白內(nèi)障術(shù)后人工晶狀體眼黃斑囊樣水腫的研究進展

施毓琳，徐國興

0引言

由于我國人口眾多，人口老齡化將呈現(xiàn)加速發(fā)展趨勢，預(yù)計到2030年我國將成為全球人口老齡化程度最高的國家，因此年齡相關(guān)性白內(nèi)障人數(shù)也將明顯上升[1]。白內(nèi)障手術(shù)的首要目標(biāo)是恢復(fù)視力，然而部分患者術(shù)后的視力恢復(fù)仍不盡人意，除了術(shù)前自身伴有眼底病變因素，術(shù)后出現(xiàn)的黃斑部病變可能是造成低視力的常見原因之一。光學(xué)相干斷層成像(optical coherence tomography, OCT)作為一種非侵入性、高分辨率、可重復(fù)性強的生物組織斷層成像技術(shù)，是診斷這類疾病的直接可靠的檢查手段[2]。本文就白內(nèi)障術(shù)后人工晶狀體眼黃斑囊樣水腫(pseudophakic cystoid macular edema，PCME)的研究進展作一綜述，進一步探討其發(fā)病機制、觀察病情轉(zhuǎn)歸，這對將來指導(dǎo)臨床治療和判斷預(yù)后均有重要意義。

1 PCME的定義

由于黃斑區(qū)外叢狀層的Henle纖維呈放射狀排列，將積液分隔成多個小的液腔，從而形成特征性的多囊形態(tài)，稱之黃斑囊樣水腫(cystoid macular edema，CME)[3]。CME是很多眼底病在黃斑區(qū)的一種病理改變，常見于糖尿病性視網(wǎng)膜病變(diabetic retinopathy，DR)、視網(wǎng)膜靜脈阻塞(retinal vein occlusion，RVO)、玻璃體黃斑牽拉綜合征、眼外傷、內(nèi)眼手術(shù)后等，可引起視網(wǎng)膜纖維化、繼發(fā)性黃斑裂孔、光感受器細胞凋亡，最終視力喪失等嚴(yán)重后果。

PCME也稱為Irvine-Gass綜合征，是白內(nèi)障術(shù)后最常見的并發(fā)癥之一,主要表現(xiàn)為術(shù)后視力下降、視物變形、中心暗點等視功能障礙，是白內(nèi)障術(shù)后最不具有預(yù)測性的并發(fā)癥之一，大多發(fā)生于術(shù)后第1a內(nèi)，最常見于術(shù)后3mo內(nèi)。盡管PCME是自限性疾病，多數(shù)患者預(yù)后較佳(高達80%)，在術(shù)后3～12mo內(nèi)可完全恢復(fù)視功能[4]。但在某些情況下，即使經(jīng)過積極治療，也難以消除黃斑水腫，進而造成持續(xù)的視力損害。

迄今為止國際上尚未形成CME的統(tǒng)一診斷標(biāo)準(zhǔn)，由于各學(xué)者采用的PCME定義不盡相同，直接影響統(tǒng)計發(fā)生率的準(zhǔn)確性，故根據(jù)現(xiàn)有文獻報道，PCME發(fā)病率波動范圍常較大[5]。在早前，PCME分為血管造影型(病變在熒光素眼底血管造影可見)、臨床顯著型(伴有明顯視力下降)以及急性型(術(shù)后6mo內(nèi))、慢性型(術(shù)后6mo以上)。隨著OCT技術(shù)的廣泛應(yīng)用，PCME檢出率增多。根據(jù)不同診斷標(biāo)準(zhǔn)、不同的檢查技術(shù)、臨床表現(xiàn)，PCME發(fā)病率為0.2%～20%[6-7]。目前國際上最被認可的標(biāo)準(zhǔn)是術(shù)后黃斑中心凹厚度(central macular thickness，CMT)大于350μm，且術(shù)后4wk發(fā)現(xiàn)視網(wǎng)膜內(nèi)囊腫形成，被確診為PCME[8]。

2 PCME的輔助檢查

2.1 FFA作為PCME診斷的金標(biāo)準(zhǔn)，F(xiàn)FA通過熒光素辨認血管滲漏的解剖位置，滲漏形態(tài)，動態(tài)展現(xiàn)活體視網(wǎng)膜循環(huán)狀態(tài),從而對病情進行定性評估。

血管造影型CME是基于FFA，造影早期顯示中心凹旁明顯擴張和點狀滲漏的毛細血管，滲漏逐漸增強，造影晚期可見囊腔內(nèi)熒光素大量聚積，黃斑區(qū)呈現(xiàn)典型花瓣狀外觀[9]。但FFA在積液較少的情況下并不敏感，不易早期觀察到CME產(chǎn)生的微小病變，且FFA操作復(fù)雜、有創(chuàng)性，對受檢者的耐受性、全身情況要求較高，因而無法成為白內(nèi)障術(shù)前的常規(guī)檢查。

2.2 OCTOCT作為一種非侵入性的橫斷面成像技術(shù)，可重復(fù)性強，無檢查禁忌證。新一代頻域OCT (spectral-domain OCT，SD-OCT)擁有更快地速度準(zhǔn)確測量CMT、更高地分辨率清晰顯示視網(wǎng)膜層次和正常解剖結(jié)構(gòu)的微小改變[10]，尤其是玻璃體視網(wǎng)膜交界面的異常，例如玻璃體黃斑牽拉、視網(wǎng)膜前膜等，有利于PCME與其它黃斑病變鑒別診斷。此外，SD-OCT能進行三維立體測量，定量分析黃斑區(qū)視網(wǎng)膜各層厚度及中心凹容積，更早期、準(zhǔn)確地了解黃斑部功能改變。Kusbeci等[11]指出白內(nèi)障術(shù)后平均CMT較術(shù)前增加3個標(biāo)準(zhǔn)偏差可診斷為OCT型CME。

2.3 OCT血管成像技術(shù)OCT血管成像技術(shù)(OCT angiography，OCTA)運用分頻幅去相關(guān)血管成像(split-spectrum amplitude-decorrelation angiography，SSADA)分層掃描，以冠狀面(en face)的形式逐層呈現(xiàn)淺層毛細血管叢(superficial capillary plexus，SCP)、深層毛細血管叢的影像(deep capillary plexus，DCP)。加上SSADA算法，獲得血流的信號，從而達到無需注射造影劑即能量化血流密度[12]。

Serra等[9]研究表明在SCP、DCP圖像，PCME表現(xiàn)為具有特征性的缺乏血流灌注的圓形暗區(qū)，這些缺乏血流信號的區(qū)域與OCTA en face上囊樣病變相對應(yīng)，并且PCME患者在SCP、DCP的血流密度均明顯低于健康人群。Lee等[13]研究發(fā)現(xiàn)DCP圖像與治療反應(yīng)性之間具有明顯相關(guān)性。對治療無明顯反應(yīng)的患者與反應(yīng)良好的患者相比，DCP圖像表現(xiàn)為血流密度更低、微血管瘤數(shù)量更多、中心凹無血管區(qū)擴大。因此DCP的完整性可能是治療效果的預(yù)測因素之一。

3 PCME的發(fā)病機制

視網(wǎng)膜微環(huán)境的改變被認為是促發(fā)PCME的主要病理生理基礎(chǔ)。有相關(guān)研究表明PCME發(fā)病機制可能與炎癥反應(yīng)、玻璃體黃斑牽引、視網(wǎng)膜光損傷及手術(shù)方式等因素有關(guān)。(1)前房手術(shù)操作相關(guān)的物理刺激可能引起花生四烯酸從虹膜、睫狀體釋放，產(chǎn)生的前列腺素(prostaglandins，PGs)是眼部強烈的致炎因子，能夠使中心凹周圍毛細血管擴張、通透性增加，導(dǎo)致細胞外液在視網(wǎng)膜Henle纖維與內(nèi)核層異常積聚。(2)白內(nèi)障手術(shù)引起的玻璃體改變，例如玻璃體脫離、玻璃體嵌頓，可能直接導(dǎo)致黃斑區(qū)的牽引，從而形成CME。玻璃體后表面和黃斑區(qū)域的玻璃體連接線的存在支持了這一理論[14]。此外，由于去除了具有天然濾光作用的晶狀體，植入普通人工晶狀體后光通量較前明顯增加，致使大量短波長可見光作用于視網(wǎng)膜，造成潛在光毒性作用[15]，術(shù)后可出現(xiàn)紅視、紫視癥及PCME等黃斑病變。

4 PCME的危險因素

很多全身疾病、眼部疾病以及手術(shù)相關(guān)并發(fā)癥均可以增加PCME的風(fēng)險，包括糖尿病、早先存在的黃斑前膜、葡萄膜炎、RVO、后囊膜破裂、視網(wǎng)膜脫離術(shù)后等[16]，共同特點是具有病理性血管解剖基礎(chǔ)和對炎癥高反應(yīng)性，手術(shù)創(chuàng)傷會加重血管炎癥反應(yīng)，其中糖尿病是最常見的危險因素。

劉萱等[17]報道糖尿病患者術(shù)前HbA1c水平越高，則術(shù)后CMT越大，更容易出現(xiàn)黃斑水腫，影響視力恢復(fù)。Kwon等[18]報道18%伴有不同程度DR患者在白內(nèi)障術(shù)后發(fā)生超過30%黃斑中心凹分區(qū)厚度的增加，且厚度與DR嚴(yán)重程度密切相關(guān)。Chu等[16]報道白內(nèi)障術(shù)后CMT增加的危險因素可能取決于DR嚴(yán)重程度以及術(shù)前已存在的糖尿病性黃斑水腫。

糖尿病性CME常趨于加重進展，一般伴有其特征性眼底改變，如微血管瘤、棉絨斑等，在FFA視乳頭滲漏相對少見，而PCME大多是自限性，趨于好轉(zhuǎn)，常伴有視乳頭的滲漏，而無微血管瘤、棉絨斑等改變。由于糖尿病進展致CME與PCME鑒別較困難，尤其是對早期糖尿病患者而言，研究糖尿病患者術(shù)后黃斑水腫仍具有挑戰(zhàn)性，有待進一步探討。

5 PCME的治療

PCME有一定自限性，50%～75%患者6mo內(nèi)吸收，90%患者在2a內(nèi)吸收，僅2%患者無法自愈[19]。因此有學(xué)者提出白內(nèi)障術(shù)后數(shù)月發(fā)生的CME最好是觀察，等待自行吸收。然而也有學(xué)者認為，倘若等待6mo～2a黃斑水腫才吸收，即使黃斑區(qū)形態(tài)學(xué)得到恢復(fù)，視網(wǎng)膜光感受器及RPE細胞也難以恢復(fù)正常了，出現(xiàn)視力永久性損害，故提倡早期治療。由于PCME病因尚不明確，如何選擇最佳治療方案成為臨床眼科關(guān)注的重要問題。

5.1藥物治療

5.1.1糖皮質(zhì)激素目前治療PCME應(yīng)用最多的糖皮質(zhì)激素是曲安奈德(triamcinolone acetonide, TA)。作為一種人工合成的長效糖皮質(zhì)激素，TA的主要治療機制為抑制花生四烯酸的合成途徑從而減少PGs釋放，達到抗炎、降低血管通透性，穩(wěn)定視網(wǎng)膜屏障等功能。

地塞米松的抗炎活性是TA的6倍。地塞米松緩釋植入劑(商品名Ozurdex)是近年針對RVO繼發(fā)黃斑水腫治療探索的熱點，Ozurdex作為新型生物可降解激素緩釋劑，可保持地塞米松有效藥物濃度長達6mo，充分延長了給藥間隔[20]。已有多個臨床試驗展現(xiàn)出Ozurdex治療各類視網(wǎng)膜疾病導(dǎo)致黃斑水腫的有效性，如DR、葡萄膜炎和PCME。Ozurdex的Ⅱ期研究進行了包括PCME患者和葡萄膜炎患者的亞組分析，在90d的隨訪中，報告了Ozurdex治療組中53.8%患者至少獲得15個ETDRS字母的視覺增益[21]。Ozurdex最常見的不良反應(yīng)為眼壓升高，通常運用局部降眼壓藥即可控制。目前尚缺乏Ozurdex與TA、抗血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)藥物長期的橫向?qū)Ρ刃匝芯浚孕枰罅看笠?guī)模臨床試驗來進一步評估Ozurdex的長期療效及安全性。

5.1.2非甾體類抗炎藥非甾體類抗炎藥(non-steroidal anti-inflammatory drugs，NSAIDs)的作用機制是阻止花生四烯酸生成PGs，從而避免炎癥介質(zhì)在眼部擴散，穩(wěn)定了血-視網(wǎng)膜屏障，其副作用包括眼部持久燒灼感、刺痛感，結(jié)膜充血，嚴(yán)重者可有毒性角膜炎和角膜溶解，停藥后往往可自行緩解。NSAIDs在白內(nèi)障術(shù)前及術(shù)后均有廣泛的應(yīng)用，主要表現(xiàn)在預(yù)防和治療PCME兩個方面。術(shù)前常規(guī)應(yīng)用NSAIDs，術(shù)中即可達到有效的藥物濃度，阻止術(shù)中PGs的生成，加強組織細胞的穩(wěn)定及術(shù)中維持瞳孔擴大，術(shù)后繼續(xù)使用可持續(xù)抑制由PGs介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)，并且緩解術(shù)后疼痛感[22]。

Meta分析[23]報道，白內(nèi)障術(shù)前、術(shù)后使用NSAIDs的治療組與未使用NSAIDs的對照組相比，前者可顯著降低PCME發(fā)生率(P<0.01)。然而，Kim等[24]提出，與安慰劑、單純應(yīng)用糖皮質(zhì)激素相比，盡管聯(lián)合應(yīng)用NSAIDs在短期內(nèi)(<3mo)對減輕基于OCT和血管造影型CME以及加快術(shù)后視力恢復(fù)均具有明確的療效，目前尚缺乏Ⅰ級證據(jù)支持預(yù)防性應(yīng)用NSAIDs對術(shù)后視力恢復(fù)的長期(>3mo)益處。

5.1.3抗VEGF藥物VEGF主要作用是促進血管內(nèi)皮生長并增加血管滲透性的蛋白質(zhì)產(chǎn)生，參與炎性黃斑水腫的形成過程。多個回顧性研究已表明抗VEGF藥物對治療難治性PCME的安全性及有效性[14]。玻璃體腔注射抗VEGF藥物，如康柏西普、雷珠單抗等，能直接抑制玻璃體內(nèi)VEGF的表達及活性，減少眼部新生血管的生成，甚至促進已經(jīng)增殖的新生血管消退，降低血管通透性，減少滲漏，從而達到減輕眼內(nèi)炎癥反應(yīng)和促進黃斑水腫消退的目的，其最大的風(fēng)險就是與注射相關(guān)的并發(fā)癥，如眼內(nèi)炎、高眼壓等。

魯銘等[25]研究康柏西普對白內(nèi)障術(shù)后3mo仍持續(xù)黃斑水腫的治療效果，發(fā)現(xiàn)玻璃體腔注射康柏西普治療1、3、6mo后，治療組BCVA和CMT的改善程度均明顯優(yōu)于對照組(P<0.05)，治療組注射次數(shù)為2.64±0.9次。抗VEGF藥物是近年來新興藥物，在眼科具有劃時代的意義，雖然初始持續(xù)強化、后續(xù)定期按需治療的注射方案給眼底微血管病患帶來復(fù)明的希望，但費用昂貴且需反復(fù)注射給家庭帶來極大的經(jīng)濟負擔(dān)。

5.2激光治療光凝術(shù)治療黃斑水腫的方法主要有兩種，即局灶性光凝、格柵樣光凝。前者適用于滲漏的異常微血管引起的局限性黃斑水腫，后者針對于無明顯滲漏灶的彌漫性黃斑水腫。光凝術(shù)治療PCME的主要機制包括：(1)通過熱效應(yīng)使RPE細胞凝固、壞死，同時刺激新的、有活力的RPE細胞及血管內(nèi)皮增殖、修復(fù)，重建血-視網(wǎng)膜外屏障，增強其液泵轉(zhuǎn)運功能。(2)對鄰近代謝旺盛的光感受器復(fù)合體也存在直接損害作用，代之以耗氧量少的膠原瘢痕組織，減少視網(wǎng)膜外層氧耗，同時光凝產(chǎn)生的瘢痕能夠加強水腫的視網(wǎng)膜與脈絡(luò)膜之間黏連，既可降低視網(wǎng)膜厚度也有利于氧通過脈絡(luò)膜毛細血管向視網(wǎng)膜內(nèi)層滲透，改善視網(wǎng)膜內(nèi)層缺氧狀態(tài)。(3)封閉毛細血管滲漏點以及閉塞區(qū)以降低血管通透性、減少VEGF形成，促進已有的新生血管消退，從而減輕黃斑水腫[26]。

Ozgur等[27]納入36例41眼伴有臨床意義CME的糖尿病患者行白內(nèi)障手術(shù)，對術(shù)中玻璃體腔注射TA聯(lián)合術(shù)后第4wk黃斑區(qū)格柵樣光凝治療與單獨術(shù)中玻璃體腔注射TA治療PCME的效果進行了對比，隨訪期間兩組術(shù)后BCVA較術(shù)前均明顯提高(P<0.01)，術(shù)后第6mo，聯(lián)合治療組的BCVA較單獨治療組提高(P<0.01)，另外，CMT明顯低于單獨治療組(P<0.01)。聯(lián)合治療有利于BCVA的改善和CMT的降低。

光凝術(shù)是破壞性操作，因此治療后視力通常不提高，可伴有輕微下降、夜盲、視野縮小等不良反應(yīng)，但是其治療目的是防止視力進行性喪失，光凝后視網(wǎng)膜病變得到控制，視力有可能不再下降，即間接保存了視力。

5.3手術(shù)治療治療PCME的手術(shù)主要是玻璃體切除術(shù)(pars plana vitrectomy，PPV)或聯(lián)合內(nèi)界膜和/或黃斑前膜剝除術(shù)。PPV已廣泛應(yīng)用于糖尿病性黃斑水腫，或治療難治性黃斑水腫的最后手段，普遍認為玻璃體的去除，既可以減輕臨床和亞臨床黃斑部視網(wǎng)膜的機械性牽引，也清除了玻璃體腔內(nèi)存在的一些影響毛細血管通透性增加的炎癥因子，另一方面，剝除內(nèi)界膜和/或黃斑前膜后，有助于改善視網(wǎng)膜內(nèi)層的氧合，而含氧量增加時血管會收縮，從而減少血管滲漏，同時該膜樣結(jié)構(gòu)的去除利于玻璃體腔內(nèi)藥物的吸收，快速發(fā)揮療效[28]。

目前尚不認為外科手術(shù)是PCME的一線治療。但對于一些頑固性黃斑水腫經(jīng)藥物治療反應(yīng)不佳超過1a，亦或是伴有玻璃體視網(wǎng)膜界面異常的病患，PPV可能是一種治療選擇[14]。

6小結(jié)

白內(nèi)障手術(shù)從復(fù)明手術(shù)過渡到屈光性白內(nèi)障手術(shù)是歷史進展的必然。PCME是影響白內(nèi)障患者術(shù)后視力恢復(fù)的主要并發(fā)癥之一，如何有效預(yù)防、快速檢查并且安全治療PCME成為眼科醫(yī)生研究的熱點。鑒于PCME有自發(fā)緩解的趨勢，部分癥狀較輕的患者往往不需要治療就能自愈，因此在臨床診療過程中應(yīng)綜合分析，選擇個體化治療方案，運用有效的方法在恰當(dāng)?shù)臅r機進行干預(yù)，才能使患者在術(shù)后獲得滿意的最佳矯正視力。