多囊卵巢綜合征與非酒精性脂肪肝的研究進(jìn)展

杜雨璇，張 敏，王 洋，黃 婷，巫 慧，謝曉英

（1.贛南醫(yī)學(xué)院2017級(jí)碩士研究生；2.贛南醫(yī)學(xué)院2018級(jí)碩士研究生；3.贛南醫(yī)學(xué)院2019級(jí)碩士研究生；4.贛南醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院婦產(chǎn)科，江西 贛州 341000）

多囊卵巢綜合征（PCOS）是育齡婦女最常見的生殖內(nèi)分泌疾病，主要表現(xiàn)為雄激素過高、稀發(fā)或持續(xù)無排卵、卵巢多囊改變等。根據(jù)不同的診斷標(biāo)準(zhǔn)該疾病影響到6%～20%的育齡婦女［1-2］。其病因至今尚未闡明，目前研究PCOS 可能是由遺傳基因與環(huán)境因素相互作用所致。其多起病于青春期，臨床表現(xiàn)高度異質(zhì)，主要表現(xiàn)包括月經(jīng)失調(diào)、雄激素過量、肥胖和不孕。增加了代謝綜合征和胰島素抵抗（IR）的風(fēng)險(xiǎn)，可導(dǎo)致心血管疾病和2型糖尿?。?-4］。

非酒精性脂肪肝（NAFLD）是最常見的肝臟疾病之一，也是許多發(fā)達(dá)國(guó)家肝酶異常的最常見原因，影響了全球四分之一的成年人，最近的一項(xiàng)研究提示NAFLD 在亞洲和西方一樣普遍［5］。NAFLD也被認(rèn)為是隱源性肝硬化的重要病因。非酒精性脂肪型肝炎（non-alcoholic steatohepatitis，NASH）相關(guān)肝硬化是目前美國(guó)第二常見的肝移植指征［6］。根據(jù)組織學(xué)分析，非酒精性脂肪肝的定義是肝細(xì)胞中脂肪含量大于5%。NAFLD 是一系列疾病，從非酒精性脂肪肝（NAFL）到非酒精性脂肪性肝炎（NASH），脂肪在肝細(xì)胞中積聚，伴有不同程度的壞死炎癥、細(xì)胞損傷和纖維化，可發(fā)展為肝硬化和肝衰竭［7］。在NASH 患者中大約有20%進(jìn)展為肝纖維化［8］。纖維化積聚可導(dǎo)致肝硬化，肝硬化會(huì)導(dǎo)致如肝細(xì)胞癌等相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)生［9］。NAFLD 和肝纖維化的存在與肝相關(guān)發(fā)病率和死亡率的增加有顯著的關(guān)系［10］。S?DERBERG 等［11］發(fā)現(xiàn)NAFLD是2型糖尿病及心血管疾病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，并且后者是該疾病最常見的死亡原因。NAFLD 風(fēng)險(xiǎn)、胰島素抵抗和肥胖之間存在明顯的相關(guān)性。

1 PCOS與NAFLD

鑒于PCOS 和NAFLD 之間的共同危險(xiǎn)因素，人們對(duì)探索研究這兩種疾病之間的關(guān)系有濃厚的興趣。一項(xiàng)系統(tǒng)回顧分析顯示，與對(duì)照組相比PCOS患者患NAFLD 的風(fēng)險(xiǎn)增加了4 倍［12］。類似地，越來越多的證據(jù)表明PCOS 患者的NAFLD 患病率更高［13-14］。PCOS 婦女的NAFLD 患病率從約35%～70%，而健康對(duì)照組中的NAFLD 的患病率約為20%～30%，有相關(guān)病例對(duì)照研究沒有揭示PCOS婦女和健康對(duì)照組之間NAFLD 患病率的任何顯著差異［15］。PCOS 的病因尚不清楚。同樣，到目前為止，NAFLD與PCOS 之間的聯(lián)系機(jī)制還不完全清楚，可能與以下因素相關(guān)。

1.1 高雄激素血癥高雄激素血癥可表現(xiàn)為多毛、痤瘡，極少數(shù)病例出現(xiàn)聲音低沉、喉結(jié)突出。高雄激素血癥是PCOS 的一個(gè)主要特征，約60%患者表現(xiàn)出高雄激素血癥（鹿特丹定義）［16］。（1）PCOS 患者循環(huán)血中約60%的雄烯二酮和睪酮來源于卵巢，約40%的雄烯二酮源自腎上腺、約40%的睪酮源自外周組織雄烯二酮的轉(zhuǎn)換；（2）過量的雄激素可由胰島素抵抗和高胰島素血癥引起，胰島素會(huì)增加卵巢中雄激素的合成，減少性激素結(jié)合球蛋白（SHBG）的產(chǎn)生，使循環(huán)中游離雄激素水平升高，從而導(dǎo)致游離雄激素的增加和不利的代謝情況［17］；（3）在先天性腎上腺皮質(zhì)增生癥中腎上腺皮質(zhì)增生分泌過多的皮質(zhì)醇前體物導(dǎo)致雄激素水平升高［18］；（4）過量的雄激素通過雄激素受體（AR）在PCOS的起源中起著關(guān)鍵作用［19］。

越來越多的證據(jù)表明高雄激素血癥可能參與PCOS 和NAFLD 的發(fā)病機(jī)制，并提示雄激素過量是潛在的驅(qū)動(dòng)因素，一項(xiàng)meta 分析表明雄激素過量可能是PCOS患者合并NAFLD的一個(gè)獨(dú)立于身體質(zhì)量指數(shù)（BMI）的潛在危險(xiǎn)因素［20］。BARANOVA 等［21］研究發(fā)現(xiàn)高雄激素血癥可能對(duì)脂肪細(xì)胞和肝臟中的低密度脂蛋白受體水平有直接的抑制作用，從而使PCOS 婦女更容易患NAFLD。BOHDANOWICZ等［22］報(bào)道稱PCOS 中的高雄激素血癥可能也會(huì)增加肥胖和胰島素抵抗導(dǎo)致NAFLD 的風(fēng)險(xiǎn).隨著更年期的臨近，PCOS雄激素水平較正常女性增加，PCOS的患者中存在相對(duì)高雄激素血癥［23］。

1.2 胰島素抵抗（IR）IR 在PCOS 人群的發(fā)生率波動(dòng)在50%～80%［24］，約有35%的PCOS 婦女糖耐量受損（IGT），7.5%～10%有T2DM［25］。對(duì)包括835名PCOS 和568 名正常人群的13 項(xiàng)研究進(jìn)行了系統(tǒng)回顧和meta 分析，發(fā)現(xiàn)PCOS 婦女中IGT 的患病率增加［26］。然而，盡管隨著PCOS 女性肥胖率的增加，2 型糖尿病的發(fā)病率顯著增加，但最近的一項(xiàng)研究表明，多囊卵巢綜合征甚至?xí)黾悠菖曰继悄虿〉娘L(fēng)險(xiǎn)［27］。胰島素通過刺激卵巢卵泡膜細(xì)胞，激活細(xì)胞色素p450c17a，胰島素同時(shí)促進(jìn)黃體生成素誘導(dǎo)的雄激素合成，從而增加卵巢間質(zhì)的增生，合成過多的雄激素；胰島素直接抑制SHBG 在肝臟的合成，參與pi3k/akt 途徑介導(dǎo)的系統(tǒng)性胰島素抵抗和高雄激素血癥［28］。RASOOL等［29］發(fā)現(xiàn)胰島素濃度升高的多囊卵巢綜合征患者的睪酮水平顯著升高，證實(shí)胰島素確實(shí)促進(jìn)雄激素的產(chǎn)生，且胰島素對(duì)睪酮產(chǎn)生的影響比對(duì)SHBG 水平的影響更為顯著。過量的睪酮會(huì)降低女性對(duì)胰島素敏感性，但尚不清楚過量的睪酮是否會(huì)引發(fā)或維持IR［30］。

TARGHER 等［31］研究表明，PCOS 伴NAFLD 的婦女與未伴有NAFLD 的婦女相比，IR 更嚴(yán)重，發(fā)生率更高。多項(xiàng)研究表明，IR 可增加外周脂肪分解、甘油三酯合成和肝臟對(duì)游離脂肪酸的攝取，最終導(dǎo)致NAFLD。多項(xiàng)研究評(píng)估糖尿病患者中NAFLD 的患病率為12.5%～87.5%［32-33］。RAJPUT 等［34］研究發(fā)現(xiàn)糖尿病前期NAFLD 患者代謝綜合征（MS）的患病率顯著增高，IR 可能是糖尿病前期NAFLD 患者患病率增加和MS 之間的共同聯(lián)系。PETTA 等［35］發(fā)現(xiàn)IR 在PCOS 和NAFLD 的發(fā)病機(jī)制中起著重要的作用。

1.3 肥胖肥胖是PCOS 女性常見的臨床特征之一，超過50%PCOS患者出現(xiàn)肥胖或超重［36］。主要表現(xiàn)為中心性肥胖，其在MS 中扮演了極其重要的角色［37］，同時(shí)中心性肥胖會(huì)加重PCOS 癥狀［38］。PCOS患者的肥胖可歸因于胰島素抵抗，胰島素抵抗導(dǎo)致高胰島素血癥，刺激卵巢類固醇激素生成，同時(shí)抑制了肝臟中SHBG 的產(chǎn)生，并導(dǎo)致游離雄激素的增加［39］。PCOS 患者多是腹型肥胖，其內(nèi)臟脂肪增加，是代謝性疾病和心血管疾?。–VD）發(fā)病的高危因素［40］。在腹型肥胖者的脂肪組織（尤其是內(nèi)臟脂肪）通過減少脂聯(lián)素分泌，促進(jìn)IR 的發(fā)生；除此之外高雄激素血癥和IR 的現(xiàn)象比周圍性肥胖者更嚴(yán)重［24］，由此可見，腹型肥胖在PCOS 代謝紊亂中的發(fā)揮更為重要的作用。肥胖的PCOS 患者由于體內(nèi)的低卵泡刺激素（FSH）不能充分將雄激素芳香化為雌激素，卵泡周圍高水平的雄激素影響卵泡的發(fā)育和成熟，未成熟的小卵泡增多，導(dǎo)致胰島素抵抗更嚴(yán)重［41］。

VASSILATOU 等［13］研究發(fā)現(xiàn)超重和肥胖PCOS婦女比非肥胖的PCOS婦女更易患NAFLD。同時(shí)超重和肥胖的絕經(jīng)前NAFLD婦女中PCOS的患病率增加，且穩(wěn)態(tài)模型評(píng)估胰島素抵抗指數(shù)（HOMA-IR）和甘油三酯水平可獨(dú)立預(yù)測(cè)NAFLD，這些發(fā)現(xiàn)對(duì)患有NAFLD 的超重和肥胖的絕經(jīng)前婦女的PCOS篩查具有指導(dǎo)意義。NAFLD 的發(fā)病機(jī)制是多因素的，但肥胖和胰島素抵抗似乎都是關(guān)鍵的致病因素［42］。VASSILATOU 等還發(fā)現(xiàn)伴有肥胖的PCOS 患者中NAFLD 的患病率增加，可能與肥胖、血脂異常和胰島 素 抵 抗 有 關(guān)［43］。但SALVA-PASTOR 等［44］認(rèn) 為PCOS 和高雄激素血癥患者更容易發(fā)展為NAFLD，即使在患者沒有肥胖的情況下。但是，伴有肥胖的PCOS 和NAFLD 患者預(yù)后更差。KIM 等［45］研究表明多囊卵巢綜合征和高雄激素血癥患者即使不肥胖，也容易發(fā)生NAFLD，臨床醫(yī)生可能不僅要關(guān)注PCOS，還應(yīng)認(rèn)識(shí)到非肥胖婦女患NAFLD的風(fēng)險(xiǎn)。

1.4 血脂異常PCOS 患者最常見的血脂異常是甘油三酯（TG）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、極低密度脂蛋白膽固醇（VLDL-C）和高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）水平升高［46］。相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)這些脂質(zhì)異常與胰島素抵抗有關(guān)，并預(yù)測(cè)心血管疾病的發(fā)展，如心肌梗死（MI），先前對(duì)30 項(xiàng)研究的meta 分析表明，與沒有PCOS 的患者相比患有PCOS 的女性血清有較高的LDL-C、TG 及較低的HDL-C濃度［46］。當(dāng)與體重指數(shù)相匹配時(shí)，患有PCOS 的婦女與正常的婦女相比，LDL-C 和非HDL-C 水平分別高9.2 mg·dL-1和16.3 mg·dL-1［46］。DIAMANTI-KANDARAKIS 等發(fā)現(xiàn)肥胖與PCOS 患者血脂異常相關(guān)的機(jī)制包括IR、VLDL 過多產(chǎn)生、脂蛋白脂酶介導(dǎo)的脂質(zhì)分解異常以及PI3KR1 基因過度表達(dá)介導(dǎo)的胰島素信號(hào)通路缺陷，睪酮通過雄激素受體介導(dǎo)的IR和HDL分解代謝相關(guān)基因的上調(diào)誘導(dǎo)多囊卵巢綜合征婦女的血脂異常［47］。

HARSHA 等［48］的一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)PCOS 婦女的血清總膽固醇與NAFLD顯著相關(guān)。然而，也有少數(shù)研究中發(fā)現(xiàn)，血清總膽固醇、血清甘油三酯與非酒精性脂肪肝沒有關(guān)聯(lián)?；加蠳AFLD的PCOS患者的胰島素抵抗的穩(wěn)態(tài)模型評(píng)估（HOMA-IR）顯著高于沒有NAFLD 的患者，并且是研究中NAFLD 的最強(qiáng)預(yù)測(cè)因 子。MEHRABIAN 等［49］發(fā) 現(xiàn)PCOS 患 者較非PCOS的HDL和丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）明顯降低。PCOS 患者和非PCOS 患者NAFLD 患病率分別為38.7%和18.7%，PCOS 合并其他代謝紊亂患者中NAFLD 的發(fā)生率較高，因此，考慮到PCOS的潛在性質(zhì)，以及早期改變生活方式以改善NAFLD 的可能性，該研究提示PCOS患者可以進(jìn)行肝臟疾病篩查。

2 PCOS中NAFLD診斷

NAFLD 通常無癥狀，肝腫大可能是大多數(shù)患者唯一的生理表現(xiàn)。輕度至中度血清轉(zhuǎn)氨酶升高是NAFLD 患者中最常見且通常是唯一的實(shí)驗(yàn)室異常，然而，在大多數(shù)情況下，血清轉(zhuǎn)氨酶水平在正常范圍內(nèi)，因此對(duì)于NAFLD 的檢測(cè)是不敏感的標(biāo)記物［50］。

目前，肝活檢是診斷和評(píng)估NAFLD 病情發(fā)展嚴(yán)重程度的金標(biāo)準(zhǔn)。然而，這是一種侵入性且并非絕對(duì)安全的手術(shù)。目前超聲仍是臨床上診斷肝脂肪變性的首選影像學(xué)檢查方法。它對(duì)肝臟脂肪含量提供了一個(gè)主觀和定性的評(píng)估，但在脂肪沉積量低于30%的情況下，超聲波缺乏敏感性［51］。定量超聲檢測(cè)肝脂肪變性的（肝臟脂肪含量）LFC方法與其他方法相比具有一定的優(yōu)勢(shì)。最近，磁共振成像（MRI）方法已成為L(zhǎng)FC 有希望的替代方法［52］。然而，準(zhǔn)確的磁共振成像或化學(xué)位移編碼的磁共振成像技術(shù)要求很高，目前在一般臨床實(shí)踐中不能常規(guī)進(jìn)行，也不能準(zhǔn)確地區(qū)分簡(jiǎn)單脂肪變性和非酒精性脂肪肝［50，53］。目前非侵入性生物標(biāo)記物可以可靠地預(yù)測(cè)肝臟脂肪變性的存在，可作為腹部超聲診斷NAFLD 的替代方法［51］。包括脂肪肝指數(shù)（FLI）、脂肪堆積產(chǎn)物（LAP）和肝脂肪變性指數(shù)（HSI），這三個(gè)指標(biāo)均經(jīng)超聲及1H 磁共振波譜（1H-MRS）證實(shí)，在檢測(cè)肝脂肪變性方面表現(xiàn)良好并且有效。此外，當(dāng)使用肝活檢作為參考標(biāo)準(zhǔn)時(shí)，VAI、FLI和HSI對(duì)肝脂肪變性的存在具有足夠的診斷準(zhǔn)確性［54］。VASSILATOU等［55］研究的數(shù)據(jù)支持將內(nèi)臟脂肪指數(shù)（VAI）作為肝脂肪變性的替代標(biāo)志物，用于檢測(cè)絕經(jīng)前婦女伴或不伴PCOS的NAFLD。

3 結(jié) 論

對(duì)于PCOS 及NAFLD 的管理，通過改變生活方式，如鼓勵(lì)健康飲食、定期鍛煉和減肥，被認(rèn)為是治療PCOS 的一線療法［56］。飲食和鍛煉相結(jié)合的干預(yù)措施，尤其是長(zhǎng)期的干預(yù)措施，能顯著改善NAFLD。大量研究表明，約5%～10%的體重減輕和運(yùn)動(dòng)對(duì)代謝危險(xiǎn)因素和排卵改善有有益影響［57］。對(duì)于患有嚴(yán)重肥胖癥（BMI≥40）或中度肥胖癥（BMI≥35）并伴有合并癥的PCOS 的婦女，可考慮進(jìn)行減肥手術(shù)。一些研究表明，這些婦女術(shù)后改善了代謝異常，提高了生育能力［57］。一些研究表明患有PCOS 的婦女，與沒有PCOS 的婦女相比，患有PCOS 的婦女患心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)增加，對(duì)生活方式的改變可以有效的改善與PCOS 相關(guān)的心臟代謝異常［58］。我們需要更多的研究來全面了解生活方式干預(yù)在NASH 治療中的作用，并為患者制定最佳治療策略［59］?；加蠵COS 的婦女，應(yīng)進(jìn)行NAFLD 篩查，而患有NAFLD的絕經(jīng)前婦女應(yīng)進(jìn)行PCOS 篩查。以減肥為目標(biāo)的生活方式建議是PCOS和NAFLD管理的基石。我們不僅要注意PCOS 對(duì)生殖內(nèi)分泌的影響，同時(shí)也要關(guān)注PCOS 對(duì)肝臟的影響，有效地監(jiān)測(cè)所有PCOS 患者的NAFLD，對(duì)今后的研究具有重要的參考價(jià)值。