熊去氧膽酸預(yù)防原發(fā)性膽汁性膽管炎肝移植術(shù)后復(fù)發(fā)

歐鵬程 陳軍

原發(fā)性膽汁性膽管炎(PBC)進(jìn)展致肝癌的發(fā)病率越來(lái)越高(每年約為3.4/1 000)[1]，但治療手段有限。盡管熊去氧膽酸(UDCA)已被廣泛使用，但仍有一些PBC患者疾病進(jìn)展。PBC進(jìn)展至列入肝移植患者名單也在逐年增加，移植術(shù)后PBC的復(fù)發(fā)問(wèn)題也越來(lái)越被關(guān)注。Neuberger等[2]1982年首次報(bào)道PBC以來(lái)，近些年報(bào)道PBC移植術(shù)后復(fù)發(fā)比例在14%～42%之間[3-6]，如何治療和預(yù)防PBC肝移植術(shù)后復(fù)發(fā)，尚未達(dá)成統(tǒng)一認(rèn)識(shí)。

一些研究強(qiáng)烈推薦在PBC肝移植后立即開(kāi)始使用UDCA能有效降低疾病復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。這些研究發(fā)現(xiàn)，接受肝移植的PBC患者使用UDCA能有效預(yù)防復(fù)發(fā)。以往通常是在確定術(shù)后復(fù)發(fā)才開(kāi)始使用UDCA，這樣做僅能改善生化學(xué)指標(biāo)，并不能提高存活率[7]。一項(xiàng)1985年至2005年的回顧性隊(duì)列研究納入154例接受移植的PBC患者，隨訪至少1年，共發(fā)現(xiàn)52例復(fù)發(fā)性PBC患者。校正年齡和性別后，PBC復(fù)發(fā)與死亡或肝移植無(wú)關(guān)(危險(xiǎn)比0.97，95%可信區(qū)間0.41～2.31，P=0.9)；其中有38例復(fù)發(fā)性PBC患者接受UDCA治療，平均劑量為每天12 mg/kg，持續(xù)時(shí)間平均為55個(gè)月，36個(gè)月內(nèi)有52%的UDCA治療患者血清堿性磷酸酶和ALT復(fù)常，而未使用UDCA治療的患者僅22%[7]。Bosch等[8]對(duì)90例PBC肝移植患者進(jìn)行回顧性分析，同樣發(fā)現(xiàn)預(yù)防性UDCA是唯一能顯著降低復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的因素(HR=0.32；95%CI: 0.11～0.91)。這些研究雖然明確UDCA能改善生化學(xué)指標(biāo)，但其是否能延緩組織學(xué)進(jìn)展仍不清楚。 Corpechot團(tuán)隊(duì)回顧分析了1983年至2016年期間16個(gè)醫(yī)學(xué)中心接受PBC移植的785例患者，主要觀察移植后的肝生化異?；颊?，組織學(xué)證實(shí)PBC復(fù)發(fā)，有效避免了PBC移植后自身抗體的持續(xù)假陽(yáng)性。在785例受試者中，組織學(xué)證實(shí)的PBC復(fù)發(fā)達(dá)233人(30%)，隨訪10年的復(fù)發(fā)率為36%，僅有190例(24%)在移植后接受了預(yù)防性UDCA治療[9]。

有研究表明，PBC肝移植后復(fù)發(fā)并未影響供肝和患者的生存，使以往對(duì)術(shù)后復(fù)發(fā)未得到重視，全球PBC研究小組的結(jié)果則不盡相同。Corpechot等發(fā)現(xiàn)在PBC復(fù)發(fā)者中，供肝和患者死亡風(fēng)險(xiǎn)比分別為1.93和1.96；在60例移植失敗的患者中，有24例(40%)與PBC復(fù)發(fā)有關(guān)。多因素分析顯示，UDCA能降低復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)(風(fēng)險(xiǎn)比0.41，95%CI0.28～0.61；P<0.0001)；非UDCA組和預(yù)防使用UDCA組的10年復(fù)發(fā)率分別為37%和18%。Polson等[10]研究結(jié)果顯示，9例肝活檢明確診斷PBC術(shù)后復(fù)發(fā)考慮與使用環(huán)孢素有關(guān)，而該研究提示術(shù)后復(fù)發(fā)可能與使用他克莫司有關(guān)，環(huán)孢素能降低復(fù)發(fā)率，因此推薦環(huán)孢素替代他克莫司作為免疫抑制治療。分析其原因，PBC的主要病變是由于膽道微環(huán)境的紊亂導(dǎo)致膽道上皮病變。這也提示了利膽藥物，如奧貝膽酸和苯扎貝特等在預(yù)防和治療復(fù)發(fā)性PBC中具有潛在的應(yīng)用價(jià)值。另外，以往普遍認(rèn)為年齡小是復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)因素，臨床癥狀更嚴(yán)重，預(yù)后也更差[11]；但該研究發(fā)現(xiàn)PBC診斷年齡或移植年齡越小，疾病復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)越低[9]。這些不同的結(jié)論以及疾病進(jìn)展快慢程度與復(fù)發(fā)率是否相關(guān)都需要進(jìn)一步研究。按照分級(jí)證據(jù)指南，Corpechot的隊(duì)列研究證據(jù)級(jí)別并不高。但對(duì)于PBC肝移植術(shù)后復(fù)發(fā)這一罕見(jiàn)病的少見(jiàn)手術(shù)(移植)并發(fā)癥來(lái)說(shuō)，具有重要參考意義。

除了PBC移植后復(fù)發(fā)以及UDCA預(yù)防性治療之外，罕見(jiàn)病及其管理的相關(guān)問(wèn)題及其研究同樣備受關(guān)注。對(duì)于罕見(jiàn)病，越來(lái)越多的研究關(guān)注不同治療方法模型評(píng)估效果(如 “真實(shí)世界研究”)。全球PBC研究小組關(guān)于UDCA和PBC復(fù)發(fā)的研究就是一個(gè)很好的例證，說(shuō)明“真實(shí)世界數(shù)據(jù)”方法在回答傳統(tǒng)試驗(yàn)方法無(wú)法回答的關(guān)鍵問(wèn)題時(shí)具有非常重要的價(jià)值。同時(shí)，以“真實(shí)世界數(shù)據(jù)”為基礎(chǔ)的干預(yù)評(píng)估中，將來(lái)需重點(diǎn)關(guān)注評(píng)估不良事件方法的有效性。

總之，PBC患者在肝移植后立即開(kāi)始預(yù)防性使用UDCA治療不但可以明顯降低患者死亡率及供肝失效風(fēng)險(xiǎn)，而且服藥風(fēng)險(xiǎn)及成本均較低。所以，在沒(méi)有高標(biāo)準(zhǔn)級(jí)別證據(jù)的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)之前，基于藥物臨床安全性，強(qiáng)烈推薦使用UDCA作為預(yù)防PBC移植術(shù)后復(fù)發(fā)的常規(guī)治療。