ALK重排型肺癌的影像組學研究進展

楊蕾 張傳玉*

肺癌在我國是最常見且死亡率最高的惡性腫瘤[1]。 非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）約占所有肺癌病例的83%，通常發(fā)現(xiàn)時已屬晚期[2]。隨著腫瘤分子生物學水平的進展，針對驅(qū)動基因的分子靶向治療成為肺癌治療的研究熱點。盡管間變性淋巴瘤激酶 （anaplastic lymphoma kinase，ALK）重排在NSCLC中發(fā)生率相對較低，但已顯示出其對ALK-酪氨酸激酶抑制劑（tyrosine kinase inhibitor，TKI）的良好治療反應[3]。腫瘤具有高度的時間和空間異質(zhì)性，單次活檢取得的組織標本不能反映基因的全面信息，并且由于組織活檢為有創(chuàng)性，多次活檢在臨床中不可行。影像檢查能夠量化腫瘤結(jié)構(gòu)和功能的空間和時間變化，因此可以通過影像特征的變化來確定腫瘤內(nèi)部的變化。影像組學是對高通量成像數(shù)據(jù)進行后處理和分析，可以捕捉到肉眼無法識別的信息[4]。發(fā)現(xiàn)與ALK基因重排陽性相關(guān)的影像組學特征或常規(guī)特征，對肺癌的診斷、治療、療效監(jiān)測及預后評估等具有指導意義。

1 ALK基因重排及抑制劑相關(guān)研究

ALK基因于1994年在間變性大細胞非霍奇金淋巴瘤中被發(fā)現(xiàn)，屬于胰島素受體超家族，編碼ALK受體酪氨酸激酶。ALK基因與NSCLC的關(guān)系于2007年被首次報道[5]，當時在一組日本病人中發(fā)現(xiàn)棘皮動物微管相關(guān)蛋白樣4（echinodern microtubule-associated protein-like 4,EML4）與 ALK發(fā)生重排，產(chǎn)生EML4-ALK融合癌基因，EML4-ALK融合癌基因促進惡性腫瘤生長和增殖，可成為一個新的分子靶點。

ALK-TKI在臨床上已被用于ALK重排型肺癌的一線、二線或輔助治療藥物。克唑替尼是第一代ALK-TKI，但大多數(shù)使用克唑替尼治療的病人在數(shù)年內(nèi)產(chǎn)生耐藥性。隨后，美國食品藥物監(jiān)督管理局（FDA）批準了第二代ALK-TKI(色瑞替尼、艾樂替尼、布加替尼)和第三代ALK-TKI（勞拉替尼）在臨床上使用。第二代ALK-TKI也會產(chǎn)生獲得性耐藥，多為繼發(fā)性ALK突變。恩沙替尼是新一代ALKTKI，對ALK重排型肺癌病人有良好的抗腫瘤作用，并對第一、二代ALK-TKI產(chǎn)生的繼發(fā)性ALK突變有獨特效果[6]。

2 ALK基因與影像組學的關(guān)系

ALK重排型肺癌的靶向治療效果優(yōu)于傳統(tǒng)放化療，因此識別出含有ALK重排陽性的病人是精準治療的前提；但由于腫瘤內(nèi)部的異質(zhì)性，局部組織得到的基因信息不能代表整個腫瘤病灶的信息；而影像特征與基因組信息有很好的互補性，無創(chuàng)的影像方法能重復提供腫瘤病灶的全面信息。美國國家癌癥研究所（The National Cancer Institute，NCI）研討會報告中建議用醫(yī)學影像特征提取法取代重復活檢[7]。影像組學可以提取海量的定量特征，通過計算機提取隱藏在ALK重排陽性病人影像中的大量信息，尋找ALK基因的成像替代物。用影像特征解釋基因信息，雖不能完全替代穿刺活檢，但對肺癌ALK重排狀態(tài)的預測有一定的輔助價值，可以更好地指導臨床制定病人的個體化治療方案并評估預后等。

3 ALK重排型肺癌的影像特征

3.1 影像組學高通量特征 影像組學是近年來新興的熱門研究領(lǐng)域，為預測ALK基因表達提供了一種新的定量分析方法，但相關(guān)文獻報道較少。Song等[8]利用一階特征、形狀特征和紋理特征，從335例肺腺癌病人 （ALK重排陽性112例，ALK重排陰性223例）的術(shù)前CT平掃影像中提取了1 218個影像組學特征，然后篩選出3個與ALK重排陽性相關(guān)的影像組學特征，這些特征提示ALK重排陽性的肺腫瘤更易表現(xiàn)為實性腫塊，影像組學特征能夠區(qū)分ALK重排陽性與ALK重排陰性的肺腺癌，受試者操作特征（ROC）曲線下面積（AUC）在訓練組中為0.83，驗證組中為0.80；臨床特征、常規(guī)CT特征與影像組學特征相結(jié)合，可以顯著提高模型的預測效能，AUC在訓練組和驗證組中均為0.88。宋等[9]對195例肺腺癌病人（其中ALK重排陽性60例）的臨床及影像資料分析發(fā)現(xiàn)，ALK重排陽性組病人明顯較ALK重排陰性組年輕，2組間性別、病變大小差異無統(tǒng)計學意義。每個病灶提取1 232個影像組學特征，使用全部組學特征進行建模，訓練組和驗證組的AUC分別為0.88和0.78，表明影像組學特征可以有效預測肺腺癌的ALK基因表達；該研究還探討了不同組學模型的表現(xiàn)，經(jīng)比較發(fā)現(xiàn)灰度共生矩陣特征模型在預測肺腺癌ALK基因突變時效能最優(yōu)。Yoon等[10]回顧性研究了539例肺腺癌病人的臨床資料、ALK狀態(tài)、CT特征，其中ALK重排陽性47例（8．7%），對4個臨床特征和57個影像特征進行分析，發(fā)現(xiàn)ALK重排與c-ros原癌基因1受體酪氨酸激酶 （c－ros oncogene 1 receptor tyrosine kinase,ROS1）、轉(zhuǎn)染期間重排（rearranged during transfection,RET）原癌基因融合的病人在腫瘤分期、中央部位、最大標準攝取值（SUVmax），1、2、3 體素距離的均勻性和2體素距離的均值有顯著差異；該研究還發(fā)現(xiàn)影像組學特征可以很好地區(qū)分不同的腫瘤基因表型。這些研究結(jié)果表明高通量影像特征對ALK重排型肺癌的預測具有一定價值，有潛在應用前景。另外，影像組學方法通過計算機提取ALK重排陽性腫瘤的信息，省時省力、相對客觀，并且能夠獲得常規(guī)影像無法觀察到的信息。

3.2 常規(guī)CT形態(tài)學特征 除了研究高通量定量特征外，常規(guī)CT形態(tài)特征相關(guān)性研究也是預測ALK重排型肺癌的重要方法。ALK重排型NSCLC病人與非ALK重排型的病人可能具有不同的影像學特征，采用無創(chuàng)性成像方法進行鑒別，對肺癌的診斷、鑒別診斷及治療具有非常重要價值。Mendoza等[11]通過薈萃分析研究ALK重排型NSCLC的臨床特征和影像表現(xiàn)，共納入12項研究，有20.63%（456/2 210例）的病人存在ALK重排，通過對病灶位置、大小、實性程度、CT密度以及是否有毛刺、分葉、鈣化、空氣支氣管征、空洞或空泡征的評估分析，結(jié)果顯示ALK重排好發(fā)于不吸煙年輕女性，與實性、較少出現(xiàn)空洞及空氣支氣管征有關(guān)，易發(fā)生淋巴結(jié)病變、癌性淋巴管炎、胸腔積液以及胸膜和心包轉(zhuǎn)移；但與病灶大小和有無毛刺、分葉等不相關(guān)。Rizzo等[12]比較ALK重排型肺癌與非ALK重排型肺癌的臨床特征和影像表現(xiàn)，結(jié)果顯示兩者的年齡、胸腔積液的差異有統(tǒng)計學意義，其AUC為0.65，ALK重排陽性組與陰性組在分葉征、空氣支氣管征的差異無統(tǒng)計學意義。Kim等[13]通過薈萃分析研究ALK重排型NSCLC的CT表現(xiàn)，納入16篇文獻，共3 113例NSCLC病人，ALK重排陽性528例，對Meta分析篩選出的18個CT特征進行分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)與非ALK重排型NSCLC相比，ALK重排型的CT表現(xiàn)為腫瘤呈實性、中央型、直徑＜3 cm，增強掃描強化程度低，且易出現(xiàn)遠處淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、癌性淋巴管炎、胸腔積液和胸膜轉(zhuǎn)移，而肺轉(zhuǎn)移少見。Mendoza等[14]將119例ALK重排型與98例非ALK重排且無表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor,EGFR）突變（ALK-/EGFR-）的Ⅳ期NSCLC影像特征進行對比研究，發(fā)現(xiàn)ALK陽性NSCLC以不吸煙的年輕病人為主，腫瘤多位于肺下葉，呈實性，無空氣支氣管征，且易發(fā)生遠處淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、癌性淋巴管炎和骨轉(zhuǎn)移。Seto等[15]研究也發(fā)現(xiàn)ALK重排型NSCLC中淋巴結(jié)受累和淋巴擴散的頻率較高。綜上，與非ALK重排型肺癌相比較，ALK重排型肺癌多發(fā)生在不吸煙的年輕女性，在CT表現(xiàn)上腫瘤多為實性，且易出現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移性病變，但在腫瘤大小、分葉征、空氣支氣管征、強化特點等方面不同研究的結(jié)果不同，因此需要大樣本、多中心的前瞻性研究綜合分析驗證。另外，常規(guī)影像特征是描述病灶形態(tài)學信息的通用詞匯，易受觀察者主觀因素和設(shè)備參數(shù)的影響，且操作過程耗時。

3.3 多功能、多參數(shù)CT特征 一些文獻對多功能、多參數(shù)CT特征與ALK基因之間的關(guān)系進行了探究。PET/CT是目前肺癌診斷和分期的重要影像方法之一。Ruan等[16]回顧性分析了699例NSCLC病人的臨床資料、ALK狀態(tài)以及SUVmax等PET/CT數(shù)據(jù)，多因素邏輯回歸分析顯示年齡小、從不吸煙、高SUVmax、低糖酵解總量水平和高癌胚抗原值是ALK重排的獨立決定因素。Putora等[17]研究也認為ALK重排型病人具有較高的SUVmax。但也有研究表明，SUVmax不是預測ALK重排型NSCLC的獨立因素。Lv等[18]認為只有年齡和遠處轉(zhuǎn)移是ALK陽性的獨立預測因素。Aras等[19]也認為ALK重排在年輕、女性、不吸煙的肺腺癌病人中更為常見，但與SUVmax、淋巴結(jié)和遠處轉(zhuǎn)移等不相關(guān)。雙源能譜CT也可用于研究影像特征與ALK基因的相關(guān)性，但相關(guān)文獻較少，尚未發(fā)現(xiàn)與ALK重排相關(guān)的定量參數(shù)。Li等[20]研究發(fā)現(xiàn)只有年齡（OR=0.933，P=0.008）與 ALK重排顯著相關(guān)?？梢?，ALK重排與PET/CT和雙源能譜CT參數(shù)是否具有相關(guān)性，不同研究結(jié)論不一，有待進一步研究。此外，影像組學特征與常規(guī)影像特征、多功能、多參數(shù)CT特征及臨床特征相結(jié)合，可能會提高ALK基因的預測準確性。

4 ALK重排與EGFR突變型肺癌影像特征的比較

ALK重排和EGFR突變往往是相互排斥的，并且兩者的靶向治療藥物不同，而獲得準確的分子表型是精準治療的前提，了解影像特征可能有助于區(qū)分ALK重排與EGFR突變[21]。Kim等[22]對手術(shù)切除的25例ALK重排NSCLC和101例EGFR突變NSCLC的臨床病理表現(xiàn)、術(shù)前CT征象進行多因素Logistic回歸分析，以確定ALK重排的獨立預測因素，結(jié)果顯示，與EGFR突變病人相比，ALK重排與CT上腫瘤為實性、有分葉征和低強化狀態(tài)顯著相關(guān)，這3個CT征象和年齡是預測ALK重排的重要獨立因子，其AUC為0.832，預測模型的敏感度和特異度分別為72.0%、85.5%。Mori等[23]通過研究亞洲群體中NSCLC的CT特征與ALK重排和EGFR突變之間的相關(guān)性，基于Akaike信息準則的簡約模型顯示，ALK重排型肺癌常見于年輕病人，在影像特征方面，中央型、實性、腫瘤體積大、無空氣支氣管征以及易發(fā)生淋巴結(jié)病變與ALK重排型肺癌密切相關(guān)。Wang等[24]對比分析了經(jīng)手術(shù)治療的41例ALK重排和66例EGFR突變的肺腺癌病人，從其中篩選出3個臨床病理表現(xiàn)和5個CT特征作為獨立預測因子，然后采用向后剔除法進行統(tǒng)計學分析，將有無N1區(qū)淋巴結(jié)腫大定為參照組，結(jié)果顯示ALK重排的肺腺癌病人較EGFR基因突變病人的年齡更小，CT上更易表現(xiàn)為實性和遠處淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移；但ALK重排陽性組在分葉征、強化方面與EGFR突變陽性組的差異無統(tǒng)計學意義。Park等[25]的研究也得出相似結(jié)論，認為ALK重排型肺癌病人更年輕，更易表現(xiàn)為實性為主的生長，易發(fā)生淋巴結(jié)病、結(jié)外侵犯、癌性淋巴管炎，且肺內(nèi)轉(zhuǎn)移少見。Miao等[26]回顧性分析ⅢB-Ⅳ期肺腺癌病人（ALK重排陽性33例，EGFR突變陽性118例）的臨床資料、高分辨CT影像，多因素分析顯示年齡、血清癌胚抗原、腫瘤大小、邊界清晰度和腦轉(zhuǎn)移是區(qū)分ALK重排和EGFR突變的晚期肺腺癌的獨立因素；研究還分析了其中26例病人 （ALK重排陽性8例，EGFR突變陽性18例）的術(shù)前PET/CT影像，發(fā)現(xiàn)當SUVmax的截斷值為6.95時，ALK重排組與EGFR突變組的SUVmax差異顯著。

5 ALK重排型肺癌的預后評估

腫瘤內(nèi)部的異質(zhì)性與腫瘤的侵襲性相關(guān)，而腫瘤的侵襲性反映了其不良預后。影像組學特征將腫瘤內(nèi)部的異質(zhì)性變?yōu)榭梢暬畔?，對評估腫瘤的侵襲性和預后至關(guān)重要。Li等[27]從接受靶向治療的Ⅳ期NSCLC病人 （ALK重排 63例，EGFR突變105例）的治療前的增強CT影像中提取481個影像組學特征，采用Pearson相關(guān)分析和最小絕對收縮與選擇算子算法進行篩選，結(jié)果顯示包含3個特征的影像組學特征對ALK重排陽性的NSCLC病人的預后有顯著的預測作用，并可以顯著地對ALK重排陽性的NSCLC病人進行風險分層，且優(yōu)于其他預后因素。Xu等[28]回顧性分析了132例ALK重排陽性的Ⅲ/Ⅳ期NSCLC病人的術(shù)前胸部CT影像，共提取203個影像組學特征，采用最小絕對收縮與選擇算子算法和留一法交叉驗證，篩選出1個獨立預測因子，然后應用多因素Logistic回歸分析建立ALK重排陽性NSCLC病人的腦轉(zhuǎn)移預測模型，并對其中105例基線檢查未發(fā)現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移的病人進行隨訪和預測模型驗證，結(jié)果表明基于影像組學特征建立的預測模型對治療期間或治療后Ⅲ/Ⅳ期ALK陽性NSCLC病人的腦轉(zhuǎn)移有較好的預測價值，但對腦轉(zhuǎn)移病人預后的預測價值不大?；谟跋窠M學的臨床預后評估方法較傳統(tǒng)TNM分期方法可以更精準地預測ALK重排型腫瘤病人的預后。

6 小結(jié)

影像組學彌補了常規(guī)影像特征及傳統(tǒng)基因檢測方法的不足，具有不易受主觀因素影響、無創(chuàng)及可重復性的特點，為解決腫瘤的異質(zhì)性問題提供了一種新思路。但是，ALK重排型肺癌的影像組學研究尚處于早期階段，尚存在無統(tǒng)一的度量標準和分析軟件；大部分為回顧性研究，樣本量小、數(shù)據(jù)不完善等問題。隨著影像組學進一步成熟，通過建立統(tǒng)一標準，實現(xiàn)多中心數(shù)據(jù)共享，影像組學特征與其他征象相結(jié)合，將對ALK重排型肺癌的預測及病人的預后方面提供更多的信息。