白基的分解素（a disintegrin and metalloproteinase with thrombospondin motifs 1，ADAMTS1）和MMP1協(xié)調(diào)旁分泌系統(tǒng)，調(diào)節(jié)骨微環(huán)境，進(jìn)而導(dǎo)致破骨形成，促使腫瘤細(xì)胞進(jìn)一步活化。另外，腫瘤細(xì)胞自身也能同過分泌乙酰肝素酶（heparanase，HPSE）促進(jìn)破骨過程[37]，輔助自身進(jìn)一步轉(zhuǎn)移。而抑制破骨進(jìn)程的藥物，如蛋白酶抑制劑組織抑制因子（tissue inhibitors of metalloproteinase 2，TIMP2）、乳腺絲抑蛋白（maspin）卻能抑制腫瘤細(xì)胞活化[38]，延長腫瘤休眠期。從目前的研究進(jìn)展來看，破骨細(xì)胞在腫瘤骨轉(zhuǎn)移及骨改建過程中均起到重要作用，為重要的效應(yīng)細(xì)胞，特異性抑制腫瘤破骨進(jìn)程將極大地提高腫瘤骨轉(zhuǎn)移患者的生存質(zhì)量。

4 骨髓基質(zhì)細(xì)胞與腫瘤細(xì)胞

腫瘤細(xì)胞浸潤入骨髓中后，骨髓基質(zhì)細(xì)胞對腫瘤細(xì)胞休眠過程有重要影響。骨髓基質(zhì)細(xì)胞中生長停滯特異性蛋白6（growth arrest-specific 6，GAS6），作為受體酪氨酸激酶亞家族成員MER、TYRO3及AXL的配體，調(diào)節(jié)造血干細(xì)胞的休眠過程[39]。當(dāng)DTC侵入骨微環(huán)境后，GAS6有類似的調(diào)節(jié)作用。GAS6與腫瘤沉默和腫瘤特異性轉(zhuǎn)移部位有關(guān)[40]。與后肢骨相比，前肢骨GAS6表達(dá)更高，其轉(zhuǎn)移率也偏低。而腫瘤細(xì)胞在GAS6-/-來源的椎體中比GAS6+/+中生長得更好。成骨細(xì)胞表達(dá)的膜聯(lián)蛋白Ⅱ（Annexin Ⅱ）亦能通過GAS6調(diào)節(jié)腫瘤細(xì)胞休眠，其與腫瘤細(xì)胞上的Annexin ⅡR結(jié)合啟動腫瘤細(xì)胞中的AXL、TYRO3、MER的轉(zhuǎn)錄過程，這些恰好是GAS6發(fā)揮誘導(dǎo)腫瘤休眠的重要受體，因此能誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞進(jìn)入休眠[41]。骨形態(tài)發(fā)生蛋白7（bone morphogenetic protein 7，BMP7）是由骨髓基質(zhì)細(xì)胞分泌的分泌蛋白，能與腫瘤細(xì)胞上的BMPR2結(jié)合，抑制ERK信號通路和激活P38，從而誘導(dǎo)DTC的休眠，因此破壞這一過程能誘導(dǎo)腫瘤逃離休眠[42]。另外有些研究[6]發(fā)現(xiàn)，腫瘤細(xì)胞與骨髓基質(zhì)細(xì)胞通過縫隙連接和外泌體進(jìn)行微小RNA（micro RNA，miRNA）傳遞，以促進(jìn)腫瘤細(xì)胞休眠，這些miRNA誘導(dǎo)細(xì)胞周期蛋白D1（cyclin D1）、細(xì)胞周期蛋白D3（cyclin D3）、細(xì)胞周期蛋白C（cyclin C）降低及誘導(dǎo)細(xì)胞周期蛋白依賴激酶抑制因子4（cyclin-dependent kinase 4，CDK4）、p21增加，從而達(dá)到細(xì)胞周期阻滯，抑制腫瘤細(xì)胞增殖，進(jìn)入休眠。微環(huán)境調(diào)節(jié)細(xì)胞休眠的過程與mTOR信號通路有關(guān)[43]。前列腺癌與ST2細(xì)胞共培養(yǎng)顯著抑制了腫瘤細(xì)胞增長。腫瘤細(xì)胞與ST2細(xì)胞共培養(yǎng)增加了腫瘤細(xì)胞TANK結(jié)合激酶1（TANK-binding kinase 1，TBK-1）的表達(dá)。TBK-1與mTOR共定位，而TBK-1與mTOR呈負(fù)調(diào)控關(guān)系，因此TBK-1增強(qiáng)能抑制mTOR通路，mTOR信號通路抑制致使腫瘤細(xì)胞休眠。目前的研究表明，骨髓基質(zhì)細(xì)胞對腫瘤細(xì)胞整體起抑制作用，而要激活休眠的腫瘤細(xì)胞，往往要突破這些抑制過程，這也是研究者設(shè)計抗腫瘤細(xì)胞藥物，抑制腫瘤轉(zhuǎn)移生長的重要靶點。

5 免疫細(xì)胞與腫瘤細(xì)胞

腫瘤細(xì)胞作為體內(nèi)特殊抗原與自身免疫細(xì)胞有重要關(guān)系。腫瘤細(xì)胞到達(dá)骨微環(huán)境后，會促進(jìn)骨微環(huán)境中CD56+CD8+ T細(xì)胞與記憶CD4+ T細(xì)胞生長[44]。CD8+ T細(xì)胞與腫瘤轉(zhuǎn)移潛伏期有明顯的關(guān)系，CD8+ T細(xì)胞作為適應(yīng)性免疫的重要細(xì)胞能直接殺傷腫瘤細(xì)胞。而研究[45]表明浸潤樹突狀漿細(xì)胞（plasmacytoid dendritic cell，PDC）持續(xù)性釋放Th2信號，抑制CD8+ T細(xì)胞，而促進(jìn)調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（T regulatory cell，Treg）成熟，促休眠腫瘤生長。而PDC減少，會減慢腫瘤細(xì)胞骨轉(zhuǎn)移活化進(jìn)程。CD8+ T細(xì)胞和CD4+ T細(xì)胞耗盡，會誘導(dǎo)腫瘤脫離休眠及凋亡和誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞Ki67的上升，使其增殖活化能力上升。免疫細(xì)胞通過改變骨改建過程，亦參與腫瘤細(xì)胞休眠激活過程。CD169+巨噬細(xì)胞參與腫瘤骨轉(zhuǎn)移成骨細(xì)胞的成骨作用；CD169-巨噬細(xì)胞直接影響腫瘤細(xì)胞的增長。在免疫健全的小鼠前列腺癌成骨性骨轉(zhuǎn)移模型中，破壞其巨噬細(xì)胞，當(dāng)巨噬細(xì)胞中CD169+細(xì)胞破壞后，腫瘤骨轉(zhuǎn)移部位編織骨形成障礙。而整體敲除CD169-及CD169+巨噬細(xì)胞后，對腫瘤細(xì)胞的免疫監(jiān)視減少，腫瘤細(xì)胞逃離免疫系統(tǒng)與腫瘤細(xì)胞的平衡，使腫瘤組織逃離休眠，引起腫瘤增加[46]。另外，巨噬細(xì)胞亦通過RANKL/OPG、SDF-1、IL聯(lián)系成骨細(xì)胞、破骨細(xì)胞等共同作用，促進(jìn)腫瘤增殖[47]。腫瘤骨轉(zhuǎn)移與免疫細(xì)胞隨著腫瘤免疫治療的興起，也逐漸得到重視。然而，目前骨轉(zhuǎn)移動物模型大多都是免疫缺陷的動物模型，繼續(xù)關(guān)注免疫細(xì)胞與腫瘤骨轉(zhuǎn)移的關(guān)系應(yīng)得到研究者的重視。

6 血管內(nèi)皮細(xì)胞與腫瘤細(xì)胞

腫瘤細(xì)胞到達(dá)骨微環(huán)境后，新生血管是營養(yǎng)供給的重要來源。研究[7]表明，乳腺癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移最開始是滯留在微血管的內(nèi)皮細(xì)胞上，在脈管系統(tǒng)未完全形成之前，可以檢測到血小板反應(yīng)蛋白（thrombospondin，TSP）及血管舒張素的升高。TSP能誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞休眠，在脈管系統(tǒng)不成熟的轉(zhuǎn)移前病變中，腫瘤轉(zhuǎn)移潛伏期能大于90 d。而在新生血管周圍，內(nèi)皮細(xì)胞能分泌TGF-β1和骨膜蛋白（periostin，POSTN），從而誘導(dǎo)腫瘤繼續(xù)增殖[7]。血管內(nèi)皮生長因子α（vascular endothelial growth factor α，VEGFα）作為促血管生成的重要因子，在促進(jìn)腫瘤細(xì)胞休眠活化過程中起到舉足輕重的作用。通過應(yīng)用異丙腎上腺素刺激β2受體，刺激交感神經(jīng)，會導(dǎo)致血管密度增高和骨中VEGFα表達(dá)升高，輔助腫瘤細(xì)胞定植，誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞休眠活化，這也是慢性壓力促進(jìn)腫瘤復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的重要原因[48]。營養(yǎng)供給是細(xì)胞生長的重要資源，對骨轉(zhuǎn)移營養(yǎng)供給渠道的研究不僅對腫瘤骨轉(zhuǎn)移有重大意義，對腫瘤轉(zhuǎn)移乃至腫瘤原位生長都有深遠(yuǎn)意義，對骨轉(zhuǎn)移過程血管內(nèi)皮細(xì)胞的研究必不可少。

7 小結(jié)與展望

腫瘤的防治一直是研究熱點，但是研究發(fā)現(xiàn)單從腫瘤細(xì)胞出發(fā)，單純抑制腫瘤細(xì)胞，取得效果并不顯著。隨著研究深入，腫瘤進(jìn)展的過程逐漸清晰，腫瘤休眠的理論被提出，現(xiàn)如今，更多的研究者把研究目光轉(zhuǎn)向了宿主自身，關(guān)注宿主自身微環(huán)境，希望通過提高患者自身免疫力或者改善腫瘤生存微環(huán)境，達(dá)到抑制腫瘤進(jìn)展、誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞休眠的目的。通過整理腫瘤細(xì)胞與骨微環(huán)境細(xì)胞的相互作用，闡述了腫瘤骨轉(zhuǎn)移骨微環(huán)境與腫瘤休眠進(jìn)展的諸多關(guān)系，為腫瘤治療提供了靶點。相信隨著研究的進(jìn)一步深入，腫瘤患者能得到更好的治療。